проект на НАРЕДБА за изменение на Наредба № 11 от 17 октомври 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология

МОТИВИ към проект на Наредба за изменение на Наредба № 11 от 17 октомври 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология (обн. в ДВ, бр. 85 от 2019 г., изм. и доп. бр. 55 от 2021 г., изм. и доп. бр. 38 от 2022 г., попр. бр. 43 от 10.06.2022 г., изм. и доп. бр. 96 от 2022 г., изм. бр. 70 от 2023 г.) Проектът на Наредба за изменение на Наредба № 11 от 17 октомври 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология е изготвен на основание чл. 259, ал. 1, т. 4 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина, съгласно който Националният съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти приема, отменя или изменя фармако-терапевтични ръководства, които включват критерии за оценка на резултата от прилаганата терапия и алгоритми за лечение с лекарствени продукти. Причини, налагащи приемането на нормативния акт Фармако-терапевтичните ръководства са част от терапевтичната стратегия, гарантирана от бюджета на Националната здравноосигурителна каса, с цел прилагането на единен терапевтичен подход при аналогични клинични случаи. Медицинската специалност „Медицинска онкология“ обхваща познанията, техническите умения и преценки, необходими за адекватна диагностика и лечение на всички злокачествени солидни тумори, както и методите за тяхната профилактика и овладяване на нежеланите лекарствени реакции от противотуморното лечение. Настоящата промяна се налага поради необходимостта от актуализиране и коригиране на дозовите режими и индикации за приложение на онкологичните лекарствени продукти, както и включването на нови лекарствени продукти и индикации, които предстои да получат реимбурсация. Предвид факта, че фармако-терапевтичното ръководство е основен документ, който се използва от медицинските онколози в ежедневната им клинична практика, от особена важност е той да бъде възможно най-актуален и прецизен, за да се избегнат потенциални затруднения в правилното лечение на пациентите с онкологични заболявания. Цели на нормативния акт Проектът на Наредба за изменение на Наредба № 11 от 17 октомври 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология цели да осигури високо качество на дейностите по лекарственото лечение в обхвата на медицинската специалност чрез изисквания за спазване на поредността на линиите терапия и терапевтичните схеми. В съотвествие с тази цел, в настоящият проект са актуализирани и коригирани дозови режими и индикации за приложение на лекарствени продукти, както и са отбелязани нови лекарствени продукти и индикации, които предстои да получат реимбурсация в страната ни. В резултат на прилагането на изискванията на настоящия нормативен акт ще се постигне осигуряване на висококвалифицирана ранна оценка, адекватна специфична лекарствена терапия и проследяване на болните със заболявания, включени в обхвата на лечение по медицинска специалност „Медицинска онкология“. Очаквани резултати от прилагането на предложения проект Очакваният резултат от прилагането на проекта на фармако-терапевтично ръководство е въвеждането на единен терапевтичен подход при предписването и прилагането на лекарствените продукти, което да гарантира оптимален ефект при лечението на пациентите с онкологични заболявания. Спазването на алгоритмите за лечение е гаранция за висок терапевтичен отговор при широкия кръг на пациенти. Резултатите от прилагането на фармако-терапевтично ръководство са свързани с постигане на най-важната цел – осигуряване на пациентите високо качество на лечение чрез прилагане на единни и обосновани принципи, правила и критерии за предписването и прилагането на лекарствени продукти в обхвата на медицинската специалност „Медицинска онкология“ и единни качествени и количествени показатели за ефективността на прилаганата терапия. Финансови средства, необходими за прилагането на нормативния акт Приемането на нормативния акт няма да окаже пряко и/или косвено влияние върху държавния бюджет. Анализ за съответствие с правото на Европейския съюз Проектът не е свързан с въвеждане на изисквания на европейското законодателство, поради което не е необходимо изготвяне на анализ за съответствие с правото на Европейския съюз. Проектът на наредба е съгласуван с Експертния съвет по медицинска онкология в хода на общественото обсъждане на проекта.

СПРАВКА за отразяване на становищата, получени след обществено обсъждане на проект на Наредба за изменение на Наредба № 11 от 17 октомври 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология Участник в общественото обсъждане Предложение/Мнение Приема/ не приема предложението Мотиви AstraZeneca Предложения за изменения и допълнения от страна на AstraZeneca (предложените промени са маркирани в зелен цвят) и обосновка 5. КАРЦИНОМ НА ГЪРДА 5.3. Системна терапия при рецидивирала или метастатична болест В т. 5.3.1. Първа линия ендокринна терапия Приема предложението Добавено със звездичка (*) на стр. 33 CDK 4-6 блокери и ендокринна терапия Ribociclib (600 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + ароматазен инхибитор като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист. ............................. ............................. Abemaciclib (300 mg P.O. дневно, на 28 дни) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, , а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH – агонист AKT/PI3KCA/PTEN-инхибитор и Fulvestrant Capivasertib (400 mg P.O., BID за 4 дни, последвани от 3 дни без лечение, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност) + Fulvestrant – (500 mg i.m. на ден 1, 15 и 29, и веднъж месечно след това) след рецидив или прогресия по време на или след лечение със схема, базирана на ендокринна терапия, при наличие на една или повече PIK3CA/AKT1/PTEN-промени. Мотиви: (предлагаме включване на capivasertib в текста горе, поради положителната оценка и препоръката на Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на EMA за издаване на разрешение за употреба на Truqap за лечение на възрастни пациенти с положителен за естрогенен рецептор, HER2-отрицателен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата с една или повече PIK3CA/AKT1/PTEN-промени след рецидив или прогресия по време на или след лечение със схема, базирана на ендокринна терапия. Truqap притежава разрешение за употреба от FDA и одобрена продуктова информация в САЩ. Употребата на capivasertib се подкрепя от националното ръководство на NCCN (National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Guidelines Version 2.2024 Invasive Breast Cancer с препоръка от категория 1 – най-висока степен на препоръчителност и доказателственост. Разрешението за употреба и препоръката на NCCN се основават на регистрационното фаза III проучване CAPItello-291, оценяващо ефикасността и безопасността на capivasertib + fulvestrant спрямо плацебо + fulvestrant като лечение за локално авансирал или метастатичен HR+, HER2- рак на гърда след рецидив или прогресия по време на или след лечение с ароматазен инхибитор. Добавянето на capivasertib към fulvestrant е довело до сигнификантно подобрение по отношение на преживяемостта без прогресия в сравнение с монотерапия с fulvestrant при общата популация (около 60% от пациентите са били без установена PI3KCA/AKT1/PTEN- промяна).) В т. 5.3.2. „Втора линия ендокринна терапия“, след текста Приема Добавено със звездичка (*) „Abemaciclib (150 мг P.O.два пъти дневно, 28 дни, без прекъсване) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия или при жени, получавали преди това ендокринна терапия. При жени в пре- или перименопауза, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист.“, да се добави: „Capivasertib (400 mg P.O., BID за 4 дни, последвани от 3 дни без лечение, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност) + Fulvestrant – (500 mg i.m. на ден 1, 15 и 29, и веднъж месечно след това) след рецидив или прогресия по време на или след лечение със схема, базирана на ендокринна терапия, при наличие на една или повече PIK3CA/AKT1/PTEN-промени.“ предложението на стр. 34 В т. 5.3.7 „Химиотерапия при свръхекспресия на HER2“ Приема Добавено на стр. 38 Прилага се първа линия при HER2-положителни, метастазирали или локално рецидивирали пациенти, не получавали предшестваща анти-HER2 терапия за метастазирала болест. … Trastuzumab deruxtecan като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен HER2- положителен рак на гърдата, които са получили една или повече предшестващи схеми на основата на анти-HER2 терапия. При пациенти с HER2+, HR+ статус: предложението Lapatinib (1500 mg P.O. дневно) плюс ароматазен инхибитор, или Trastuzumab плюс ароматазен инхибитор, или Trastuzumab + pertuzumab + ароматазен инхибитор …..... В т. 5.6. Карцином на гърда с ниска експресия на HER2 Приема Добавено на стр. 41 Ниска експресия на HER2 се дефинира като скор IHC 1+ или IHC 2+/ISH-. Trastuzumab deruxtecan e показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен рак на гърдата с ниска експресия на HER2, които са получили предшестваща химиотерапия при наличието на метастази или са развили рецидив на заболяването по време на или в рамките на 6 месеца след завършване на адювантна химиотерапия. предложението 7. КАРЦИНОМ НА БЯЛ ДРОБ 7.1. Недребноклетъчен карцином 7.1.4. Първа линия имунотерапия Прилага се при стадий IV. Durvalumab + tremelimumab* и химиотерапия, съдържаща платина, е показан за първа линия на лечение на възрастни с метастатичен НДКРБД без сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK положителни мутации. При химиотерапия с платина: durvalumab 1 500 mg в комбинация с tremelimumab 75 mg и химиотерапия, съдържаща платина, на всеки 3 седмици (21 дни) за 4 цикъла (12 седмици). След химиотерапия с платина: durvalumab 1 500 mg на всеки 4 седмици като монотерапия и поддържаща терапия с пеметрексед, базирана на хистологията, на всеки 4 седмици. Пета доза tremelimumab 75 mg трябва да се приложи на седмица 16 заедно с durvalumab. Поддържащо лечение с durvalumab до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Мотиви: в последната одобрена Кратка характеристика на продукта Imfinzi (Durvalumab) e посочена следната индикация, като терапия на първа линия при метастатичен НДРБД: Приема предложението Добавено със звездичка (*) на стр. 51 Вследствие на промяната е зачеркнат предишният текст в т.7.1.10 на стр. 57 4.1 Терапевтични показания Недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) IMFINZI в комбинация с тремелимумаб и химиотерапия, съдържаща платина, е показан за първа линия на лечение на възрастни с метастатичен НДКРБД без сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK положителни мутации. 7.1. Недребноклетъчен карцином 7.1.9. Втора линия системна терапия според предшестващо лечение Недребноклетъчен рак на белия дроб с активираща HER2 (ERBB2) мутация. Тrastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg, прилаган като интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици (21-дневен цикъл) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Мотиви: в последната одобрена Кратка характеристика на продукта Тrastuzumab deruxtecan (Enhertu) e посочена следната индикация при локално авансирал или метастатичен НДРБД: Недребноклетъчен рак на белия дроб (non-small cell lung cancer, NSCLC) Enhertu като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал NSCLC, чиито тумори имат активираща HER2 (ERBB2) мутация и които се нуждаят от системна терапия след химиотерапия на основата на платина със Приема предложението Добавено със звездичка (*) на стр. 56 Вследствие на промяната е зачеркната т. 7.1.3.2. и е коригирана номерацията както в текста на стр.47, така и в съдържанието на стр. 4 или без имунотерапия. NSCLC Пациентите, лекувани с трастузумаб дерукстекан за авансирал NSCLC, трябва да имат активираща HER2 (ERBB2) мутация, установена посредством ин витро диагностично медицинско изделие (in vitro diagnostic, IVD) с CE маркировка. Ако няма налично IVD с CE маркировка, статусът на HER2 мутацията трябва да се оцени посредством алтернативен валидиран тест. Дозировка: NSCLC Препоръчителната доза Enhertu e 5,4 mg/kg, прилаган като интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици (21-дневен цикъл) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 12. ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ 12.1.1 Първа линия имунотерапия Прилага се при авансирал неоперабилен хепатоцелуларен карцином Durvalumab 1500 mg като монотерапия е показан за първа линия на лечение на възрастни с авансирал или неоперабилен хепатоцелуларен карцином (ХЦК). Прилага се в доза 1 500 mg на всеки 4 седмициa до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Durvalumab + tremelimumab* Durvalumab 1500 mg в комбинация с химиотерапия gemcitabine+ cisplatin на всеки 3 седмици (21 дни) до 8 цикъла, последвани от durvalumab 1500 mg на всеки 4 седмици като монотерапия. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. Мотиви: в последната одобрена Кратка характеристика на продукта Imfinzi (durvalumab) са посочени следните индикация, препоръчителна доза и продължителност на терапия при рак на жлъчни пътища: Приема предложението Добавено със звездичка (*) на стр. 77 Хепатоцелуларен карцином (ХЦК) IMFINZI като монотерапия е показан за първа линия на лечение на възрастни с авансирал или неоперабилен хепатоцелуларен карцином (ХЦК). IMFINZI в комбинация с тремелимумаб е показан за първа линия на лечение на възрастни с авансирал или неоперабилен хепатоцелуларен зкарцином (ХЦК). 25. КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНА ЖЛЕЗА 25.4. Лечение на кастрация-резистентен карцином Olaparib e показан в комбинация с абиратерон и преднизон или преднизолон за лечение на възрастни пациенти с mCRPC (метастатичен резистентен на кастрация карцином на простатата), при които химиотерапия не е клинично показана. Препоръчва се лечението да продължи до прогресия на подлежащото заболяване или неприемлива токсичност. Не е необходимо геномно изследване преди употребата на Lynparza в комбинация с абиратерон и преднизон или преднизолон за лечение на пациенти с mCRPC. Препоръчителната доза Lynparza е 300 mg (две таблетки от 150 mg), приемани два пъти дневно, еквивалентна на обща дневна доза от 600 mg в комбинация с абиратерон 1 000 mg перорално веднъж дневно. Абиратерон трябва да се прилага с преднизон или преднизолон 5 mg перорално два пъти дневно. Мотиви: (предлагаме премахване на звездите **, след „Olapаrib” в текста горе, поради ефективно включване на комбинацията в списъка с лекарствените продукти, които Националната здравноосигурителна каса (НЗОК) заплаща; в последната Приема предложението Добавено на стр. 122 одобрена Кратка характеристика на продукта olaparib (Lynparza) e посочена следната индикация при мCRPC : Olaparib e показан в комбинация с абиратерон и преднизон или преднизолон за лечение на възрастни пациенти с mCRPC (метастатичен резистентен на кастрация карцином на простатата), при които химиотерапия не е клинично показана. Препоръчва се лечението да продължи до прогресия на подлежащото заболяване или неприемлива токсичност. Не е необходимо геномно изследване преди употребата на Lynparza в комбинация с абиратерон и преднизон или преднизолон за лечение на пациенти с mCRPC. Препоръчителната доза Lynparza е 300 mg (две таблетки от 150 mg), приемани два пъти дневно, еквивалентна на обща дневна доза от 600 mg в комбинация с абиратерон 1 000 mg перорално веднъж дневно. Абиратерон трябва да се прилага с преднизон или преднизолон 5 mg перорално два пъти дневно.) Swixx 1. В точка 5.3.2 Втора линия ендокринна терапия, след текста „ • Lapatinib (1500 mg P.O. дневно) + Letrozol (2.5 mg P.O. дневно) – при постменопаузални пациенти.” се добавя: „Sacituzumab govitecan като монотерапия при пациенти с неоперабилен или метастатичен хормон-рецептор (HR)-позитивен HER2-негативен рак на млечната жлеза, които са получили ендокринно-базирана терапия и най-малко две допълнителни системни терапии за авансирало заболяване - 10 mg/kg, прилагани като интравенозна инфузия на ден 1 и 8 от 21-дневния цикъл.“ Мотиви: Лекарственият продукт sacituzumab govitecan е одобрен от Европейската агенция по лекарствата. Съгласно одобрената продуктова информация той е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастатичен хормон-рецептор (HR)-позитивен HER2-негативен рак на Приема предложенията 1. Добавено със звездичка (*) на стр. 34 млечната жлеза, които са получили ендокринно-базирана терапия и най-малко две допълнителни системни терапии за авансирало заболяване. Препоръчителната доза sacituzumab govitecan е 10 mg/kg телесно тегло, приложени като интравенозна инфузия веднъж седмично на ден 1 и ден 8 от 21-дневния цикъл на лечение. Лечението трябва да се продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. В НСЦРЛП е подадено заявление за промяна на показанията на вече включен лекарствен продукт в ПЛС с рег. №: 111-3150- 18.04.2024г. Sacituzumab govitecan като монотерапия при пациенти с неоперабилен или метастатичен хормон-рецептор (HR)- позитивен HER2-негативен рак на млечната жлеза е включен в препоръките на NCCN. 2. В точка 7.1.1. „Неоадювантна системна терапия“, след таблицата да се добави: „Обсъжда се основно при стадии от IB до IIIA. 2. Добавено със звездичка (*) на стр. 44 3. Създава се нова точка 24.3. „Адювантна имунотерапия при инвазивен карцином“ със следното съдържание: „24.3. Адювантна имунотерапия при инвазивен карцином Имунотерапия Nivolumab - 240 mg I.V. на всеки 2 седмици или 480 mg I.V. на всеки 4 седмици като монотерапия за адювантно лечение на възрастни пациенти с мускулноинвазивен уротелен карцином (MIUC) с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥1%, които са с висок риск от рецидив след извършена радикална резекция на MIUC. Mаксималната продължителност на лечението е 12 месеца.” 4. Настоящата точка 24.3. Първа линия имунотерапия става т.24.4. Първа линия имунотерапия 5. Настоящата точка 24.4. Втора линия имунотерапия става т.24.5. Втора линия имунотерапия 6. Настоящата точка 24.5. Втора и трета линия системна терапия т.24.6. Втора и трета линия системна терапия Мотиви за предложенията по Т. 2 - Т.6 : Лекарственият продукт nivolumab е одобрен от Европейската агенция по лекарствата. Съгласно одобрената продуктова информация: 1) Nivolumab в комбинация с платина-базирана химиотерапия е показан за неоадювантно лечение на резектабилен недребноклетъчен рак на белия дроб с висок риск от рецидив при възрастни пациенти, чиито тумори са с PD-L1 експресия ≥ 1%; 2) Nivolumab като монотерапия е показан за адювантно лечение на възрастни пациенти с мускулноинвазивен уротелен карцином (MIUC) с PD-L1 експресия на туморни клетки ≥1%, които са с висок риск от рецидив след извършена радикална резекция на MIUC. 3. Добавено със звездичка (*) на стр. 118 4-6. Не е коригирана номерацията на точките, тъй като не е добавяна нова отделна точка за този продукт, а просто самия продукт в края на раздела Предстои подаване на заявление към НСЦРЛП за включване на показания на вече включен в ПЛС лекарствен продукт. Nivolumab в комбинация с платина-базирана химиотерапия за неоадювантно лечение на резектабилен недребноклетъчен рак на белия дроб, както и като монотерапия за адювантно лечение на възрастни пациенти с мускулноинвазивен уротелен карцином е включен в препоръките на NCCN. 7. В точка 32 „ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНИ СТРОМАЛНИ ТУМОРИ“, във втората таблица, в съответната клетка, касаеща приложимите лекарствени терапии в Първа линия, във Втора линия и в Трета линия да се добави: „ Avapritinib – 300 mg P.O. дневно при PDGFRA D842V-мутация (300 mg P.O. дневно при съпътстващо приложение с умерен инхибитор на CYP3A“ Мотиви: Лекарственият продукт avapritinib е одобрен от Европейската агенция по лекарствата. Съгласно одобрената продуктова информация avapritinib е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с неоперабилни или метастатични гастроинтестинални стромални тумори (ГИСТ), при който има D842V мутация на рецептор алфа на тромбоцитния растежен фактор (PDGFRA). При ГИСТ препоръчителната начална доза avapritinib е 300 mg перорално веднъж дневно на празен стомах. Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност. Изборът на пациенти за лечение на неоперабилен или метастатичен ГИСТ, при който има PDGFRA D842V мутация, трябва да се основава на валидиран тест. Трябва да се избягва съпътстващо приложение на avapritinib със силни или умерени инхибитори на CYP3A. Ако не може да се избегне съпътстващо приложение с умерен 7. Добавено със звездичка (*) на стр. 138 инхибитор на CYP3A, началната доза на avapritinib трябва да бъде намалена от 300 mg на 100 mg перорално веднъж дневно. Предстои подаване на заявление към НСЦРЛП за включване на показания на вече включен в ПЛС лекарствен продукт. avapritinib е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с неоперабилни или метастатични гастроинтестинални стромални тумори е включен в препоръките за лечение NCCN. 8. В точка 33.2.1 „Таргетна терапия и имунотерапия“, в частта Имунотерапия, преди Pembrolizumab, да се добави: “Nivolumab relatlimab - 480 mg nivolumab и 160 mg relatlimab I.V. през 28 дни за лечение от първа линия на авансирал (неоперабилен или метастазирал) меланом при възрастни и юноши на/над 12 години с туморна PD-L1 експресия < 1%.” Мотиви: Лекарственият продукт nivolumab relatlimab е одобрен от Европейската агенция по лекарствата. Съгласно одобрената продуктова информация nivolumab relatlimab е показан за лечение от първа линия на авансирал (неоперабилен или метастазирал) меланом при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с туморна PD-L1 експресия < 1%. Препоръчителната доза при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години е 480 mg nivolumab и 160 mg relatlimab на всеки 4 седмици, приложени като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути. Тази доза е установена за пациенти в юношеска възраст с тегло поне 30 kg. Предстои подаване на заявление към НСЦРЛП за включване на показания на вече включен в ПЛС лекарствен продукт. 8. Добавено със звездичка (*) на стр. 140 nivolumab relatlimab като (неоперабилен или юноши на възраст 12 и < 1% е включен в препоръките първа линия лечение на авансирал метастазирал) меланом при възрастни повече години с туморна PD-L1 експресия за лечение NCCN. и Фармимпорт Предлага се да бъде КАРЦИНОМ-СВЪРЗАН със следното съдържание: „42. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ИМУНОДЕФИЦИТ Вторичният имунодефицит пациенти със злокачествени лечение на имунодефицитни интравенозен имуноглобулин боледуват от тежки или неефективно антимикробно на специфични антитела < 4 g/l е оправдано *PSAF=невъзможност за IgG антителата срещу антигенни ваксини. създадена нова глава „ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ВТОРИЧЕН ИМУНОДЕФИЦИТ“, КАРЦИНОМ-СВЪРЗАН ВТОРИЧЕН е често срещано състояние при солидни тумори. Патогномотичното състояния е приложение (IGIV). При пациенти, които рекурентни инфекции, провеждат лечение и имат или доказан недостиг (PSAF)* или серумното им ниво на IgG приложението на IGIV. повишаване поне двукратно на титъра пневмококов полизахарид и полипептидни на е на Не приема предложението Не се приема, тъй като ФТР е за противотуморна терапия, а не за съпътстваща и поддържаща терапия. Предложението касае друга медицинска специалност и следва да бъде включено в съответното ФТР. Лекарствен продукт Стандартна доза Венозен неспецифичен имуноглобулин (IGIV) Мотиви: 1. В обсъжданото състояния, съпътстващи анемия, неутропения и др. С цел пълнота на представената и поведението при вторични със солидни тумори. 2. Редно е синхронизиране възможни лечения при пътеки КП 240 лекарствено лечение на свързаните с него консервативно лечение заболявания, възникнали фармакотерапия е имуноглобулин с код 13706-05: Прилагане на кръв и кръвни 13706-05 Приложение на Препоръчаната доза е 0,2 – 0,4 g/kg на всеки три или четири седмици. Междинните нива на IgG трябва да се измерят и оценяват във връзка с честотата на инфекцията. Дозата трябва да бъде коригирана според необходимото за постигане на оптимални нива на защита срещу инфекции, като повишение може да се налага при пациенти с персистиращи инфекции; намаляване на дозата може да се има предвид, когато пациентът продължава да бъде незаразен с инфекция. ФТР има раздели, коментиращи основното онкологично заболяване като и препоръчваното в тези случаи лечение. информация е редно да се опише имунни дефицити при пациентите на ФТР със включените в КП онкологични заболявания. В клиничните „Продължително системно парентерално злокачествени солидни тумори усложнения“ и КП 245 „Диагностика на онкологични и онкохематологични в детска възраст“, в раздел включено приложение на интравенозни продукти човешки имуноглобулин и и Венозен неспецифичен имуноглобулин (IGIV) Препоръчаната доза е 0,2 – 0,4 g/kg на всеки три или четири седмици. Междинните нива на IgG трябва да се измерят и оценяват във връзка с честотата на инфекцията. Дозата трябва да бъде коригирана според необходимото за постигане на оптимални нива на защита срещу инфекции, като повишение може да се налага при пациенти с персистиращи инфекции; намаляване на дозата може да се има предвид, когато пациентът продължава да бъде незаразен с инфекция. Инжектиране или трансфузия на: • гама глобулин • имуноглобулин • Intragam „МЕРК ШАРП И ДОУМ БЪЛГАРИЯ” ЕООД В раздел 7 „КАРЦИНОМ НА БЯЛ ДРОБ“, т. 7.1. „Недребноклетъчен карцином“ да се отрази следното терапевтично показание, включенo в кратката характеристика на лекарствения продукт Keytruda, Concentrate for solution for infusion, 25 mg/ml - 4 ml, mg, Pack: 1 (INN, Pembrolizumab): „Неоадювантно/Aдювантно лечение Имунотерапия: Pembrolizumab 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици в комбинация с платина-базирана химиотерапия като неоадювантно лечение и след това продължен като монотерапия за адювантно лечение, е показан за лечение на операбилен недребноклетъчен карцином на белия дроб с висок риск от рецидив при възрастни. При неоадювантно /адювантно лечение на НДРБД, Pembrolizumab трябва да се прилага до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или за период до една година.“ Приема предложението Добавено със звездичка (*) на стр. 44 и 46 ЕВОФАРМА ЕООД В точка 4. „Карцином на щитовидната жлеза“ е посочена терапевтичната алтернатива с INN Lenvatinib за лечение на рефрактерен на радиоактивен йод карцином на щитовидната жлеза: „Lenvatinib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с прогресиращ, локално напреднал или метастатичен, диференциран (папиларен/ фоликуларен/ Hürthle-клетъчен) карцином на щитовидната жлеза, рефрактерен на радиоактивен йод (РАЙ)“. В цитирания текст не е посочена препоръчаната дневна дозата на Lenvatinib, както това е направено при другия терапевтичен избор за лечение на заболяването: „Sorafenib – 2 x 400 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност“. Приема предложението Добавено на стр. 22 Считаме, че е необходимо изрично да бъде добавен текст, указващ дневната доза Lenvatinib при лечение на рефрактерен на радиоактивен йод карцином на щитовидната жлеза. Предлагаме да се включи следното пояснение, което е базирано на кратката характеристика на лекарствения продукт с INN Lenvatinib: „Препоръчителната дневна доза Lenvatinib е 24 mg (две капсули от 10 mg и една капсула от 4 mg), приемана веднъж дневно. Дневната доза трябва да се модифицира според нуждите съгласно плана за лечение при съответното съотношение доза/токсичност.“ Мотиви: Това е дозировката според КХП на продукта Препоръчителната дневна доза на Lenvatinib за лечение на карцином на щитовидната жлеза е указанa и в ръководството на Европейското дружество по медицинска онкология от април 2022 г. (ESMO Guideline update for advance Thyroid Cancer 2022 ). Lenvatinib има различни дозировки в различните си индикации, които са посечени в проекта на Наредба № 11 от 17 октомври 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология за 2024 г. Те са коректно отразени в съответните точки и е добре подходът да бъде приложен и в т. 4 Карцином на щитовидната жлеза: - При хепатоцелуларен карцином : препоръчителната дневна доза Lenvatinib е: 8 mg (две капсули от 4 mg), приемана веднъж дневно при пациенти с телесно тегло <60 kg и‐ 12 mg (три капсули от 4 mg) , приемана веднъж дневно при пациенти с телесно тегло >60 kg., което е посочено в т.12 Хепатоцелуларен карцином. - При карцином на ендометриума: Ленватиниб 20 mg перорално веднъж дневно , което е посочено в т. 19 Карцином на ендометриум. ESMO Guideline update for advance Thyroid Cancer- 2022.pdf Johnson&Johnson Предложение за допълнения, свързани с лекарствения продукт с международно непатентно наименование (INN) Amivantamab към лекарствената терапия на КАРЦИНОМ НА БЯЛ ДРОБ, Недребноклетъчен карцином, Първа линия имунотерапия. В Раздел 7. „КАРЦИНОМ НА БЯЛ ДРОБ“, подраздел 7.1. „Недребноклетъчен карцином“, подточка 7.1.4. „Първа линия имунотерапия“, след текста: “Поддържащо лечение Nivolumab 360 mg iv за 30 мин на 3 седмици в комбинация с Ipilimumab 1mg/kg на всеки 6 седмици до прогресия или до 2 години от началото.“, да се добави следното: “Amivantamab в комбинация с карбоплатин и пеметрекседза лечение от първа линия на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на рецептора за епидермалния растежен фактор (EGFR). Преди започване на терапия с Amivantamab трябва да се установи положителен мутационен статус относно инсерции в екзон 20 на EGFR в проби от туморна тъкан или плазма, като се използва валидиран метод на изследване. Когато се използва в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, Amivantamab трябва да се прилага след карбоплатин и пеметрексед Приема предложението Добавено със звездичка (*) на стр. 51 в следната последователност: пеметрексед, карбоплатин и след това Amivantamab. Amivantamab се прилага интравенозно в доза 1400 mg (при пациенти с тегло < 80 kg) или 1750 mg (при пациенти с тегло ≥ 80 kg) веднъж седмично в продължение на 4 седмици, след което на всеки 3 седмици в доза 1750 mg (при пациенти с тегло < 80 kg) или 2100 mg (при пациенти с тегло ≥ 80 kg), като се започва в Седмица 7, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Карбоплатин се прилага интравенозно с площ под кривата концентрация-време 5 mg/ml в минута (AUC 5) веднъж на всеки 3 седмици, в продължение на до 12 седмици. Пеметрексед се прилага интравенозно в доза 500 mg/m2 веднъж на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.“ Мотиви: Ракът е водеща причина за смърт в световен мащаб. Ракът на белия дроб е един от най-често срещаните видове рак и е най- честата причина за смърт от рак (почти 20% от смъртните случаи от рак); NSCLC (НДРБД)представлява 80% до 85% от раковите заболявания на белия дроб. Аденокарциномът е подгрупа на NSCLC и най-често срещаният тип рак на белия дроб, включващ 40% от раковите заболявания на белия дроб. Петгодишната преживяемост при NSCLC зависи от стадия при диагностицирането, вариращи от 57% за локализиран рак до 5% за рак, който се е разпространил на отдалечени места. При пациенти с метастазирал NSCLC клиничните насоки препоръчват тестване за активиращи мутации, които се наблюдават при приблизително 50% от аденокарциномите. Идентифицирането на тези "драйверни" активиращи мутации предостави възможност за специфично инхибиране на конститутивно активирания път, като се използват целеви инхибитори на тирозин киназа (TKI). Сред пациентите с NSCLC аденокарцином, най-разпространените от тези драйверни мутации са тези, които водят до активиране на EGFR, които се идентифицират при повече от 15% от пациентите с аденокарцином6и до 50% от съответната азиатска популация. Най-често срещаните EGFR мутации, L858R и Exon 19del, са чувствителни към одобрени EGFR TKI, които са свързани с високи нива на отговор (приблизително 60% до 80%), удължена продължителност на отговор и средна преживяемост без прогресия (PFS) от приблизително 10-19 месеца. В резултат на това тези EGFR TKIs се считат за първа линия терапия за пациенти с NSCLC и EGFR L858R или Exon 19del мутации. При приблизително 10% от EGFR-мутиран NSCLC, EGFR се активира чрез една група хетерогенни вмъквания на базови двойки в рамката в EGFR екзон 20, наричани колективно като EGFR екзон 20ins мутации. Въпреки че се смята, че NSCLC с мутация на EGFR Exon 20ins споделя подобна биология с други NSCLC с мутация на EGFR, уникалната протеинова структура, свързана с тази група мутации на EGFR, предотвратява ефективното свързване от одобрени EGFR TKI, като стерично възпрепятства достъпа до активното място на рецептора. По този начин NSCLC, произтичащ от мутации на Exon 20ins, се отличава с de novo резистентност към понастоящем одобрени EGFR TKI, включително TKI от трето поколение като osimertinib. Съответно, наскоро представени доказателства от реалния свят предполагат по-ниски терапевтични резултати с нестандартната употреба на EGFR TKI при лечение от първа линия в сравнение с химиотерапия. В резултат на това не е одобрена EGFR TKI или друга таргетна терапия за лечение на пациенти с EGFR Exon 20ins NSCLC. При липса на ефективни таргетни терапии, базираната на платина дублетна химиотерапия остава стандартът за грижа за първа линия терапия при пациенти с EGFR Exon 20ins- мутиралNSCLC. Ефикасността на комбинираната химиотерапия при пациенти с напреднал NSCLC и мутации на EGFR L858R или Exon 19del включва честота на обективен отговор (ORR) от приблизително 30% и медиана на PFS от приблизително 5 месеца. Ефикасността на комбинираната химиотерапия, която не зависи от EGFR, се очаква да бъде подобнапри пациенти с мутации вExon 20ins. На 09.12.2021 г. Европейската агенция по лекарства одобри amivantamab за лечение на пациенти с НДРБД с EGFR Exon 20ins след неуспех на терапия на базата на платина. Amivantamab, първото в класа си биспецифично антитяло, свързващо се с рецептора за епидермалния растежен фактор (EGFR) и с рецептора за мезенхимно-епителен преход (mesenchymal-epidermal transition, cMet), е предназначено за употреба като монотерапия при възрастни пациенти с авансирал НДРБД и EGFR Exon 20ins след неуспех на терапия на базата на платина. Проучването CHRYSALIS доказва, че amivantamab води до понижение на риска от прогресия и смърт при тази пациентска популация и има благоприятен профил на безопасност и поносимост, както и ниска честота на прекратяване на лечението поради нежелани събития. На 25 април 2024 г. Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) прие положително становище, препоръчващо промяна на условията на разрешението за употреба на лекарствения продукт Rybrevant. CHMP прие новаиндикациякато първа линия комбинирана терапия за недребноклетъчен рак на белия дроб. Rybrevant е показан: -в комбинация с карбоплатин и пеметрексед за лечение от първа линия на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на рецептора за епидермалния растежен фактор (EGFR). Основанието се базира на данните за ефикасност и безопасност от изпитването PAPILLON: рандомизирано, открито, многоцентрово Фаза 3 проучване, сравняващо лечението с Амиванатамабв комбинация с карбоплатин и пеметрексед със самостоятелно приложена химиотерапия (карбоплатин и пеметрексед) при пациенти с нелекуван преди това, локално авансирал или метастатичен НДРБД с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на GFR. Проучването PAPILLON доказва, че amivantamabв комбинация с карбоплатин и пеметрекседводи до понижение на риска от прогресия и смърт при тази пациентска популация и има благоприятен профил на безопасност и поносимост. Към момента, тази индикация е одобрена от FDA, и е включена във V5.2024 нa NCCN. Съществува неотложна неудовлетворена потребност от нови ефикасни терапии за пациенти с НДРБД сEGFR Exon 20ins като първа линия на лечение, които да удължат преживяемостта без прогресия на заболяването и общата преживяемост,и да подобрят свързаното със здравето качество на живот (HRQoL). Поради това,призовавамеи очаквамевключването на одобрената индикациявъвфармако-терапевтичното ръководство по Медицинска Онкология, както и Rybrevant да бъде достъпен за Българските пациенти с авансирал НДРБД с EGFR Exon 20ins, при които понастоящем прогнозата е неблагоприятна и липсват други ефикасни възможности за лечение от първа линия. Рош България ЕООД В т. 7.1. Недребноклетъчен карцином, т. 7.1.2. Адювантна системна терапия да се добави: „Alectinib като монотерапия е показанa за адювантно лечение след пълна резекция на тумора на възрастни пациенти с ALK-позитивен Приема предложението Добавено със звездичка (*) на стр. 46 недребноклетъчен рак на белия дроб /НДРБД/ с висок риск от рецидив. Препоръчителната доза alectinib е 600 mg (четири капсули от 150 mg), приемани два пъти дневно с храна (обща дневна доза 1200 mg). Лечението с alectinib трябва да продължи до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 2 години. Необходим е валидиран тест за подбор на пациенти с ALK- положителен НДРБД. ALK-положителният статус на НДРБД трябва да се установи преди започване на адювантна терапия с alectinib.“ Съвместна онкологична национална мрежа (СОНМ) 1. В Раздел Въведение, Бележка 3 се твърди, че: „…лечението на повечето локализации се базира на възприети и описани в кратките им характеристики предиктивни биомаркери, съгласно добрата медицинска практика.“. Биомаркерите за избор на конкретен лекарствен продукт и методологичният инструментариум за молекулярно профилиране се валидират, квалифицират и препоръчват от съответни международни институции (EМА, FDA), което не е съдържание нито на кратка характеристика на продукта, нито на т.нар. добра медицинска практика. От тази гледна точка смисълът на Бележка 3 е неточен, не е предмет на фармако-терапевтично ръководство и предлагаме да отпадне. 2. В Раздел Въведение, Бележка 4 и 5 визират препоръки, специфични за конкретни лекарствени продукти при конкретни карциномни локализиции, поради което предлагаме да бъдат преместени в съответните раздели. 1. Не приема предложението 2. Не приема предложението 1. ФТР по МО неслучайно е РЪКОВОДСТВО, защото дава допълнителни указания и порядък, и правилния начин за приложение на определени лекарствени продукти. Не на последно място биомаркерите са неразделна част от начина на подбор на пациентите при дадени лекарства, влизат в КХП и са били естествена неразделна част от клиничните изпитвания, довели до съответната индикация. 2. Не се приема, тъй като не визира конкретни продукти, а лекарствени класове и точно в уводните бележки е мястото, което указва специални 3. Заглавието на Раздел 13. Билиарен карцином не съответства на съвременната терминология, която е холангиокарцином или карциноми на жлъчни пътища, и предлагаме да бъде променено. 4. В Раздел 13. Билиарен карцином, в Подраздел 13.1. Адювантна системна терапия се твърди, че се „прилага химиотерапия при индивидуално селектирани пациенти“, без да се конкретизира лекарствен продукт и/или режим. Предлагаме да се препоръча 24-седмично приложение на capecitabine (8 курса) въз основа на фаза III проучване BILCAP, Primrose JN, et al. Lancet Oncol 2019; 20 (5): 663-673. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30915-X. Този подход се препоръчва от всички европейски ръководства за холангиокарцином. 5. В Раздел 15, Подраздел 15.9. Чернодробна интраартериална химиотерапия при метастатичен колоректален карцином с чернодробни метастази се препоръчва методика, която има ниско качество на 3. Не приема предложението 4. Не приема предложението 5. Не приема предложението изисквания към тях, които иначе трябва да се повтарят многократно в текста и то при всеки представител на този фармакологичен клас. 3. Не се приема, тъй като би се пропуснала пълнотата на тази локализация. 4. Не се приема, тъй като така се затварят възможностите за лекарствено лечение с друга химиотерапия – например в случаите на непоносимост към capecitabine. Също така при тази локализация, макар и рядко, има временни успехи на различни фармакологични класове и е въпрос на клинична преценка спрямо възраст, коморбидност, предварително приложени лекарствени продукти и/или различни методи на локално третиране (РФА, радиохирургия и др.) 5. Не се приема, тъй като интраартериалната интрахепатална химиотерапия е прилагана доказателства за терапевтична ефективност и не фигурира в повечето престижните ръководства, основани на доказателства, включително в това на NCCN. Ръководството за колоректален карцином на ESMO от 2022 г. визира метода като възможна опция в специализирани центрове с експертиза, каквито засега в България не съществуват. Въз основа на тези мотиви предлагаме подразделът да отпадне. 6. В Раздел 25. Карцином на простатна жлеза, Подраздел Метастатичен кастрация-резистентен простатен карцином (mCRPC) се препоръчва „…Olaparib в комбинация с Abiraterone и Prednisone или Prednisolone за лечение на възрастни пациенти с mCRPC, при които химиотерапия не е клинично показана“, без да се визира изискване за предиктивен биомаркер. В обновлението от март 2023 г. на ръководството на ESMO изрично се посочва, че Olaparib подобрява общата преживяемост при мъже с mCRPC и BRCA-алтерации (Fizazi K, et al. Ann Oncol 2023; 34 (6): https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.02.015). В последната версия на ръководството на NCCN от май 2024 г. се твърди, че „…Olaparib с Abiraterone е опция за пациенти с патогенна BRCA1- или BRCA2-мутация (герминативна и/или соматична), които все още не са получили нова хормонална терапия и които все още не са били лекувани в рамките на CRPC.“. Въз основа на тези мотиви предлагаме към тази индикация да се добави изискване за наличие на 6. Не приема предложението в България в селектирани центрове от много години от водещи специалисти, медицински онколози и жлъчно-чернодробни хирурзи, а сега вече и с помощта на инвазивни кардиолози (за получаване на достъп) и не е в интерес на пациентите да се затваря терапевтична възможност, която, макар и при единици, след строга селекция може да се приложи. 6. Не се приема, тъй като за разлика от правилата на NCCN, EMA е приела, че не се изисква съобразяване с мутационния статус. BRCA-мутация. 7. Заглавието на Раздел 36. Индикации, базирани на биомаркери, а не на локализации спрямо възприетите стандартни правила е аналитично и наративно и не съответства на съвременната терминология. В официални становища на ESMO се употребява терминът tumour-agnostic treatment, а другаде – tissue-agnostic therapy, поради което предлагаме да бъде заменено с Лечение за непознат тумор. 8. В предлаганата нова версия на ръководството е премахнат разделът Поведение при остри алергични и инфузионни реакции, включващ препоръки за нежелани събития, органично свързани с рутинната парентерална системна терапия и с някои нормативно- правни аспекти на добрата клинична практика. Поради тези мотиви предлагаме съдържанието на раздела да бъде възстановено. 7. Не приема предложението 8. Не приема предложението 7. Не се приема, тъй като не се касае за неизвестни тумори. Касае се за лечение, което се базира на различни драйверни мутации или други фактори, които са намерени във връзка с генното профилиране на конкретния тумор. 8. Не се приема, тъй като острите алергични и инфузионни реакции са само малка част от нежеланите лекарствени реакции, при това с вече доста остаряло съдържание. Ако се описва и поведението при НЛР, то трябва да се опише в такъв случай при всички възможни НЛР, а не само алергичните, което означава да се напише учебник или най-малкото отделно ръководство за НЛР. ФТР няма такава цел и това би променило характера му като система от правила при приложение на противотуморни лекарствени продукти, 17.07.2024 г. АЛБЕНА КИРКОВА: и.д. главен секретар на НСЦРЛП 9. Раздел 36. Общи препоръки в лечението на онкологично болни повтаря формулировки от Въведение и подробно визира т.нар. изчерпателно геномно профилиране, което не е предмет на на фармако-терапевтично ръководство (виж. т. 1). Въз основа на тези мотиви предлагаме разделът да отпадне. 9. Не приема предложението определяща локализацията и линията на лечение. 9. Не се приема, тъй като повторенията в литературата не показват добра лексикална познаваемост, но в научни или практически ръководства повторенията са приемливи и често нужни. По отношение на изчерпателното геномно профилиране, което всъщност дава яснота за биомаркерите, а оттам и персонализирането на лекарственото лечение, е абсурдно да се твърди, че няма отношение към ФТР.

Национален съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти Проект! НАРЕДБА за изменение на Наредба № 11 от 17 октомври 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология (обн. в ДВ, бр. 85 от 2019 г., изм. и доп. бр. 55 от 2021 г., изм. и доп. бр. 38 от 2022 г., попр. бр. 43 от 10.06.2022 г., изм. и доп. бр. 96 от 2022 г., изм. бр. 70 от 2023 г.) §1. Изменя се приложението към член единствен, което се публикува като притурка на интернет страницата на Държавен вестник. Заключителна разпоредба §2. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти, съгласно Протокол № ....... от .......... г. ПРЕДСЕДАТЕЛ ДОЦ. СИЛВИЯ ТЕРЕЗОВА Приложение към член единствен Фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология Съдържание ВЪВЕДЕНИЕ 1. ПЪРВИЧНИ МОЗЪЧНИ ТУМОРИ 1.1.Следоперативна химиотерапия Химиотерапия при рецидив 2. МЕТАСТАТИЧНИ МОЗЪЧНИ ТУМОРИ 3. КАРЦИНОМИ НА ГЛАВА И ШИЯ 3.1.Назофарингеални карциноми 3.1.1. Неоадювантна химиотерапия 3.1.2. Адювантна химиотерапия 3.1.3. Рецидивирала или метастатична болест 3.2.Плоскоклетъчни карциноми на глава и шия 3.2.1. Неоадювантна химиотерапия 3.2.2. Адювантна химиотерапия 3.2.3. Съчетано химиолъчелечение 3.2.4. Първа линия химиотерапия при рецидивирала или метастатична болест 3.2.5. Втора линия системна терапия 4. КАРЦИНОМ НА ЩИТОВИДНА ЖЛЕЗА 5. КАРЦИНОМ НА ГЪРДА 5.1.Неоадювантна системна терапия 5.2.Адювантна системна терапия 5.2.1. Ендокринна адювантна терапия 5.2.2. Терапия с бифосфонати 5.2.3. Биологична терапия при костна загуба 5.2.4. Адювантна химиотерапия 5.3.Системна терапия при рецидивирала или метастатична болест 5.3.1. Първа линия ендокринна терапия 5.3.2. Втора линия ендокринна терапия 5.3.3. Първа линия химиотерапия при HER2-негативни пациенти, неполучавали адювантни антрациклини 5.3.4. Първа линия химиотерапия при пациенти, получавали адювантни антрациклини 5.3.5. Химиотерапия при резистентност на антрациклини и таксани 5.3.6. Метрономна химиотерапия 5.3.7. Химиотерапия при свръхекспресия на HER2 5.4. Тройнонегативен карцином 5.5.Инфламаторен карцином (карциноматозен мастит) 5.6.Карцином на гърда с ниска експресия на HER2 5.7.Карцином на гърда при мъже 6. МАЛИГНЕН ТИМОМ И ТИМУСЕН KАРЦИНОМ 7. КАРЦИНОМ НА БЯЛ ДРОБ 7.1. Недребноклетъчен карцином 7.1.1. Неоадювантна системна терапия 7.1.2. Адювантна системна терапия 7.1.3. Първа линия таргетна терапия 7.1.3.1. Първа линия таргетна терапия за лечение с ALK/ROS1/RET инхибитор /след валидиран тест/ 7.1.3.2. Недребноклетъчен рак на белия дроб с активираща HER2 (ERBB2) мутация 7.1.3.3. Недребноклетъчен локално авансирал и/или метастазирал рак на белия дроб 7.1.4. Първа линия имунотерапия 7.1.5. Първа линия химиотерапия (4-6 курса) 7.1.6. Поддържаща системна терапия 7.1.7. Съчетано химиолъчелечение 7.1.8. Консолидираща имунотерапия след проведена адювантна химиотерапия, отчетен отговор и при пациенти с PDL1 ≥ 1% 7.1.9. Втора линия системна терапия според предшестващо лечение 7.1.10. Трета линия системна терапия според предшестващо лечение 7.2. Дребноклетъчен карцином 7.2.1. Първа линия химиотерапия (4 курса; при отговор – до 6 курса) 7.2.1.1. Ограничен стадий (LD) 7.2.1.2. Разпространен стадий (ED) 7.2.2. Втора линия химиотерапия 8. МАЛИГНЕН ПЛЕВРАЛЕН МЕЗОТЕЛИОМ 9. КАРЦИНОМ НА ХРАНОПРОВОД 9.1.Неоадювантано химиолъчелечение 9.2.Неодювантна химиотерапия (4 курса) 9.3.Адювантна химиотерапия 9.4.Химиотерапия при метастатична болест 10. КАРЦИНОМ НА СТОМАХ 10.1. Периоперативна системна терапия 10.2. Системна терапия при локално авансирала и/или метастатична болест 10.3. Втора и последващи линии химиотерапия (при хистология за аденокарцином) 11. АДЕНОКАРЦИНОМ НА ПАНКРЕАС 11.1. Неоадювантна химиотерапия 11.2. Адювантна химиотерапия 11.3. Терапия при нерезектабилна и метастатична болест 11.3.1. Химиотерапия при стадий IIВ и III 11.3.2. Химиотерапия при IV стадий 11.4. Втора линия химиотерапия 11.5. Трета линия химиотерапия 12. ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ 12.1. Начална системна терапия 12.2. Трансартериална хемоемболизация (TACE) 12.3. Втора линия системна терапия 13. БИЛИАРЕН КАРЦИНОМ 13.1. Адювантна системна терапия 13.2. Първа линия системна терапия 13.3. Втора линия системна терапия 14. КАРЦИНОМ НА БЪБРЕК 14.1. Бъбречноклетъчен карцином 14.1.1. Адювантна терапия 14.1.2. Първа линия таргетна терапия 14.1.3. Втора и последваща линия 14.2. Преходноклетъчен карцином на бъбречното легенче 15. КАРЦИНОМ НА ДЕБЕЛО И ПРАВО ЧЕРВО 15.1. Неоадювантно химиолъчелечение при карцином на право черво 15.2. Адювантна химиотерапия при карцином на дебело и право черво 15.3. Първа линия химиотерапия (при метастатична болест) 15.4. Поддържаща терапия 15.5. Втора линия химиотерапия 15.6. Трета линия химиотерапия 15.7. Поредни линии системна терапия 15.8. Хрономодулирана терапия 15.9. Чернодробна интраартериална химиотерапия при метастатичен колоректален карцином с чернодробни метастази 15.10. Комбинирани схеми на системна и чернодробна интраартериална химиотерапия при колоректален карцином с чернодробни метастази 16. КАРЦИНОМ НА АНУС 16.1. Лъчехимиолечение при локализиран карцином 16.2. Химиотерапия при метастатична болест 17. НЕВРОЕНДОКРИННИ ТУМОРИ 17.1. Химиотерапия при неметастатична болест 17.1.1. Карциноидни тумори 17.1.2. Невроендокринни тумори от надбъбречна жлеза 17.1.3. Феохромоцитом/параганглиом 17.1.4. Нискодиференцирани тумори или дребноклетъчен (небелодробен) карцином 17.2. Химиотерапия при метастатична болест 17.2.1. Карциноидни тумори 17.2.2. Невроендокринни тумори на храносмилателен тракт 17.2.3. Втора линия при метастатични невроендокринни тумори 17.2.4. Невроендокринни тумори от надбъбречна жлеза 17.2.5. Феохромоцитом/параганглиом 18. КАРЦИНОМ НА ЯЙЧНИК, ФАЛОПИЕВА ТРЪБА И ПЪРВИЧЕН ПЕРИТОНЕАЛEН КАРЦИНОМ 18.1. Неоадювантна химиотерапия 18.2. Адювантна химиотерапия 18.3. При стадий IА, В (умерено до нискодиференцирани тумори – G2-3) 18.4. При стадий IС и IIА (6 курса) 18.5. Първа линия химиотерапия 18.6. Втора линия химиотерапия 18.6.1. При прогресия на болестта над 6 месеца след химиотерапия, съдържаща paclitaxel 18.6.2. При прогресия на болестта над 6 месеца след химиотерапия, несъдържаща paclitaxel 18.6.3. При прогресия на болестта над 6 месеца след лечение с платина- базиран режим 18.6.4. При прогресия на болестта под 6 месеца след химиотерапия, несъдържаща paclitaxel 18.6.5. При прогресия на болестта под 6 месеца след химиотерапия, съдържаща paclitaxel 19. КАРЦИНОМ НА ЕНДОМЕТРИУМ 19.1. Адювантна системна терапия 19.2. Системна терапия при метастатична болест 19.3. Лекарствени комбинации, прилагани при карциносаркоми 19.4. Хормонотерапия 19.5. Саркоми на маточното тяло 20. ТРОФОБЛАСТНА БОЛЕСТ 20.1. Лечение при нисък риск 20.2. Лечение при висок риск 21. КАРЦИНОМ НА МАТОЧНА ШИЙКА 21.1. Неадювантна химиотерапия 21.2. Системна терапия при метастатична болест 21.3. Съчетано химиолъчелечение 22. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА ВАГИНА 23. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА ВУЛВАТА 24. КАРЦИНОМ НА ПИКОЧЕН МЕХУР 24.1. Неинвазивен карцином 24.2. Химиотерапия при инвазивен карцином 24.3. Първа линия имунотерапия 24.4. Втора линия имунотерапия 24.5. Втора и трета линия системна терапия 25. КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНА ЖЛЕЗА 25.1. Лечение на локализиран карцином – Т1-2 25.2. Лечение на локално авансирал карцином – Т3N1, T4N0 25.3. Лечение на хормоночувствителна метастатична болест 25.4. Лечение на кастрация-резистентен карцином 26. КАРЦИНОМ НА ТЕСТИС 26.1. Семиномни тумори 26.1.1. Химиотерапия при стадий I 26.1.2. Химиотерапия при стадий IIА, В и непроведено лъчелечение 26.1.3. Химиотерапия при стадий IIС–IV 26.1.4. При резидуален тумор след лъчелечение 26.1.5. Спасителна химиотерапия при резистентни тумори 26.2. Несеминомни тумори 26.2.1. Лечение на несеминомните тумори в стадий I без съдова инвазия и с нормални следоперативни туморни маркери 26.2.2. Лечение на несеминомните тумори в IIА, IIВ стадий 26.2.3. Химиотерапия при авансирало заболяване 26.2.4. Спасителна химиотерапия при резистентни тумори 26.2.5. Екстрагонадни тератокарциноми 27. КАРЦИНОМ НА ПЕНИС 28. САРКОМ НА KAPOSI 29. САРКОМИ НА МЕКИ ТЪКАНИ 29.1. Монохимиотерапия 29.2. Комбинирана химиотерапия 29.2.1. Първа линия 29.2.2. Втора линия 30. ОСТЕОСАРКОМИ 30.1. Химиотерапия при сарком на Ewing 30.2. Химиотерапия при остеосарком 31. ГИГАНТОКЛЕТЪЧЕН ТУМОР НА КОСТТА 32. ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНИ СТРОМАЛНИ ТУМОРИ 33. МАЛИГНЕН МЕЛАНОМ 33.1. Адювантна терапия 33.2. Системна терапия при рецидивирала и метастатична болест 33.2.1. Таргетна терапия и имунотерапия 33.2.2. Химиотерапия 34. КАРЦИНОМ НА КОЖА 34.1. Таргетна терапия 34.2. Химиотерапия 34.3. Превенция на немеланомни кожни тумори при имуносупресирани пациенти 35. КАРЦИНОМ С НЕИЗВЕСТЕН ПРОИЗХОД 36. ИНДИКАЦИИ, БАЗИРАНИ НА БИОМАРКЕРИ, А НЕ НА ЛОКАЛИЗАЦИИ СПРЯМО ВЪЗПРИЕТИТЕ СТАНДАРТНИ ПРАВИЛА 37. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ МЕТАСТАТИЧНА КОСТНА БОЛЕСТ И ЗАГУБА НА КОСТНА МАСА 37.1. Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия 37.2. Лечение на костни метастази 37.3. Костни метастази от карцином на гърда 37.4. Костни метастази от карцином на простата 37.5. Костни метастази от други солидни тумори 37.6. Радионуклидна терапия 38. ПРАВИЛА ЗА ПРИЛАГАНЕ НА ГРАНУЛОЦИТЕН КОЛОНИСТИМУЛИРАЩ ФАКТОР 38.1. Профилактично приложение на гранулоцитен колонистимулиращ фактор (G- CSF) 38.2. Терапевтично приложение на G-CSF 38.3. Избор на G-CSF за профилактика и лечение на ФН 39. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ФЕБРИЛНА НЕУТРОПЕНИЯ 39.1. Основни понятия и дефиниции 39.2. Начална клинична оценка 39.3. Начално емпирично антибиотично лечение (АБЛ) 39.4. Начална оценка на инфекциозен риск 39.5. Допълнителни начални изследвания и терапия 39.6. Оценка на отговора към емпирично АБЛ 39.7. Поведение при отговор към емпирично АБЛ 39.8. Поведение при липса на отговор към емпирично АБЛ 39.9. Амбулаторно лечение на пациенти с нисък риск 39.10. Антибактериална профилактика при неутропения 40. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ КАРЦИНОМ-СВЪРЗАНА АНЕМИЯ 41. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНА ТОКСИЧНОСТ 42. СВЪРЗАНА С ХИМИОТЕРАПИЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТ 43. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ЕКСТРАВАЗАЦИЯ НА ПРОТИВОТУМОРНИ ЛЕКАРСТВА 44. КОНТРОЛ НА ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА ПРИ СОЛИДНИ ТУМОРИ И МАЛИГНЕНИ ХЕМОПАТИИ 44.1. Епидемиология 44.2. Класификация на онкологична болка 44.3. Класификация по време 44.4. Класификация по патофизиологичен механизъм 44.5. Етиологична класификация 44.6. Оценка на пациенти с онкологична болка 44.7. Принципи за лечение на онкологична болка 44.8. Доза, вид и път на приемане на аналгетични лекарства 44.9. Интервали на прилагане и титриране на доза 44.10. Лечение на странични ефекти на опиоидно лечение 44.11. Лъчелечение 44.12. Приложение на бифосфонати при костна болка 44.13. Лечение на невропатична и резистентна болка 44.14. Рефрактерна болка в края на живота 45. ОЦЕНКА НА ЛЕЧЕБЕН ЕФЕКТ ПРИ СИСТЕМНА ПРОТИВОТУМОРНА ТЕРАПИЯ 46. ОБЩИ ПРЕПОРЪКИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ОНКОЛОГИЧНО БОЛНИ 47. ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА БОЛНИ СЪС ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ СОЛИДНИ ТУМОРИ ВЪВЕДЕНИЕ Подходът при злокачествените солидни тумори е комплексен. Прилага се хирургично, лъчево и лекарствено лечение. Индивидуалната последователност на тези подходи се определя от Онкологична комисия (Туморен борд), в състава на която влизат лекари с различни специалности. Системното лекарствено лечение е утвърден подход, наред с другите два основни метода (хирургия, лъчелечение). Около 60-70% от болните развиват локални рецидиви и/или далечни метастази, независимо от локалното радикално лечение на първичния тумор. Конкретният лекарствен режим задължително се обсъжда и приема на онкологична комисия по химиотерапия и се протоколира според нормативите на медицинския стандарт на специалността „Медицинска онкология” и нормативните документи на НЗОК. Ракът се приема за системна болест, която ултимативно поставя необходимостта от системно лекарствено лечение. На съвременния етап от развитие на клиничната онкология лекарственото лечение (медицинска онкология) търпи най-бързо развитие. Възможностите му непрекъснато се обогатяват с нови фармакологични и биологични лекарства, водещи до подобряване на терапевтичните резултати. С това расте отговорността на медицинските онколози (химиотерапевти) за избор на лечение с най- висока ефективност и с по-малка токсичност. Лекарственото лечение (по традиция наричано химиотерапия) се назначава, прилага и проследява само от медицински онколози (химиотерапевти), работещи в специализирани структури (клиники или отделения по медицинска онкология) и познаващи много добре фармакологичните характеристики на противотуморните лекарства и техния токсикологичен профил. Лекарственото лечение намира приложение в различни стадии на болестта: (1) адювантно – след радикално локално лечение на първичен злокачествен тумор; води до нарастване на броя на излекуваните болни и до удължаване на преживяемостта без прогресия на болестта; (2) неоадювантно – преди локално радикално лечение на първичен злокачествен тумор; позволява извършване на органосъхраняващи операции при карцином на гърда, ректум и ларинкс; превръща локално авансиралите неоперабилни тумори в операбилни и дава възможност за потенциално пълно излекуване (карцином на гърда, пикочен мехур, простата, бял дроб и др.); (3) палиативно – при метастазирала болест; при тумори, високочувствителни към цитостатично лечение, води до трайна ремисия на голяма част от болните (90% при трофобластна болест, 75% при тестикуларни тумори, над 20% при овариален карцином). Лекарствено лечение не се прилага при силно увредено общо състояние (ECOG пърформанс статус – PS ≥3) и нарушена функция на паренхимни органи (костен мозък, черен дроб, бъбреци). Въз основа на собствен и клиничен опит, в интерес на пациента, медицинските онколози могат да модифицират отделни схеми или дозови режими, постъпвайки индивидуализирано и балансирано в дадени специфични ситуации. Приложението на редица противотуморни лекарства се базира на класическите познания на медицинските онколози, въпреки че кратките характеристики на по- старите лекарствени продукти не винаги отразяват пълния обем на терапевтичната им активност. Повечето съвременни противотуморни комбинации или монотерапии се прилагат въз основа на клинични изпитвания, показали достоверност. Използването на настоящите стандарти за системно лекарствено лечение е необходимо, за да се осигури ефективна и унифицирана терапия на всички раковоболни в България, независимо в кое специализирано онкологично лечебно заведение се лекуват. Настоящите медицински стандарти са изготвени съгласно Осма/Девета редакция на ТNМ стадиращата система. Проследяването на онкологично болни, завършили комплексно лечение, се извършва от специалисти в онкологичните лечебни заведения на Република България според локализацията и стадия на болестта. В настоящите стандарти проследяването на основните видове злокачествени тумори (основна част на диспансерното наблюдение) е представено в табличен вид, посочващ вид и време на контролни изследвания. Допълнително се посочват общоприетите критерии за оценка на лечебния ефект при солидни тумори (Response evaluation criteria in solid tumors, RECIST). В стандартите се предстявят алгоритми за контрол на онкологичната болка. Разделът включва онкологично болни със солидни тумори. Настоящите стандарти включват алгоритми за поведение при специфична токсичност и усложнения. Световните стандарти за лечение на злокачествени тумори се актуализират периодично след международни рандомизирани клинични изпитвания и специализирани форуми. Разликите в отделните страни са в зависимост от икономическото им състояние и бюджета на здравноосигурителните системи. Бележки: 1. Лекарствени продукти самостоятелно или в режими, посочени за определена индикация и маркирани със знак [*], са одобрени от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) и Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ), но все още не са включени в Позитивния лекарствен списък (ПЛС) на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствени продукти (НСЦРЛП); 2. Лечението с неразрешени за употреба лекарствени продукти се извършва при условията и по ред, определени с Наредба № 10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти вкл. опиеви аналгетици, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266а, ал. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (обн. ДВ бр.95 от 2.12. 2011г., доп. ДВ бр.24 от 12.03. 2013г.) на министъра на здравеопазването. Предложения по чл. 266а за дадена година могат да се правят само от експерти, работещи в съответните лечебни заведения, а не от болничната администрация. 3. Лечението на повечето локализации в съвременната медицинска онкология се базира на възприети и описани в кратките им характеристики предиктивни биомаркери, съгласно добрата медицинска практика. 4. Лечение с 5-флуорурацил базирани режими трябва да се предхождат от изследване на DPD ензимна активност. 5. При контраиндикации за лечение с Cisplatin при преценка от лекуващия медицински онколог може да се проведе лечение с Carboplatin с изключение на някои локализации, които са неподходящи за този платинов дериват. 1. ПЪРВИЧНИ МОЗЪЧНИ ТУМОРИ Злокачествените глиални тумори са приблизително 70% от всички първични мозъчни тумори при възрастни. Свързани са с висока заболяемост и висока смъртност, като средната преживяемост при пациентите с глиобластом е 12-15 месеца, а при тези с анапластични глиални тумори - 2-5 години. Глиобластомите са приблизително 60-70% от всички злокачествени глиоми. Астроцитомите представляват 10-15%, анапластичните олигодендроглиоми и олигоастроцитоми - 10%, анапластичните епендимоми и ганглиоми – останалите. Средната възраст на поставяне на диагнозата при глиобластомите е 64 години, а при анапластичните глиоми – 45 години. Заболяемостта при мъжете умерено превишава тази при женския пол. Лечението е комплексно, водеща е ролята на хирургията, лъчелечението и съчетаната лъчехимиотерапия. Химиотерапия се прилага при глиоми от степен ІV (глиобластоми) по Световна здравна организация (WHO). При астроцитоми II степен, които са IDH-негативни, липсват доказателства за полза от адювантна химиотерапия. При нискостепенни глиоми степен II IDH-позитивни астроцитоми и олигодендроглиоми, които са по дефиниция 1р/19q- позитивни) има доказателства за полза от химиотерапия. 1.1. Следоперативна химиотерапия Съчетано химиолъчелечение с Temozolomide – 75 mg/m2 P.O. 6 седмици. След почивка от 4 седмици лечението про- дължава с Temozolomide – 150 mg/m2 дневно P.O., дни 1- 5, за първи курс, а последващите от 2-ри до 12-и курс – 200 mg/m2 през 28 дни, т.е. провеждат се общо 12 курса. Това е стандарт в лечението на пациенти с глиобластом до 70 г. възраст, както и тези над 70 г., които нямат противопоказания. Temozolomide след самостоятелно лъчелечение –150-200 mg/m2 дневно P.O., дни 1-5, през 28 дни (6 курса). PCV (6 курса след лъчелечение при прогресия при прецизно селектирани единични пациенти) Procarbazine – 2 х 100 mg/m2 P.O., ден 2-11 Lomustine – 100 mg/m2 P.O., ден 1 Vincristine – 1.5 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 42 дни. 1.2. Химиотерапия при рецидив Temozolomide – 150-200 mg/m2 дневно P.O., дни 1-5, до прогресия. При рецидив на болестта и непровеждана преди това терапия с Temozolomide, само след реоперация. PCV (виж т. I3). Lomustine – 100 mg/m2 P.O., ден 1, през 42-60 дни. Carmustine – 80 (200) mg/m2 I.V., дни 1-3 (ден 1), през 42-60 дни. Повторение през 14 дни. 2. МЕТАСТАТИЧНИ МОЗЪЧНИ ТУМОРИ При възможност се провежда опeрaтивно или радиохирургично лечение на тумора, последвано от лъчелечение в някои клинични ситуации. Целомозъчно лъчелечение се обсъжда при нерезектабилни множествени метастази от различни злокачествени заболявания. Задължително условие е добро общо състояние (пърформанс статус, РS). Системна терапия според вида на първичния тумор. Допълнителни опции (не е стандарт): Lomustine – 100 mg/m2 P.O., ден 1, през 42-60 дни. Carmustine – 80 (200) mg/m2 I.V., дни 1-3 (ден 1), през 42-60 дни. Temozolomide – 150-200 mg/m2 дневно P.O., дни 1-5 3. КАРЦИНОМИ НА ГЛАВА И ШИЯ Плоскоклетъчният карцином на главата и шията е хетерогенно заболяване, характеризиращо се с комплексни клинични и патологични прояви. Представлява приблизително 90% от всички видове рак на главата и шията. Мъжете боледуват по-често. Съотношението мъже:жени варира от 2:1 до 4:1 в различни региони на света. Лечението на злокачествените тумори на главата и шията е комплексно – оперативно, лъчелечение, цитостатична, таргетна и имунна терапия, както и комбинации между тях. 3.1. Назофарингеални карциноми 3.1.1.Неоадювантна химиотерапия В стадий ІІІ и ІVА, В се провежда съчетано химиолъчелечение: Cisplatin + Fluorouracil: Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 (1-ва и 4-та седмица на лъчелечение). Монотерапия с Cisplatin или Fluorouracil Cisplatin – 40 mg/m2 I.V., ден 1 (на всяка седмица от лъчелечението). Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 (1-ва и 4-та седмица на лъчелечението). Самостоятелната неоадювантна (индукционна) химиотерапия включва следните режими: Cisplatin + Fluorouracil + Docetaxel (при плоскоклетъчен карцином) Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-750 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1-5 Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 28 дни. Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-750 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1-5 Повторение през 28 дни Paclitaxel + Cisplatin + Fluorouracil 3.1.2.Адювантна химиотерапия Прилага се: (i) след радикално оперативно лечение и (ii) след проведено дефинитивно лъчелечение при болни в стадий III. 3.1.3. Рецидивирала или метастатична болест Химиотерапия се провежда при болни с добро общо състояние (РS), като водещи са платина-базирани режими. Други активни лекарства са: paclitaxel, docetaxel, ifosfamidе, epirubicin, metothrexate, bleomycin, които се прилагат самостоятелно или в комбинация. 3.2. Плоскоклетъчни карциноми на глава и шия Лечението се провежда от мултидисциплинарен екип. Пациентът трябва да бъде с коригиран нутритивен статус, поддържан по време на цялото лечение. Преди лечение се извършва дентална рехабилитация. При орофарингеални карциноми е препоръчително изследване на p16/HPV-статус. При необходимост – гастроскопско налагане на гастростома. Paclitaxel – 135 -175 mg/m2 i.v. 1 ден Cisplatin – 75 -100 mg/m2 i.v. 1 ден Fluorouracil – 1000 mg/m2/дн i.v. 2-часова инфузия 1- 4 ден Повторение през 3-4 ( 3 при индукционна ХТ, 4 при нерезектабилно заболяване) седмици. Предпочита се при непоносимост към Docetaxel и желание за включване на таксани. Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 I.V. продължителна инфузия, ден 1-4 Повторение през 28 дни. Paclitaxel + Cisplatin Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Ifosfamide/Mesna + Paclitaxel + Cisplatin Ifosfamidе 1000 mg/m2/дневно I.V., ден 1-3 Mesna – 400 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 след началото на ifosfamide Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 (Carboplatin AUC 4-6 I.V. 30-минутна инфузия) Повторение през 21-28 дни. 3.2.1.Неадювантна химиотерапия Прилага се при локално авансирал карцином на ларинкс, хипофаринкс и орофоринкс с цел органосъхраняваща операция. Методът не е стандарт и трябва да се съобрази с анатомичното разположение на тумора, общото състояние (PS) на пациента и да се подхожда индивидуално. TPF 3.2.2. Адювантна химиотерапия Прилага се: (i) след радикално оперативно лечение и невъзможност за последващо лъчелечение и (ii) след проведено дефинитивно лъчелечение при болни в стадий III. Използват се режими от т. I.А. 3.2.3. Съчетано химиолъчелечение Прилага се като дефинитивно или следоперативно лечение при локално авансирал карцином (T3-4 N0-1 или Т всяко N2-3) и добро общо състояние (PS). Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 750 mg/m2 I.V. продължителна инфузия, дни 1-5 Повторение през 28 дни. Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 , продължителна инфузия, дни 1-4; Повторение през 28 дни. Paclitaxel + Cisplatin + Fluorouracil Paclitaxel – 135mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-750 mg/m2 I.V. продължителна инфузия, дни 1-5 Повторение през 21-28 дни. Cisplatin – различни дозови режими и интервали, съобразени с облъчвания обем, хистологичния вид, възрастта и коморбидността Cetuximab – 400 mg/m2 I.V., една седмица преди начало на лъчелечението, последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично – при HPV-позитивни плоскоклетъчни орофарингеални тумори. 3.2.4.Първа линия химиотерапия при рецидивирала или метастатична болест Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 (1-ва и 4-та седмица на лъчелечението). Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 I.V., дни 1-5 ( за доза 500 mg/m2) дни 1-4 ( за доза 1000 mg/m2) Повторение през 28 дни. Metothrexate – 40 mg/m2 I.M., веднъж седмично до прогресия. Bleomycin – 30 mg обща доза I.M., 2 пъти седмично за 8 последователни седмици. Epirubicin + Bleomycin + Cyclophosphamide (при лимфоепителиом) Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Bleomycin – 30 mg обща доза I.V., дни 1, 8 и 15 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Cetuximab + Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 - 1000 mg/m2 I.V., дни 1-4 Cetuximab – 400 mg/m2 I.V., последвана от 250 mg/m2 I.V. седмично Повторение през 21 дни. Поддържаща терапия след приложена ХТ Cetuximab 250 mg/m2 I.V. седмично до прогресия Cisplatin + Docetaxel Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Cisplatin + Gemcitabine Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни (4-6 курса). 3.2.5. Втора линия системна терапия Fluorouracil + Vincristine Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 Vincristine – 2mg TOT I.V., ден 1 Повторение през 28 дни. Docetaxel Docetaxel 100 mg/m2 i.v. 1 ден до токсичност или прогресия Повторение през 3-4 седмици. Cetuximab 400 mg/m2 i.v. насищаща доза, последвана от 250 mg/m2 i.v. седмично, съчетано с Carboplatin или Cisplatin, когато се очаква чувствителност към платинови препарати. Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути за лечение на метастатичен или неоперабилен рецидивиращ сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Pembrolizumab – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути в комбинация с платина и 5-флуороурацил (5-FU), за лечение на метастатичен или неоперабилен рецидивиращ сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 Повторение през 21 дни за 200 mg I.V.или през през 42 дни за 400 mg I.V. Pembrolizumab – 200 mg I.V., ден 1 или 400 mg I.V., ден 1 на всеки 6 седмици Carboplatin AUC 5mg/ml/мин (Cisplatin – 75-100 mg/m2) I.V., ден 1 5-FU 500-1000 mg/m2/d продължителни инфузии за 4 последователни дни., ден 1 (Максимум 6 цикъла с платина и 5-FU) Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Nivolumab – 240 mg I.V., през 14 дни (за лечение на рекурентен или метастатичен сквамозноклетъчен карцином на главата и шията при възрастни с прогресия по време на или след платина-съдържаща терапия). Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути за лечение на рецидивиращ или метастатичен сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 50% TPS и прогресиращ по време на или след платина-базирана химиотерапия Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. 4. КАРЦИНОМ НА ЩИТОВИДНА ЖЛЕЗА Карциномът на щитовидната жлеза представлява 91% от всички ендокринни тумори и 1% от всички онкологични заболявание при възрастни. Среща се по-често при жените и отношението жени:мъже е 4:1. Най-често срещан е папиларният карцином (60%-75%). С по-малка честота са фоликуларният, медуларният и анапластичен карцином. Лечението е комплексно – оперативна интервенция, радиойодтерапия, тирозинкиназни инхибитори, химиотерапия. Прицелно лечение: За резистентни на лечение с радиойод се считат следните пациенти с диференциран папиларен, фоликуларен или Hurthle-клетъчен карцином, локално авансирал или метастатичен: • Пациенти, без повлияване на 131I включване при диагностично сканиране или прогресирали до 14 месеца след терапия с радио-йод (RAI). • Пациенти, получили обща доза при RAI >600 mCi и изявили нова лезия след последната доза 131I преди 14 месец от приема й. • Пациенти с добро включване на 131I при диагностичен скен, които са получили терапевтична доза RAI над 100 mCi, но прогресират преди 14-я месец. При, рефрактерен на радиоактивен йод, се използват следните избори: При неоперабилен или локално авансирал или метастатичен медуларен карцином се използват следните избори: След преценка може да се направи опит за цитотоксично лечение с комбинации, съдържащи Paclitaxel, Cisplatin, Epirubicin, Doxorubicin Lenvatinib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с прогресиращ, локално напреднал или метастатичен, диференциран (папиларен/фоликуларен/Hürthle- клетъчен) карцином на щитовидната жлеза, рефрактерен на радиоактивен йод (РАЙ) Sorafenib – 2 x 400 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. Vandetanib – 300 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. Doxorubicin/Epirubicin монотерапия Doxorubicin 75 mg/m2 i.v. ден 1през 3 седмици, максимум 3 цикъла или Doxorubicin 15 mg/m2 седмично До 8-16 цикъла Doxorubicin / Cisplatin Doxorubicin 60 mg/m2 i.v. ден 1 Cisplatin 75 mg/m2 i.v. ден 1 На всеки 3-4 седмици, до токсичност или прогресия Epirubicin 100 mg/m2 i.v. ден 1през 3 седмици, максимум 3 цикъла или Epirubicin 30 mg/m2 седмично До 8-16 цикъла Epirubicin / Cisplatin Epirubicin 90 mg/m2 i.v. ден 1 Cisplatin 75 mg/m2 i.v. ден 1 На всеки 3-4 седмици, до токсичност или прогресия Paclitaxel монотерапия Paclitaxel 80 mg/m2 i.v. ден: 1, 8, 15 На всеки 3-4 седмици до токсичност или прогресия или Paclitaxel 225 mg/m2 i.v. в ден1 На всеки 3 седмици до токсичност или прогресия 5. КАРЦИНОМ НА ГЪРДА Системното лекарствено лечение включва химиотерапия, биологична и/или ендокринна терапия при болни с хормон-рецептор-позитивни тумори (ЕR+ и/или PgR+). Лекарственото лечение се прилага като адювантно при радикално оперирани болни с ранен карцином. Адювантна терапия се провежда според критериите на последния St. Gallen консенсус. Неоадювантна химиотерапия се прилага: • предварителен системен контрол върху болестта • преди оперативно лечение на тумори с цел намаляване на размерите им и създаване на условия за органосъхраняваща- операция; • при неоперабилни локално авансирали тумори (стадии IIIВ, С), вкл. при инфламаторен карцином, с цел намаляване на размерите и създаване на условия за радикална операция или дефинитивно лъчелечение. • при тумори със среден и висок риск; • При „тройно-негативен“ рак на гърда се прилага Pembrolizumab + химиотерапия. • При HER-позитивен рак на гърда се прилага двойна анти-HER блокада + химиотерапия 5.1. Неоадювантна системна терапия Започва задължително след морфологично верифициране на тумора, изследване на рецепторен статус (ER, PgR и HER2), Ki-67 и пълно клинично стадиране. Използват се режими като при адювантна химиотерапия. CEF Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, общо 4-6 курса. При противопоказания или резистентност към антрациклини – монотерапия с таксани (4-6 курса). EC–T Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни; провеждат се 4 курса, последвани от Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1, през 21 дни, 4 курса, или Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V., седмично, 12 седмици. T–EC (назначава се при хормон-рецептор-позитивен, HER2-негативен карцином) Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, 4 курса; При хормон-рецептор-позитивни тумори с противопоказания за химиотерапия се провежда терапия с Tamoxifen или ароматазни инхибитори – 4-6 месеца. При HER2-позитивни тумори: При „тройно-негативен“ карцином на гърда Pembrolizumab 200 mg IV на всеки 3 седмици или 400 mg IV на всеки 6 седмици, в комбинация с химиотерапия като неоадювантно лечение и след това продължен като монотерапия, като адювантно лечение след операция, за лечение на възрастни с локално Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Ciclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, 4 курса. Paclitaxel + Carboplatin (при тройно негативен карцином) Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V. седмично, 12 седмици Carboplatin AUC 4-6 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. EC (интензифициран) Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Ciclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 14 дни, 4 курса. При интензифициране на режима се прилага на фона на растежен фактор. Trastuzumab (добавен към провежданата химиотерапия) – 8 mg/kg I.V. натоварваща доза, последвана от 6 mg/ kg I.V. през 21 дни, или фиксирана доза от 600 mg S.C. през 21 дни; комбинацията не се прилага с антрациклини, освен в клинични изпитвания; Комбинация: Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel Pertuzumab – 840 mg I.V., последван от 420 mg I.V., ден 1 Trastuzumab – 8 mg/kg натоварваща доза, последвана от 6 mg/kg, ден 1 или фиксирана доза от 600 mg S.C. през 21 дни Docetaxel – 75 mg/m2 (до 100 mg/m2) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни Фиксирана комбинация на Pertuzumab+Trastuzumab за подкожно приложение с Docetaxel Pertuzumab 1200 mg/Trastuzumab 600 mg S.C. като натоварваща доза, последвана от поддържаща доза Pertuzumab 600 mg/Trastuzumab 600 mg S.C., през 21 дни. 2 2 Docetaxel – 75 mg/m , като впоследствие се повишава до 100 mg/m . Ако се прилага схема на лечение на основата на карбоплатин, Docetaxel се прилага в доза 2 75 mg/m през целия период без увеличение. При пациенти, получаващи схема на лечение на основата на антрациклини, фиксирана комбинация на Trastuzumab+Pertuzumab трябва да се прилага след завършване на цялата схема на лечение с антрациклин. авансирал или ранен стадий на тройнонегативен карцином на гърдата с висок риск за рецидив. При неоадювантно и адювантно лечение на тройнонегативен карцином на гърдата (TNBC) на пациентите трябва да се приложи неоадювантно лечение с Pembrolizumab в комбинация с химиотерапия за 8 дози от 200 mg на всеки 3 седмици или 4 дози от 400 mg на всеки 6 седмици или до прогресия на заболяването, която изключва дефинитивна операция или неприемлива токсичност, последвано от адювантно лечение с Pembrolizumab като монотерапия за 9 дози от 200 mg на всеки 3 седмици или 5 дози от 400 mg на всеки 6 седмици или до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Пациентите, при които се наблюдава прогресия на заболяването, която изключва дефинитивна операция или неприемлива токсичност, свързани с неоадювантно лечение с Pembrolizumab в комбинация с химиотерапия, не трябва да получават адювантно лечение с Pembrolizumab като монотерапия. Хирургията се последва от адювантна терапия Терапевтичният отговор се оценява след четири курса. При прогресия на първично операбилен тумор (в хода на неоадювантна химиотерапия) се преминава към оперативно лечение; при стациониране на първичния тумор се преминава към оперативно лечение след неоадювантна химиотерапия от 4-6 курса. При „тройно негативен“ ранен карцином на гърда, неоадювантното лечение с химиотерапия и pembrolizumab е с продължителност 8 курса всеки 3 седмици. При стадий IIIС се прилага оперативно лечение само при пълна ремисия на супраклавикуларни лимфни възли. В противен случай се провежда дефинитивно лъчелечение. 5.2. Адювантна системна терапия Лечението се препоръчва, ако се очаква относително намаление на определения риск от рецидив и смърт при приемливо ниво на нежелани лекарствени реакции. Изборът на метод за системно лекарствено лечение (химиотерапия и/или ендокринна терапия, и/или прицелно лечение) се основава на наличие на редица прогностични фактори: големина на първичен тумор, ангажиране на аксиларни лимфни възли, хистологичен вид, степен на диференциация (G), статус на естрогенни (ER), прогестеронови (PgR) и HER2- рецептори, пролиферативен Ki-67-индекс (под или над 15-20%), възраст, общо състояние (PS), придружаващи болести, ефект от приложената НХТ (Табл. 1). Тумори, които не експресират ER/PgR, се приемат за ендокринно нечувствителни; при тях средство на избор е химиотерапия и имунотерапия. Като допълнение към химио- и ендокринна терапия при свръхекспресия на HER2 се добавя адювантно лечение с Trastusumab ± Pertuzumab или Ado-trastuzumab emtansine. Според риска за прогресия на болестта пациентите с операбилен карцином се разделят на три категории (Табл. 1). Според биологичните подтипове на карцинома (луминален А, луминален B, нелуминален, базалоиден и др.) системната адювантна терапия се дефинира в шест категории (Табл. 2). Таблица 1. Оценка на риск при карцином на гърда. Таблица 2. Биологични подтипове: дефиниция. Нисък риск Тумор G1 Липса Негативни лимфни възли и ≤ 2 cm на разпространена всички от следните перитуморна съдова признаци: инвазия (туморни Липса емболи) на свръхекспресия на Наличие на ER и/или PgR Възраст ≥ 35 години HER2 експресия Среден риск Тумор G2-3 Липса Негативни лимфни възли и > 2 cm Наличие на разпространена емболи) Наличие на свръхекспресия на ER и/или PgR експресия Възраст < 35 години поне един от следните перитуморна съдова на HER2 признаци: инвазия (туморни Висок риск 1-3 с ≥ 4 позитивни лимфни възли наличие на свръхекспресия позитивни лимфни възли с липса на ER и/или на HER2 PgR експресия, или Подтипове Клиникопатологична дефиниция Луминален А ER+ и/или PgR+, HER2-негативен, нисък Ki-67 (<15-20%) Луминален (HER2-негативен) B ER+ и/или PgR+, HER2 негативен, висок Ki-67 Луминален (HER2-позитивен) B ER+ и/или PgR+, всякакъв Ki-67, HER2- позитивен HER2 позитивен (нелуминален) HER2-позитивен, липса на ER и PgR Базалоиден, тройно негативен (дуктален) Липса на ER и PgR, HER2-негативен Източник: ESMO Guidelines 2023 5.2.1.Ендокринна адювантна терапия Тумори с ≥ 1% експресия на ER или PgR и такива с несигурен хормонален статус се приемат за ендокринно чувствителни и подлежат на ендокринна терапия в обема на Специални хистологични подтипове А. Хормоночувствите- лен (крибриформен, тубуларен и муцинозен) Б. Хормононечувстви- телен (апокринен, медуларен, аденоид-кистичен и метапластичен) комплексно лечение. При пременопаузални пациенти стандартното петгодишно лечение включва: Овариалната аблация се постига чрез LHRH-агонист или хирургично. LHRH-агонистът трябва да се прилага от 2 до 5 години, въпреки че оптималната му продължителност не е категорично уточнена. При пременопаузални пациенти не се прилага комбиниране на LHRH-агонист и ароматазен инхибитор, както и самостоятелен ароматазен инхибитор. Tamoxifen не трябва да се прилага едновременно с химиотерапия, докато най-доброто съчетание на LHRH-агонист (едновременно или последващо химиотерапия) е неуточнено. При постменопаузални пациенти за първи избор се предпочита ароматазен инхибитор в продължение на пет години. За пациенти, лекувани 2-3 години с Tamoxifen 20 мг/дн п.о. се препоръчва, превключване към Exemestane 25 мг/ дн – до 5 г. Особено с позитивен нодален статус. Оптималната продължителност до 10 г на лечението с Tamoxifen и при последователна терапия АИ- Tamoxifen или Tamoxifen-АИ 5.2.2. Терапия с бифосфонати Пациенти, лекуващи се с ароматазни инхибитори, трябва да получават суплементация с витамин D и калций. Препоръчва се изследване за костна плътност – DЕXA (dual X-ray абсорциометрия) и при остеопороза се препоръчва своевременно лечение. Бифосфонатите предпазват скелета от костна загуба при пациенти с ятрогенна преждевременна менопауза и при постменопаузални пациенти на лечение с ароматазни инхибитори. 5.2.3. Биологична терапия при костна загуба Пациенти с ранен карцином на гърда, провеждащи адювантна ендокринна терапия, се считат за постменопаузални и с повишен риск от костни фрактури, особено третираните с ароматазни инхибитори. След селекция и преценка от лекуващия медицински онколог тези случаи подлежат на лечение за загуба на костна маса с Denosumab – 60 mg S.C. през 6 месеца, както жени с постменопаузална остеопороза без карцином на гърда. Оценка на костната плътност се провежда с DЕXA (dual X-ray абсорциометрия) преди започване на ендокринна терапия и се проследява в хода на лечението. При избор на лечение с Denosumab се вземат предвид както костната минерална плътност (стойности на Т-score), така и рисковите фактори от страна на пациента. При определяне на индикациите за биологична терапия от медицински онколог лечението на подлежащата остеопороза се провежда от ендокринолог или ревматолог. Tamoxifen – 20 mg дневно P.O. (самостоятелно или в комбинация с LHRH-агонист). При висок риск за рецидив Tamoxifen се прилага десет години Exemestane – 25 mg P.O. дневно, комбиниран с LHRH-агонист (при висок риск за рецидив). При дуктален карцином in situ (DCIS) се назначава задължително петгодишен Tamoxifen и се комбинира с лъчелечение – 42.5-50.4 Gy. При DCIS у постменопаузални се предпочита Anastrozole – 1 mg P.O. дневно. 5.2.4. Адювантна химиотерапия При среден риск с негативен нодален статус: При пациенти със свръхекспресия на HER2 се провежда лечение с анти-HER2 терапия. Не се прилага при тумори по-малки от 0.5 cm и негативен нодален статус, с високо положителни хормонални рецептори (висок отговор), с фракция на изтласкване на лява камера (LVEF) под 50% и със значима сърдечносъдова коморбидност. Анти HER2- лечението започва заедно с химиотерапия с таксани: • Trastuzumab в натоварваща доза 8 mg/kg, последвана от 6 mg/kg или Trastuzumab – фиксирана доза от 600 mg S.C., през 21 дни се прилага за 12 месеца от началото му ; ЕС Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). CEF90 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). Docetaxel + Cyclophosphamide Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). CMF Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Metothrexate – 40 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). ЕС–Т Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 14-21 дни (3-4 курса), последвани от: Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V. през 3 седмици (3 или 4 курса) или 80mg/m2 седмично (12 последователни седми- ци), или Docetaxel –100 mg/m2 през 21 дни (3 или 4 курса). • Docetaxel + Pertuzumab + Trastuzumab Pertuzumab – 840 mg I.V. натоварваща доза, последван от 420 mg I.V., ден 1 Trastuzumab – 8 mg/kg натоварваща доза, последвана от 6 mg/kg, ден 1 или Trastuzumab – фиксирана доза от 600 mg S.C., през 21 дни; Повторение през 21 дни, една година или фиксирана комбинация на Pertuzumab+Trastuzumab за подкожно приложение - Pertuzumab 1200 mg/Trastuzumab 600 mg S.C. като натоварваща доза, последвана от поддържаща доза Pertuzumab600 mg/Trastuzumab 600 mg S.C., през 21 дни в продължение на общо една година (до 18 цикъла). При HER2-позитивни пациенти с остатъчно инвазивно заболяване в гърдата и/или лимфните възли след неоадювантна терапия на основата на таксани и HER2 – таргетна терапия: Trastuzumab emtansine (T-DM1) – 3.6 mg/kg през 21 дни за общо 14 цикъла ПОДДЪРЖАЩО АДЮВАНТНО ЛЕЧЕНИЕ Neratinib* е показан за продължително адювантно лечение на възрастни пациенти с ранен стадий на хормон-рецептор-позитивен рак на гърдата със свръхекспресия/амплификация на HER2, които са завършили адювантна терапия на базата на трастузумаб преди по-малко от година.Препоръчителната доза neratinib е 240 mg (шест таблетки от 40 mg), приемани перорално веднъж дневно, непрекъснато в продължение на 1 година. При болни без ефект от неоадювантна химиотерапия с антрациклини: Docetaxel – 100 mg/m2 през 21 дни (6 курса). При пациенти с тройнонегативен фенотип и проведена неоадювантна химиоимунотерапия и комплексно лечение се провежда адювантно лечение с имунотерапия. Адювантна терапия на възрастни пациенти с положителен за хормонален рецептор (HR), отрицателен за човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2), ранен рак на млечната жлеза, с ангажиране на аксиларни лимфни вьзли, с висок риск от рецидив. Високият риск от рецидив се определя от клинични и патологични характеристики: или≥ 4 положителни аксиларни лимфни възли (positive axillary lymph nodes, pALN), или 1-3 pALN и поне един от следните критерии: размер на тумора ≥ 5 cm или хистологична степен 3. Abemaciclib tabl. 150 mg два пъти дневно перорално в комбинация с ендокринна терапия до 2 години от началото на лечението или до прогресия или неприемлива токсичност. Olaparib е показан като монотерапия или в комбинация с ендокринна терапия за адювантно лечение на възрастни пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации, които имат HER2- отрицателен, високорисков ранен рак на гърдата, лекуван преди това с неоадювантна или адювантна химиотерапия. При жени в пре- или в перименопауза, ендокринната терапия с ароматазен инхибитор трябва да се комбинира с агонист на лутеинизиращия хормон-освобождаващ хормон Carboplatin + Docetaxel + Trastuzumab Carboplatin AUC 4-6 I.V., ден 1 Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Trastuzumab – 8 mg/kg натоварваща доза, последвана от 6 mg/kg, ден 1 Повторение през 21 дни, под протекция на G-CSF. (LHRH - luteinising hormone- releasing hormone). 5.3. Системна терапия при рецидивирала или метастатична болест При хормон-рецептор позитивни тумори, липса на висцерални метастази, непосредствено застрашаващи живота (висцерална криза), пре- и пост-менопаузални болни, лечението започва с ендокринна терапия, самостоятелна или комбинирана с таргетен агент, освен ако не се наблюдава или има съмнение или доказана ендокринна резистентност. Предпочитаната първа линия ЕТ за постменопаузални жени зависи от типа и продължителността на адювантната ЕТ, а както и от времето, изминало от края на адювантната ЕТ. При липса на ефект от поне две линии ендокринна терапия или при бързо прогресиращо заболяване, лечението продължава с цитостатична терапия. Изборът се основава на оценка на група от фактори (Tабл. 3). Таблица 3. Фактори за оценка на метастатичен карцином на гърда. 5.3.1. Първа линия ендокринна терапия CDK 4-6 блокери и ендокринна терапия CDK 4-6 блокери и ароматазен инхибитор Ribociclib (600 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + ароматазен инхибитор като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист. Palbociclib (125 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + ароматазен инхибитор– при пре- (на фона на LHRH-агонист) и постменопаузални пациенти, а също и при мъже, без предшестваща системна терапия за авансирала болест. Abemaciclib (300 mg P.O. дневно,) + ароматазен инхибитор. като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH – агонист. Фактори, свързани с болестта Фактори, свързани с пациента Преживяемост без прогресия (ПБП) Предпочитания на пациента Предишно лечение и отговори от него Биологична възраст Биологични фактори (ER, PgR, HER2) Менопаузален статус Брой и място на метастази Коморбидност и PS Нужда от бърз контрол на болестта/симптомите Социалноикономически и психологични фактори CDK4-6 блокери и Fulvestrant (препоръчва се при ранен рецидив в хода на адювантна ендокринна терапия или в периода до 12 мес. след приключването й) Ribociclib (600 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, , а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист. Palbociclib (125 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) – при пре- (на фона на LHRH-агонист) и постменопаузални пациенти, а също и при мъже, без предшестваща системна терапия за авансирала болест. Abemaciclib (300 mg P.O. дневно, на 28 дни) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, , а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH – агонист Други опции: Tamoxifen – 20 mg P.O. дневно – при пре- и постменопаузални жени, а също и при мъже, непровеждали адювантна хормонотерапия с Tamoxifen; при приемали Tamoxifen, ако рецидивът е след преживяемост без болест над 12 месеца, лечението може да продължи с Tamoxifen. Ароматазен инхибитор (нестероиден или стероиден) – при постменопаузални болни с рецидив на болестта след адювантна ендокринна терапия или при противопоказания за Tamoxifen. Fulvestrant – 500 mg I.M. през 28 дни – при постменопаузални болни без предшестваща ендокринна терапия или с рецидив на болестта след адювантна ендокринна терапия с антиестроген (селективен естроген-рецепторен модулатор или ароматазен инхибитор). Овариална аблация (LHRH-агонист или хирургична) плюс ендокринна терапия като при постменопаузални жени: • при пременопаузални болни; • при пременопаузални, неполучавали адювантен Tamoxifen, • при прекратяване на терапия с Tamoxifen за повече от 12 месеца се предпочита монотерапия с Tamoxifen. 5.3.2. Втора линия ендокринна терапия След първа линия с Tamoxifen се превключва на ароматазен инхибитор или Fulvestrant. След първа линия с нестероидни ароматазни инхибитори се превключва на Exemestane или Tamoxifen. Последващите опции са в комбинация с ендокринна терапия: Palbociclib (125 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + Fulvestrant (500 mg I.M. прилаган интрамускулно на дни 1, 15, 29 и веднъж месечно след това) – при пре- (на фона на LHRH- агонист) и постменопаузални пациенти, които са получавали предходна ендокринна терапия. Лечението с Palbociclib трябва да продължи дотогава, докато пациентът има клинична полза или до появата на неприемлива токсичност.Ribociclib (600 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист. Abemaciclib (150 мг P.O.два пъти дневно, 28 дни, без прекъсване) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия или при жени, получавали преди това ендокринна терапия. При жени в пре- или перименопауза, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист. Alpelisib (300 mg P.O. дневно, на 28 дни) +Fulvestrant – 500 mg I.M. през 28 дни – при болни с предшестваща ендокринна монотерапия /само при наличие на PIK3CA мутация в туморни или в плазмени проби чрез валидиран тест/. При постменопаузални пациенти след първа линия с нестероидни ароматазни инхибитори или след първа линия химиотерпия с последващ ароматазен инхибитор и прогресия се превключва на Everolimus (10 mg P.O. дневно) + Exemestanе (25 mg P.O. дневно). След първа линия с ароматазни инхибитори може да се използват гестагени (Medroxyprogesterone Acetate, Megestrol acetate). Едновременно прилагане на химио- и ендокринна терапия не се препоръчва. При копозитивни пациенти (хормон- рецептор позитивни и HER2-свръхекспресия) може да се добави анти-HER2 лечение: • Trastuzumab (2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg) + Anastrozole (1 mg P.O. дневно) – при постменопаузални пациенти; • Lapatinib (1500 mg P.O. дневно) + Letrozol (2.5 mg P.O. дневно) – при постменопаузални пациенти. 5.3.3. Първа линия химиотерапия при HER2-негативни пациенти, неполучавали адювантни антрациклини ЕС Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. CEF90 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, под протекция на G-CSF. Liposomal Doxorubicin + Cyclophosphamide 5.3.4. Първа линия химиотерапия при пациенти, получавали адювантни антрациклини Монотерапия Могат да се прилагат адаптирани дозировки спрямо общото състояние и поносимостта на таксани, винкаалкалоиди, Capecitabine, Eribulin, Ifosphamide под протекцията на метансулфонат, митозани, антрациклини, антраценедиони, платинови координационни комплекси, алкилатори. Liposomal Doxorubicin – 60-75 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Docetaxel + Cyclophosphamide Docetaxel – 75mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, под протекция на G-CSF. NAV + FU + FA Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Fluorouracil – 450 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Leucovorin – 50 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. CMF Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Metothrexate – 40 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). Vinorelbine + Capecitabine Vinorelbine – 20 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Capecitabine – 1600 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 21 дни. Bevacizumab като монотерапия или с Capecitabine Bevacizumab – 10 mg/kg I.V. през 2 седмици (15 mg/kg I.V. през 21 дни) Capecitabine – 1600-2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 28 дни. Vinblastin + Mitomycin C Vinblastin – 10 mg TOT I.V., ден 1 и 8 Mitomycin C – 8 mg/m2, ден 1 Повторение през 21 дни. При пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации, които имат HER2 отрицателен, HR позитивен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, лекувани преди това с антрациклини и таксан, освен ако не са подходящи, които са прогресирали по време на или след предходна ендокринна терапия или неподходящи за ендокринна терапия Olaparib tabl. - 2 x 300 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. При пациенти с герминативни BRCA1/2- мутации, които имат HR позитивен / HER2 негативен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, лекувани преди това с антрациклин и/или таксан в условията на (нео)адювантно лечение на локално авансирало заболяване или метастатично заболяване, освен ако са били неподходящи за тези терапии. Пациентите трябва преди това да са лекувани с хормонална терапия или да се считат за неподходящи за хормонална терапия:Talazoparib 1 x 1 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. 5.3.5. Химиотерапия при резистентност на антрациклини и таксани Nab-paclitaxel Като монотерапия е показан за лечение на метастатичен карцином на гърдата при възрастни пациенти, при които има неуспех от първа линия на лечение на метастатично заболяване и за които не е показано стандартното лечение, включващо антрациклин, 260mg/m2, прилагана интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици до прогресия или неприемлива токсичност. Capecitabine ± Bevacizumab Capecitabine – 1600-2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 ± Bevacizumab – 15 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (схемата не се прилага при вече лекувани с антрациклини и таксани през последните 12 месеца). Eribulin mesylate – 1.23 mg/m2 I.V., ден 1 и 8 Повторение през 21 дни. Vinorelbine – 30 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 (повторение през 4 седмици) или дни 1 и 8 (повторение през 21 дни). Vinblastin + Mitomycin C Vinblastin – 10 mg TOT I.V., ден 1 и 8 Mitomycin C – 6-8 mg/m2, ден 1 Повторение през 21 дни. 5.3.6. Метрономна химиотерапия 5.3.7. Химиотерапия при свръхекспресия на HER2 Прилага се първа линия при HER2-положителни, метастазирали или локално рецидивирали пациенти, не получавали предшестваща анти-HER2 терапия за метастазирала болест. Cyclophosphamide – 50 mg обща доза P.O. дневно – самостоятелно или при избрани болни в комбинация с Metothrexate – 5 mg P.O., дни 1 и 2 от всяка седмица, до неприемлива токсичност или прогресия. Могат да се използват всички други режими, които не са прилагани при съответен пациент. Cyclophosphamide + Metothrexate Cyclophosphamide – 50 mg P.O. дневно Metothrexate – 2.5 mg P.O. дневно, дни 1 и 4 Повторение през 21 дни. Cyclophosphamide – 2 x 50 mg P.O. дневно, дни 1-14, повторение през 21 дни. Capecitabine – 2 x 650 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14, повторение през 21 дни. Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 (6 курса) Trastuzumab – 8 mg/kg, 6 mg/kg I.V., ден 1 (до прогресия) Pertuzumab – 840 mg (натоварваща доза), 420 mg (поддържаща доза до прогресия) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. или фиксирана комбинация на Pertuzumab+Trastuzumab за подкожно приложение – Pertuzumab 1200 mg/Trastuzumab 600 mg S.C. като натоварваща доза, последвана от поддържаща доза Pertuzumab 600 mg/Trastuzumab 600 mg S.C., през 21 дни до прогресия Paclitaxel + Trastuzumab Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Trastuzumab – 2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg Повторение през 21 дни (6-8 курса). Docetaxel + Trastuzumab Docetaxel – 75 mg/kg I.V., ден 1 Trastuzumab – 2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg Повторение през 21 дни (6-8 курса). Vinorelbine + Trastuzumab При пациенти с HER2+, HR+ статус: Втора линия – при прогресия в хода на лечението с trastuzumab – съдържащи режими: Trastuzumab deruxtecan – 5.4 mg/kg I.V., Повторение през 21 дни. Когато не се прилага Trastuzumab, се използват всички режими за метастатична болест без CMF. При метастатична HER2-позитивна болест Trastuzumab може да се прилага и в триседмичен цикъл. При прогресия на фона на Trastuzumab се променя само съпътстващата химиотерапия. Vinorelbine – 30 mg/m2 I.V. дни 1, 8 и 15 или дни 1 и 8 Trastuzumab – 2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg Повторение през 21-28 дни. Capecitabine + Trastuzumab Capecitabine – 2500 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Trastuzumab – 2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg Повторение през 21 дни. Lapatinib (1500 mg P.O. дневно) плюс ароматазен инхибитор, или Trastuzumab плюс ароматазен инхибитор, или Trastuzumab + pertuzumab + ароматазен инхибитор Trastuzumab emtansine (T-DM1) – 3.6 mg/kg I.V., Повторение през 21 дни. Lapatinib + Capecitabine Lapatinib – 1250 mg P.O. дневно, дни 1-21 Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1- 14 Повторение през 21 дни. Lapatinib + Letrozole (при постменопаузални пациенти) Lapatinib – 1500 mg P.O. дневно Letrozole – 2.5 mg P.O. дневно Продължава до прогресия. Trastuzumab + Lapatinib (± ароматазен инхибитор) Lapatinib – 1000 mg P.O. дневно Trastuzumab – натоварваща доза 4 mg/kg I.V., последвана от 2 mg/kg седмично. Продължава до прогресия. При всички терапевтични режими, съдържащи Trastuzumab, той може да се прилага както I.V. (през 21 дни или седмично), така и S.C. във фиксирана доза от 600 mg през 21 дни. При всички терапевтични режими, съдържащи Pertuzumab+Trastuzumab за венозно приложение може да се прилага и комбинация на Pertuzumab+Trastuzumab за подкожно приложение с фиксирана доза Pertuzumab 1200 mg/Trastuzumab 600 mg S.C. като натоварваща доза, последвана от поддържаща доза Pertuzumab 600 mg/Trastuzumab 600 mg S.C.“. При пациенти с нерезектабилен или метастатичен HER2-положителен рак на гърдата, получили две или повече предшестващи схеми на основата на анти-HER2 терапия: Trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg (при HER2-позитивен или HER2-low) интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици (21-дневен цикъл), до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Tucatinib 2 х 300 мг дневно без прекъсване в комбинация с trastuzumab в стандартни дози през 21 дни+capecitabine 1000мг/м2 два пъти дневно 1-14 ден, 7 дни пауза при HER2 позитивни пациенти с локално авансирал или метастазирал карцином на гърдата след проведени две линии анти HER2терапия. 5.4 Тройнонегативен карцином Химиотерапия При рецидив след адювантна антрациклин-базирана химиотерапия като стандартно лечение се прилага таксан-базирана първа линия химиотерапия. При прогресия след антрациклини и/или таксани се препоръчва: След адювантна терапия без антрациклини могат да се приложат всички режими, вкл. платина-базирани, тъй като липсва стандартни препоръки. Имунотерапия Pembrolizumab – 200 mg. на всеки 3 седмици или 400 mg на всеки 6 седмици в комбинация с химиотерапия, за лечение от първа линия на локално рецидивиращ неоперабилен или метастатичен тройнонегативен карцином на гърдата при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 10 и които не са получили предходна химиотерапия за метастатично заболяване Pembrolizumab 200 mg i.v. на Ден 1 от всеки триседмичен цикъл или 400 mg i.v. на Ден 1 от всеки шестседмичен цикъл в комбинация с химиотерапия. Eribulin mesylate – 1.23 mg/m2 I.V., ден 1 и 8, през 21 дни; Cisplatin + Gemcitabine; Carboplatin – AUC6 I.V., под протекция на G-CSF; Carboplatin – AUC5 I.V. + Docetaxel – 100 mg/m2 I.V., през 21 дни, под протекция на G- CSF. Би могло да да се обсъди приложение на: винка алакалоиди, Irinotecane, Mitomycin C, Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Таргетна терапия При пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации, които имат HR отрицателен / HER2 отрицателен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, лекувани преди това с антрациклини и таксан, освен ако не са подходящи за такива лечения. Монотерапия с Olaparib tabl. - 2 x 300 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. При пациенти с герминативни BRCA1/2- мутации, които имат HR негативен / HER2 негативен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, лекувани преди това с антрациклин и/или таксан в условията на (нео)адювантно лечение на локално авансирало заболяване или метастатично заболяване, освен ако са били неподходящи за тези терапии: Talazoparib 1 x 1 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. Sacituzumab govitecan 10mg/kg IV на ден 1, 8 на 21 дни, като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастатичен тройно негативен рак на млечната жлеза (metastatic triple-negative breast cancer, mTNBC), които са получили две или повече предходни системни терапии, включително най-малко една от тях за авансирало заболяване. 5.5 Инфламаторен карцином (карциноматозен мастит) Лечението започва с химиотерапия по режими, включени в т. III. При пълна клинична ремисия се провежда дефинитивно лъчелечение, а при отделни случаи – оперативно лечение с последващо лъчелечение. При хормон-рецептор-позитивни тумори може да се прилага ендокринна терапия. При пременопаузални жени с хормон-рецептор позитивен статус се прилага овариална супресия (лекарствена или хирургична). 5.6. Карцином на гърда с ниска експресия на HER2 Ниска експресия на HER2 се дефинира като скор IHC 1+ или IHC 2+/ISH-. dar e показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен рак на гърдата с ниска експресия на HER2, които са получили предшестваща химиотерапия при наличието на метастази или са развили рецидив на заболяването по време на или в рамките на 6 месеца след завършване на адювантна химиотерапия. 5.7 Карцином на гърда при мъже Лечението е аналогично на лечението на карцинома на гърдата при жени. Лекарствените продукти, използвани за ендокринна терапия на карцином на гърдата при жени (антиестрогени, ароматазен инхибитор, LHRH-агонисти и други) се прилагат и при карцином на гърдата при мъжете, съгласно приетите стандарти и ръководства за лечение на карцинома на гърдата, независимо, че това не е отразено в кратката характеристика на тези продукти. При ендокринна терапия с ароматазни инхибитори се прилага LHRH-агонист. Също така всички лекарствени продукти за цитостатично и биологично лечение при жени се използват и при мъже с РМЖ. 6. МАЛИГНЕН ТИМОМ И ТИМУСЕН КАРЦИНОМ Тимомът и тимокарциномът са епителни тумори, произлезли от туморни клетки от епителните компоненти на тимуса. Патогенезата на епителните тумори на тимуса остава неизвестна. Съобщавани са случаи на появата им след лъчелечение на гръдната област, след имуносупресивна терапия по повод органна трансплантация. Генетични рискови фактори, като Множествена Ендокринна Неоплазия тип 1 (MEN1), също имат отношение към развитието на тимом и тимокарцином. Химиотерапия се прилага при нерезектабилна или метастатична болест, а при тимусен карцином – следоперативно, общо 4-6 курса. Cyclophosphamide + Epirubicin + Cisplatin Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Etoposide + Ifosfamide + Cisplatin Etoposide – 75 mg/m2 I.V., дни 1-4 Ifosfamide – 1200 mg/m2 I.V., дни 1-4 Cisplatin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-4 Повторение през 21 дни. Etoposide + Cisplatin Etoposide – 120 mg/m2 I.V., дни 1-3 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin AUC6 I.V., ден 1 Paclitaxel – 225 mg/m2, ден 1, под протекция на G-CSF Повторение през 21 дни. VIP Etoposide 100 mg/m2/d i.v. в ден 1-3 Ifosfamide 1500 mg/m2/d i.v. в ден 1-3 Uromitexan 60% от дозата на Ifosfamide i.v. bolus на 0,4,8 час в ден 1-3 Cisplatin 30 mg/m2/d i.v. в ден 1- 3 Methylprednisolon 80 mg/d p.o. в ден 1-3 Провеждат се през 21 дни до 3 цикъла, последвани от локално лечение PAC Cisplatin 50 mg/m2 i.v. в ден 1 Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. bolus в ден 1 Cyclophosphamide 500mg/m2 i.v. bolus в ден 1 Повторение през 21 дни, 2-4 цикъла, последвани от лъчетерапия или оперативно лечение. 7. КАРЦИНОМ НА БЯЛ ДРОБ Ракът на белите дробове е водеща причина за смърт от злокачествени заболявания в световен мащаб. Световната здравна организация е изчислила, че в бъдеще смъртността от рак на белите дробове ще продължава да се покачва, главно в резултат на увеличаване на тютюнопушенето. Аденокарциномът е най-честият хистологичен вариант (38.5%), следван от плоскоклетъчния карцином (20.0%) и едроклетъчния карцином (2.9%). Лечението е комплексно – оперативно, лъчетерапия, цитостатичта, таргетна и имунотерапия. При дребноклетъчния белодробен карцином водеща роля имат лъче- и химиотерапията. Напоследък имунотерапията също навлиза в лечението на този морфологичен вариант на белодробен карцином, но само в рамките на клинични проучвания. 7.1. Недребноклетъчен карцином 7.1.1. Неоадювантна системна терапия Обсъжда се основно при стадий IIIA. 7.1.2. Адювантна системна терапия Обсъжда се основно при стадий IB (с тумор > 4 cm), II и III Cisplatin + Vinorelbinе Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 Повторение през 28 дни. Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin AUC4-6 I.V., ден 1 Paclitaxel – 200 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Cisplatin + Vinorelbinе Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 (или 75 mg/m2 I.V., ден 1) Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin – AUC 5-6 I.V. ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V. ден 1 Повторение през 21дни. Carboplatin + Pemetrexed Carboplatin – AUC 5-6 I.V. ден 1 2 Pemetrexed – 500mg/m ден 1 Повторение през 21 дни След радикална операция при възрастни пациенти с недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) стадий IB‐IIIA, чиито тумори имат делеции в екзон 19 или субституиращи мутации в екзон 21 (L858R) на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) Osimertinib 80mg еднократно дневно. Лечението продължава до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Продължителност на лечение над 3 години не е проучвана. Pembrolizumab* 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици като монотерапия за адювантно лечение на възрастни с недребноклетъчен карцином на белия дроб, които са с висок риск от рецидив след пълна резекция и платина-базирана химиотерапия. При адювантно лечение на НДРБД, Pembrolizumab трябва да се прилага до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или за период до една година. Atezolizumab IV като монотерапия, след радикална операция и платина-базирана химиотерапия, при възрастни пациенти с НДРБД с висок риск от рецидив, чиито тумори имат PD-L1 експресия в туморни клетки ≥ 50% и които не са EGFR или ALK позитивни Препоръчителните дози са: Atezolizumab – 840 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 2 седмици или Atezolizumab – 1200 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 3 седмици или Atezolizumab – 1680 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 4 седмици. В продължение на 1 година освен при рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Atezolizumab SC* Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. 7.1.3. Първа линия таргетна терапия Прилага се в стадий IIIB и IV при всички пациенти с документирани активиращи мутации, нелекувани преди това с EGFR- или ALK/ROS1/RET-инхибитори. Лечение с EGFR-тирозинкиназни инхибитори; назначава се при тумори с активиращи EGFR- мутации –идентифицирани от хистологична и цитологична биопсии или от кръвна/ плазмена проба (течна биопсия, само при невъзможност за тъканна). 7.1.3.1. Първа линия таргетна терапия за лечение с ALK/ROS1/RET инхибитор /след валидиран тест/ Brigatinib - 90 mg таблетки P.O. веднъж дневно през първите 7 дни, след това 180 mg веднъж дневно. Brigatinib е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за ALK, авансирал НДКРБД, нелекувани преди това с ALK инхибитор. Lorlatinib 1 x 100mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (НДРБД), положителен за киназа на анапластичeн лимфом (ALK), които преди това не са лекувани с инхибитор на ALK Entrectinib - 600 mg р.о. веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Entrectinib като монотерапия е показан за лечение на нелекувани досега с инхибитори на ROS1 възрастни пациенти с ROS1-положителен, авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) Pralsetinib - 400 mg P.O. веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Pralsetinib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД), положителен за RET фузия, пренареждане при трансфекция (rearranged during transfection), които преди това не са лекувани с RET инхибитор. Подборът на пациентите за лечение на RET фузия-положителен авансирал НДРБД трябва да се основава на валидиран метод на изследване. 7.1.3.2. Недребноклетъчен рак на белия дроб с активираща HER2 (ERBB2) мутация Тrastuzumab deruxtecan* 5,4 mg/kg, прилаган като интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици (21-дневен цикъл) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 7.1.3.3. Недребноклетъчен локално авансирал и/или метастазирал рак на белия дроб Osimertinib – 80 mg P.O. дневно, до прогресия (независимо от T790M-мутация) Afatinib – 40 mg P.O. дневно, до прогресия. Erlotinib – 150 mg P.O. дневно, до прогресия. Gefitinib – 250 mg P.O. дневно, до прогресия. Crizotinib – 2 x 250 mg P.O. дневно, до прогресия. Alectinib - 2 x 600 mg p.o. дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност не се използва при ROS1 пренареждане Cemiplimab* като монотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), експресиращ PD-L1 (при ≥ 50% туморни клетки), без EGFR, ALK или ROS1 аберации, които имат: локално авансирал NSCLC и не са кандидати за дефинитивна химиолъчетерапия, или метастатичен NSCLC. Cemiplimab* в комбинация с платина-базирана химиотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с NSCLC, експресиращ PD-L1 (при ≥ 1% туморни клетки), без EGFR, ALK или ROS1 аберации, които имат: локално авансирал NSCLC и не са кандидати за дефинитивна химиолъчетерапия, или метастатичен NSCLC. 7.1.4. Първа линия имунотерапия Прилага се при стадий IV. Pembrolizumab като монотерапия - 200 mg І.V. на всеки 3 седмици или 400 mg І.V. на всеки 6 седмици, приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути, ден 1 (първа линия на метастатичен недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 50% пропорционален скор на тумора (tumour proportion score, TPS), без EGFR или ALK положителни туморни мутации). Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Atezolizumab като монотерапия е показан като първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастазирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) с туморна експресия на PD-L1 ≥ 50% туморни клетки (ТК) или ≥ 10% тумор-инфилтриращи имунни клетки (ИК), които са без EGFR мутирал или ALK-позитивен НДРБД. Препоръчителната доза Atezolizumab е: Atezolizumab – 1200 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 3 седмици или Atezolizumab – 840 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 2 седмици или Atezolizumab – 1680 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 3 седмици Atezolizumab SC* Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Препоръчва се пациентите да се лекуват с Atezolizumab до прогресия на заболяването или неконтролируема токсичност. При пациенти на 1L НДРБД монотерапия трябва да бъдат избирани за лечение въз основа на туморната експресия на PD-L1, потвърдена чрез валидиран тест. Pembrolizumab + Cisplatin (Carboplatin) + Pemetrexed (метастатичен несквамозен NSCLC при възрастни, чиито тумори нямат EGFR или ALK положителни мутации.) Pembrolizumab + Cisplatin (Carboplatin) + Pemetrexed (метастатичен несквамозен NSCLC при възрастни, чиито тумори нямат EGFR или ALK положителни мутации.) Повторение през 21 дни за Pembrolizumab 200 mg I.V.или през през 42 дни за Pembrolizumab 400 mg I.V. Cisplatin – 75 mg/m2 I.V. (Carboplatin AUC5), ден 1, за 4 цикъла Pemetrexed – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Pembrolizumab – 200 mg I.V., ден 1 или 400 mg I.V., ден 1 на всеки 6 седмици Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Pembrolizumab в комбинация с Carboplatin и Paclitaxel или в комбинация с Carboplatin и nab-Paclitaxel (nanoparticle albumin-bound paclitaxel) при възрастни с метастатичен сквамозен NSCLC. Пембролизумаб 200 mg IV Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл или Пембролизумаб 400 mg IV Ден 1 от всеки 42-дневен цикъл Kарбоплатин AUC 6 mg/ml/min ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла и‚ Паклитаксел 200 mg/m2 на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, Или Nab-паклитаксел 100 mg/m2 на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, последвани от пембролизумаб 200 mg IV на всеки 3 седмици или пембролизумаб 400 mg IV на всеки 6 седмици Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Atezolizumab + Bevacizumab + Paclitaxel + Carboplatin e показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастазирал несквамозен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД), които до сега не са били лекувани и имат PD- L1 експресия между 1% и 49%, или чернодробни метастази. При пациенти с EGFR мутирал или ALK-позитивен НДРБД, в комбинация с бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин е показан само след неуспех на подходящи таргетни терапии Индукционна фаза (4 курса) Atezolizumab - 840 mg през 2 седмици, или 1 200 mg през 3 седмици, или 1 680 mg през 4 седмици I.V. Bevacizumab , Paclitaxel и след това Carboplatin се прилагат през 3 седмици Bevacizumab – 15 mg/kg I.V. Paclitaxel – 200 mg/m2 I.V. Carboplatin AUC6 I.V. Повторение през 21 дни (4 курса) Atezolizumab SC* Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно Nivolumab + Ipilimumab и 2 курса платина-базирана химотерапия е показан за първа линия на лечение на метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб при възрастни, чиито тумори нямат сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK транслокации. Индукционно лечение Nivolumab 360mg iv за 30 мин на 3 седмици в комбинация с Ipilimumab 1mg/kg на всеки 6 седмици и платина-базирана химиотерапия за 2 курса през 3 седмици приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Поддържаща фаза - индукционното лечение се последва от поддържащо лечение без химиотерапия: Atezolizumab – 840 mg през 2 седмици, или 1 200 mg през 3 седмици, или 1 680 mg през 4 седмици I.V. Bevacizumab 15 mg/kg I.V прилагани чрез интравенозна инфузия през 21 дни. Препоръчва се пациентите да се лекуват с Atezolizumab до прогресия на заболяването или неконтролируема токсичност. Лечение след прогресия на заболяването може да се обмисли по преценка на лекаря. Atezolizumab SC* Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Atezolizumab в комбинация с nab-паклитаксел и карбоплатин е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастазирал несквамозен НДРБД, които нямат EGFR мутирал или ALK-положителен НДРБД. По време на индукционната фаза препоръчителната доза Atezolizumab е 840 mg през 2 седмици, или 1200 mg през 3 седмици, или 1680 mg през 4 седмици, приложени чрез интравенозна инфузия, и последвани от nab-paclitaxel и carboplatin през три седмици в продължение на четири или шест цикъла. Когато се прилагат в един и същи ден, Atezolizumab трябва да се прилага първи. Освен това, nab-paclitaxel и carboplatin се прилагат в дни 1, 8 и 15. Поддържаща фаза - индукционното лечение се последва от поддържащо лечение без химиотерапия: Atezolizumab – 840 mg през 2 седмици, или 1200 mg през 3 седмици, или 1680 mg през 4 седмици, приложени чрез интравенозна инфузия. Препоръчва се пациентите да се лекуват с Atezolizumab до прогресия или неконтролируема токсичност. Лечение след прогресия на заболяването може да се обмисли по преценка на лекаря Поддържащо лечение Nivolumab 360mg iv за 30 мин на 3 седмици в комбинация с Ipilimumab 1mg/kg на всеки 6 седмици до прогресия или до 2 години от началото. 7.1.5. Първа линия химиотерапия (4-6 курса) Прилага се при стадий IIIB и IV. Прилагането й при неоперабилен стадий IIIA налага след терапевтичен отговор със снижение на стадия обсъждане на оперативно лечение. Cisplatin (Carboplatin) + Gemcitabine ±Bevacizumab Cisplatin – 75mg/m2 I.V. (Carboplatin AUC5), ден 1 Gemcitabine – 1000-1250 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 ± Bevacizumab – 7.5 mg/kg I.V., ден 1 (добавя се при неплоскоклетъчен подтип и продължава като поддържаща терапия до прогресия) Повторение през 21 дни. Carboplatin + Paclitaxel ± Bevacizumab Carboplatin AUC6 I.V., ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 ± Bevacizumab – 15 mg/kg I.V., ден 1 (добавя се при неплоскоклетъчен подтип и продължава като поддържаща терапия до прогресия) Повторение през 21 дни, под протекция на G-CSF. Cisplatin + Vinorelbine Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Cisplatin (Carboplatin) + Pemetrexed (при неплоскоклетъчен подтип) Cisplatin – 75 mg/m2 I.V. (Carboplatin AUC5), ден 1 Pemetrexed – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Paclitaxel + Gemcitabine Paclitaxel – 200 mg/m2 I.V., ден 1 Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Paclitaxel + Vinorelbine Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. При възрастни пациенти и при болни с PS 2 (по ECOG) се провежда монохимиотерапия. 7.1.6. Поддържаща системна терапия Ефективността на поддържащата терапия не е категорично доказана и не е стандарт. Обсъжда се при отчитане на липса на прогресия след най-малко 4 курса от първа линия и се продължава до прогресия. Продължаване или превключване на Pemetrexed – 500 mg/m2 I.V., ден 1, през 21 дни (при неплоскоклетъчен подтип). 7.1.7. Съчетано химиолъчелечение Прилага се при стадий IIIA (T1-2 N2 и T3 N2) (при иноперабилни тумори), IIIB (T4 N0-1 и T1-3 N3) и IIIC (T3, N3, M0 и T4, N3, M0) Едновременното химиолъчелечение се препоръчва за пациентите в добро общо състояние. Последователното химиолечение и лъчелечение е алтернативна възможност при пациенти в напреднала възраст и/или по-увредено общо състояние с клинично значими съпътстващи заболявания. 7.1.8. Консолидираща имунотерапия след проведена адювантна химиотерапия, отчетен отговор и при пациенти с PDL1 ≥ 1% nab-Paclitaxel + Carboplatin Nab-Paclitaxel - 100 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Carboplatin - AUC 6 на ден 1 Повторение през 21 дни. Vinorelbine – 25-30 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Gemcitabine – 1250 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Монотерапия с Cisplatin Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 29 и 36 Paclitaxel + Carboplatin Paclitaxel – 40 mg/m2 I.V., ден 1 Carboplatin – AUC2 I.V., ден 1 Повторение през 7 дни (6 седмици). Прилага се при стадий III неоперабилни пациенти, чието заболяване не е прогресирало след лъчехимиотерапия на базата на платина. 7.1.9. Втора линия системна терапия според предшестващо лечение Монотерапия с durvalumab Durvalumab - 10 mg/kg I.V. ден 1 през 14 дни или 1500 mg i.v. на 4 седмици (при пациенти с PD-L1 експресия в ≥ 1% от туморните клетки). Продължава до прогресия или неприемлива токсичност с максимална продължителност до 12 месеца. 6 е с Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки седмици, ден 1 (при плоскоклетъчен и неплоскоклетъчен подтип) при възрастни с локално авансирал или метастатичен NSCLC, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 1% TPS, и на които приложена поне една предходна химиотерапевтична схема. Пациенти с EGFR или ALK положителни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия, преди лечение Pembrolizumab. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Atezolizumab – 840 mg I.V., ден 1, през 14 дни или 1200 mg I.V., ден 1, през 21 дни или 1680 mg I.V., ден 1, през 28 дни след предшестваща химиотерапия. Пациенти с EGFR активиращи мутации или ALK-позитивни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия преди да получат Atezolizumab. Повторение през 2,3 или 4 седмици, до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност. Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab SC* инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Docetaxel + Ramucirumab (при плоскоклетъчен и неплоскоклетъчен подтип) Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Ramucirumab – 10 mg/kg I.V., ден1 Повторение през 21дни. Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден1 Повторение през 21дни. Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Amivantamab като монотерапия при пациенти с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на рецептора за епидермалния растежен фактор (EGFR) след неуспех на терапия на базата на платина. Прилага се в дозировка спрямо телесното тегло на пациента на изходно ниво:1050мг (3 флакона) при пациенти под 80кг и 1400мг (4 флакона) при пациенти над или равно на 80кг, като не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло. Схемата на приложение включва: седмица 1 до 4, веднъж седмично (общо 4 дози) като от седмица 5 нататък приложението продължава на всеки 2 седмици, като се започне в седмица 5. Лечението продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Brigatinib - е 90 mg веднъж дневно през първите 7 дни, след това 180 mg веднъж дневно е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за ALK, авансирал НДКРБД, лекувани преди това с кризотиниб. Lorlatinib 1 x 100mg P.O. дневно, до прогресия (при тумори с ALK пренареждания, прогресирали след алектиниб или церитиниб като първа линия на лечение или кризотиниб и поне още един ALK TKI). Pralsetinib - 400 mg P.O. веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Pralsetinib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклъчен рак на белия дроб (НДРБД), положителен за RET фузия, пренареждане при Pemetrexed (при неплоскоклетъчен подтип) – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Erlotinib – 150 mg P.O. дневно, до прогресия (при EGFR WT тумори, нетретирани с тирозин-киназни инхибитори). Afatinib – 40 mg P.O. дневно, до прогресия (при плоскоклетъчен подтип, прогресирал след платина-базирана химиотерапия). Gefitinib – 250 mg P.O. дневно, до прогресия (при EGFR-мутирали тумори, нетретирани с тирозин-киназни инхибитори). Crizotinib – 2 x 250 mg P.O. дневно, до прогресия (при тумори с ALK/ ROS1 - пренареждане, прогресирали след предшестваща платина-базирана терапия). Alectinib – 2 x 600 mg P.O. дневно, като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за ALK, авансирал НДКРБД, лекувани преди това с кризотиниб. Лечението с Alectinib трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Не се прилага при ROS1 пренареждане. Osimertinib – 80 mg P.O. дневно (при тумори с вторична T790M-мутация)до прогресия. трансфекция (rearranged during transfection), които преди това не са лекувани с RET инхибитор. Подборът на пациентите за лечение на RET фузия-положителен авансирал НДРБД трябва да се основава на валидиран метод на изследване. Sotorasib 960mg (8 таблетки от 120мг), приемани веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Sotorasib като монотерапия е показан за лечение при възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с KRAS G12C мутация и с прогресия на заболяването след най-малко една предходна линия на системна терапия. Наличието на KRAS G12C мутация трябва да бъде потвърдено с валидиран тест преди започване на терапия със Sotorasib. 7.1.10. Трета линия системна терапия според предшестващо лечение DocN (при неплоскоклетъчен подтип) Docetaxel – 75 mg/m2 I.V. 1 ден Nintedanib – 2 x 200 mg P.O. дни 2-21 (продължава като поддържаща терапия до прогресия) Повторение през 21 дни Nivolumab – 240 mg I.V., през 14 дни (при плоскоклетъчен и неплоскоклетъчен подтип след предходна химиотерапия). Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Erlotinib – 150 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестваща химиотерапия). Gefitinib – 250 mg P.O. дневно, до прогресия (при тумори с активиращи EGFR- мутации). Osimertinib - 80 mg P.O. дневно, до прогресия (при тумори с вторична Т790М мутация). Amivantamab като монотерапия при пациенти с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на рецептора за епидермалния растежен фактор (EGFR) след неуспех на терапия на базата на платина. Прилага се в дозировка спрямо телесното тегло на пациента на изходно ниво:1050мг (3 флакона) при пациенти под 80кг и 1400мг (4 флакона) при пациенти над или равно на 80кг, като не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло. Схемата на приложение включва: седмица 1 до 4, веднъж седмично (общо 4 дози) като от седмица 5 нататък приложението продължава на всеки 2 седмици, като се започне в седмица 5. Лечението продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. При KRAS G12C Sotorasib за монотерапия – 960 mg (8 таблетки от 120mg), приемани веднъж дневно, при възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с KRAS G12C мутация и с прогресия на заболяването след най-малко една предходна линия на системна терапия. Наличието на KRAS G12C мутация трябва да бъде потвърдено с валидиран тест преди започване на терапия със Sotorasib Durvalumab + tremelimumab* и химиотерапия, съдържаща платина, е показан за първа линия на лечение на възрастни с метастатичен НДКРБД без сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK положителни мутации. При химиотерапия с платина: durvalumab 1 500 mg в в комбинация с tremelimumab 75 mg и химиотерапия, съдържаща платина, на всеки 3 седмици (21 дни) за 4 цикъла (12 седмици) След химиотерапия с платина: durvalumab 1 500 mg на всеки 4 седмици като монотерапия и поддържаща терапия с пеметрексед, базирана на хистологията, на всеки 4 седмици Пета доза tremelimumab 75 mg трябва да се приложи на седмица 16 заедно с durvalumab Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1 (при плоскоклетъчен и неплоскоклетъчен подтип) при възрастни с локално авансирал или метастатичен NSCLC, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 1% TPS, и на които е приложена поне една предходна химиотерапевтична схема. Пациенти с EGFR или ALK положителни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия, преди лечение с Pembrolizumab. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Atezolizumab – 840 mg I.V., ден 1, през 14 дни или 1200 mg I.V., ден 1, през 21 дни, или 1680 mg I.V., ден 1, през 28 дни след предшестваща химиотерапия. Пациенти с EGFR активиращи мутации или ALK-позитивни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия преди да получат Atezolizumab. Повторение през 2,3 или 4 седмици в зависимост от избрания режим , до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност. Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab SC* инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Nivolumab – 240 mg I.V., ден 1, през 14 дни. като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастазирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) след предшестваща химиотерапия. Пациенти с EGFR активиращи мутации или ALK-позитивни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия преди да получат Nivolumab. Повторение през 2 седмици, до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност. Поддържащо лечение с durvalumab до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност 7.2. Дребноклетъчен карцином 7.2.1. Първа линия химиотерапия (4 курса; при отговор – до 6 курса) 7.2.1.1. Ограничен стадий (LD) Провежда се химиотерапия и ранно (след курс 1-3) торакално лъчелечение. 7.2.1.2. Разпространен стадий (ED) Cisplatin/Carboplatin + Etoposide + Durvalumab: Durvalumab 1500 mg в комбинация с химиотерапия през 3 седмици (21 дни) за 4 цикъла, последвано от 1500 mg през 4 седмици като монотерапия. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. Cisplatin (Carboplatin) + Etoposide Cisplatin – 60 mg/m2 (Carboplatin AUC5-6) I.V., ден 1 Etoposide – 120 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Cisplatin + Etoposide Cisplatin – 25 mg/m2 I.V., дни 1-3 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Cisplatin (Carboplatin) + Etoposide Cisplatin – 75 mg/m2 (Carboplatin AUC6) I.V., ден 1 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. IP Irinotecan – 65-80 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Cisplatin – 30-40 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Irinotecan + Carboplatin Irinotecan 175 mg/m2 i.v. в ден 1 Carboplatin AUC=4 i.v. в ден 1 Повтаря се през 3 седмици (4курса) CЕV Carboplatin+ Etoposide+ Atezolizumab: Индукционна фаза (4 цикъла): Carboplatin+ Etoposide+Atezolizumab Carboplatin - AUC5 I.V., ден 1 2 Etoposide - 100 mg/m I.V., дни 1-3 Atezolizumab - 840 mg I.V. през 2 седмици, или 1 200 mg през 3 седмици, или 1 680 mg през 4 седмици, ден 1. Когато се прилагат в един и същи ден, Atezolizumab трябва да се прилага първи. Поддържаща фаза: Atezolizumab без химиотерапия 840 mg I.V. през 2 седмици, 1200 mg през 3 седмици или 1680 mg през 4 седмици. Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab SC* инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Това важи както за индукционната фаза на лечение, така и за поддържащата фаза. Препоръчва се пациентите да се лекуват с Atezolizumab до прогресия на заболяването или неконтролируема токсичност. 7.2.2. Втора линия химиотерапия При прогресия до 3 месеца след края на първа линия Cyclophosphamide – 1000 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Vincristine – 1.4 mg/m2 (макс. обща доза 2 mg) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. VIP Etoposide 75 mg/m2 i.v. в дни1-4 Ifosfamide 1200 mg/m2 i.v. в дни 1-4 с Uromitexan уропротекция Cisplatin 20 mg/m2 i.v. в дни 1-4 Повтаря се през 3 седмици (4 курса) CЕV (ако първа линия е EР) Cyclophosphamide – 1000 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Vincristine – 1.4 mg/m2 (макс. обща доза 2 mg) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Ifosfamide/Mesna + Vincristine Ifosfamide – 3000 mg/m2 в 24-часова инфузия, ден 1 Mesna – 400 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 след началото на ifosfamide Vincristine – 1.4 mg/m2 (макс. обща доза 2 mg) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. При прогресия от 3 до 6 месеца след края на първа линия При прогресия след повече от 6 месеца от края на първа линия. Прилага се режим от първа линия. Монотерапия с Topotecan – 1.5 mg/m2 I.V., дни1-5 Повторение през 21 дни. Монотерапия с Topotecan – 2.3 mg/m2 P.O., дни 1-5 Повторение през 21 дни. 8. МАЛИГНЕН ПЛЕВРАЛЕН МЕЗОТЕЛИОМ Малигненият мезотелиом е рядко заболяване. Среща се 5 пъти по-често у мъже, което е свързано с приложението на азбест в строителството, военната промишленост, различни производства. Лечението е комплексно. Напоследък съвременни лечебни подходи, като таргетна терапия и имунотерапия, се изпитват прималигнен мезотелиом в рамките на клинични проучвания. При наличие на симптоматичен плеврален излив се препоръчва талк-плевродеза преди химиотерапия. Като монотерапия могат да бъдат прилагани платинови аналози, Doxorubicin и някои антиметаболити (Metothrexate, Pemetrexed). Като втора линия могат да бъдат прилагани Vinorelbine или Gemcitabine. Имунотерапия Nivolumab 360 mg, прилаган интравенозно за 30 минути на всеки 3 седмици в комбинация с ipilimumab 1 mg/kg, прилаган интравенозно за 30 минути на всеки 6 седмици е показан за първа линия на лечение при възрастни пациенти с нерезектабилен злокачествен мезотелиом на плеврата. Лечението продължава до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. Cisplatin + Pemetrexed Pemetrexed – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 ± Cyclophosphamide + Epirubicin + Cisplatin Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Pemetrexed + Gemcitabine Pemetrexed 500 mg/m2 i.v. (10 минутна инфузия) в ден 8 Gemcitabine 1250 mg/m2 i.v. (30 минутна инфузия) в дни 1 и 8 Cyclophosphamide + Epirubicin + Cisplatin Cyclophosphamide 500 mg/m2 i.v. в ден 1 Epirubicin 75 mg/m2 i.v. в ден 1 Cisplatin 80 mg/m2 i.v. в ден 1 9. КАРЦИНОМ НА ХРАНОПРОВОД Ракът на хранопровода заема девето място по честота сред онкологичните заболявания, като едновременно с това е шеста най-честа причина за смърт от неоплазия в света. Средната обща 5-годишна преживяемост варира между 15-25%, в Европа достига едва 12%. За разлика от много други злокачествени заболявания, световната честота по заболяемост и смъртност от тази болест постепенно нараства. Най-честите хистологични варианти са плоскоклетъчен и аденокарцином, които общо съставляват близо 90 % от всички случаи на карцином на езофага. Лечението е комплексно – оперативно, лъчелечение, лъчехимиотерапия, комбинирана химиотерапия, при показания – таргетна терапия. 9.1 Неоадювантано химиолъчелечение Прилага се при селектирани болни с контрол на хемопоезата, вкл. и с подкрепа от G- CSF. Необходимо условие е добро общо състояние (PS). Cisplatin + Fluorouracil + лъчелечение Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., дни 1, 15 и 29 Leucovorin – 500 mg/m2 I.V. в 2-часова инфузия, дни 1, 8, 15, 22, 29 и 36 Fluorouracil – 1000-2000 mg/m2 I.V. в 24-часова инфузия, дни 1, 8, 15, 22, 29 и 36. или Цисплатин+5 Флуороурацил +Лъчелечение Цисплатин 75 мг/м2 и.в. (30 мин.)1 ден 5 Флуороурацил 1000 мг/м2 и.в.(продължителна инф.) 1-4 ден Повтаря се на 1,5,9, и 13 седмица Лъчетерапия 50,4 Gy в 28 фракции или Цисплатин+5Флуороурацил + Лъчелечение Цисплатин 100 мг/м2 и.в.(30 мин.) 1 ден 5 Флуороурацил 1000 мг/м2 и.в.(продължителна инф.)1-4 ден 1 и 5 седмица (радиотерапията започва на д. 29) Лъчетерапия 50,4 Gy в 28 фракции над 5.5 седмици Или Цисплатин+5Флуороурацил + Лъчелечение Цисплатин 80 мг/м2 и.в. 1 ден 5 Флуороурацил 1000 мг/м2 и.в.(продължителна инф.) 1-4 ден Да се повтаря всеки три седмици (2 цикъла). Втори цикъл едновременно с: 9.2 Неодювантна химиотерапия (4 курса) Прилага се при стадий cT1N1, cT2N1, cT3N0/N1 или cT4N0/N1. 9.3 Адювантна химиотерапия Прилага се при хистология за аденокарцином и pN+. При плоскоклетъчен карцином няма доказан ефект. Лечението се обсъжда при селектирани болни. Лъчетерапия 35 Gy в 15 фракции над 3 седмици, започващи на. ден 22 За втория цикъл – 4 седмица, дозата на 5 Флуороурацил се намалява на 800 мг/м2 Или Паклитаксел+Цисплатин+Лъчелечение Паклитаксел 60 мг/м2 и.в.(3ч. инф.) 1,8,15,22 ден Цисплатин 75 мг/м2 и.в.(2ч. инф.)1 ден С подкрепа от GCSF Лъчетерапия 45 Gy във фракции от 1,5 Gy 1-5,8-12,15-19 ден два пъти дневно Или Паклитаксел+Карбоплатин+лъчелечение Паклитаксел 50 мг/м2 и.в.(1ч. инф.) 1,8,15,22,29 ден Карбоплатин AUC=2 и.в.(1ч. инф.) 1,8,15,22,29 ден Едновременно с:Лъчетерапия 41,4 Gy във фракции от 1,8 Gy започва от 1ден по 5 фракции седмично Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 1000 mg/m2 I.V. в 24-часова инфузия, дни 1-4 Повторение през 21 дни. Cisplatin + Paclitaxel Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (3 курса). Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin AUC4, ден 1 Адювантна имунотерапия При пациенти с карцином на хранопровода или гастроезофагеалния преход, които имат остатъчно патологично заболяване след предшестваща неоадювантна химиотерапия е показано адювантно лечение с nivolumab, като монотерапия, интравенозна инфузия на 240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути или 480 mg на всеки 4 седмици за 30 минути през първите 16 седмици, последвано от интравенозна инфузия на 480 mg на всеки 4 седмици за 30 минути. 9.4 Химиотерапия при метастатична болест Прилага при селектирани пациенти с PS 0-1 и без коморбидност. Имунотерапия Pembrolizumab – 200 mg. на всеки 3 седмици или 400 mg на всеки 6 седмици в комбинация с платина и флуоропиримидин-базирана химиотерапия, приложен като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути за лечение от първа линия локално авансирал Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (4 курса). Cisplatin + Irinotecan Cisplatin – 30 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Irinotecan – 85 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни (3 курса). Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin 75 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 I.V. с инфузионен режим, дни 1-4 Повторение през 28 дни. Cisplatin + Irinotecan Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 28 дни. Irinotecan + Fluorouracil Irinotecan - 180 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 125 mg/m2 I.V., дeн 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Повторение през 14 дни Епирубицин+Цисплатин+5Флуороурацил (ECF) Епирубицин 50 мг/м2 I.V. (болус) 1 ден Цисплатин 60мг/м2/д I.V. (болус) 1 ден 5-Флуороурацил 200мг/м2/д I.V. (продълж. инф.) 1-21 ден Повтаря се на 3 седмици неоперабилен или метастатичен карцином на хранопровода или HER-2 негативен аденокарцином на гастроезофагеалната връзка при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 10 Pembrolizumab 200 mg i.v. на Ден 1 от всеки триседмичен цикъл или 400 mg i.v. на Ден 1от всеки шестседмичен цикъл в комбинация с платина и флуоропиримидин-базирана химиотерапия. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. При пациенти с неоперабилен авансирал, рецидивиращ или метастатичен плоскоклетъчен езофагеален карцином с PD-L1 експресия на туморни к л е т к и ≥ 1 % може да се проведе следната имунотерапия: - Nivolumab в комбинация с химиотерапия: Nivolumab 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици, прилагани интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин- и платина-базирана химиотерапия. Лечението с nivolumab се препоръчва до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. - Nivolumab в комбинация с Ipilimumab. Препоръчителната доза е nivolumab 3 mg/kg на всеки 2 седмици или nivolumab 360 mg на всеки 3 седмици, прилаган интравенозно за 30 минути в комбинация с 1 mg/kg ipilimumab, приложен интравенозно за 30 минути на всеки 6 седмици. Препоръчва се лечение до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. - Nivolumab в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия е показан за първа линия на лечение при възрастни пациенти с HER2 отрицателен, напреднал или метастатичен аденокарцином на стомаха, гастроезофагеалния преход или хранопровода, чиито тумори имат PD-L1 експресия с комбиниран положителен скор ≥ 5. Препоръчителната доза е 360 mg ниволумаб, приложен интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия, прилагана на всеки 3 седмици или 240 mg ниволумаб, приложен интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин и платина базирана химиотерапия, прилагана на всеки 2 седмици. Лечението с ниволумаб се препоръчва до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. Втора линия химиотерапия Docetaxel – 75 mg/m2 I.V. ден 1, повторение през 21 дни (до 6 цикъл). Прилага се при хистология за аденокарцином и прогресия ≥ от 6 месеца след химиотерапия с платина/флуоропиримидинови режими. Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V. дни 1, 8 и 15, повторение през 28 дни (до 6 курса). Nivolumab като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен авансирал, рецидивиращ или метастатичен езофагеален плоскоклетъчен карцином след предшестваща флуоропиримидин- и платина-базирана комбинирана химиотерапия. Nivolumab – 240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути До прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 10. КАРЦИНОМ НА СТОМАХ Ракът на стомаха е на шесто място по честота при мъжете (5.5%) и на осмо място при жените (4.1%). Той представлява 4.8 % от всички злокачествени заболявания при двата пола. Засяга по-често мъже в по-напреднала възраст и с фамилна обремененост. Средната възраст на диагностициране е 65-69 години. Мъжете заболяват 2 пъти по- често от жените. Различия съществуват според расата и географското разположение. Така например най- висока е честотата в Източна Азия, Южна Америка и Източна Европа и най-ниска в САЩ и Западна Европа. Лечението е комплексно – оперативно, цитостатична, таргетно и имунноонкологично в зависимост от характеристиката на тумора и състоянието на пациента. 10.1. Периоперативна системна терапия Прилага се при c/pT2 N+ и c/pT3-4 Nвсяко. Включва неоадювантана химиотерапия с платинa и флуоропиримидин ( 3-4 курса), последвана от хирургично лечение и Cisplatin- базирана адювантна химиотерапия (3-4 курса). Поради това, че приложението на Капецитабин не изисква наличие на централен венозен катетър и е със съпоставима ефикасност спрямо 5-ФУ за лечение на авансирало заболяване, Капецитабин – съдържащи режими също могат да бъдат предложени периоперативно ECF Epirubicine – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 200 mg/m2 I.V. 24-часова инфузия, дни 1-5 Повторение през 21 дни (3 курса). DCF Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 750 mg/m2 I.V. 24-часова инфузия, дни 1-5 Повторение през 21 дни (4 курса). XelOx Capecitabine – 2000 mg P.O. дневно, дни 1-14 Oxaliplatin – 100-130 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Повторение през 21 дни. FLOT Docetaxel, 50 mg/m2, ден 1 Oxaliplatin, 85 mg/m2, ден 1 Leucovorin, 200 mg/m2, ден 1 Fluorouracil, 2600 mg/m2 24 h infusion, Повторение през 14 дни Комбинирано Химиолъчелечение 5-FU + folinic acid +лъчелечение Да се провежда преди цикъл 1 и след цикъл 2 комбинирано химиолъчелечение. Между циклите има 1 месец пауза. Провежда се седмично за 6 седмици, последвано от 2-седмична пауза. Първият курс ХТ се провежда преди химиолъчелечението, вторият курс започва 2 седмици след лъчелечението. 45 Gy фракц. х 1.8 Gy 5 дни седмично х 5 5-FU 225 mg/m2 i.v. (24h inf) дневно през всички дни на лъчелечение. 10.2. Системна терапия при локално авансирала и/или метастатична болест При метастатична болест химиотерапия се прилага при болни в добро общо състояние (PS). При аденокарцином на стомаха и гастроезофагиалната връзка е задължително изследване за HER2-експресия. 5-FU 425mg/m2/d i.v. ден 1-5 Folinic acid 20 mg/m2 i.v.ден 1-5 5-FU 400 mg/ m2/d i.v. ден 1-4, 33-35 Folinic acid 20 mg/m2 i.v. ден 1-4, 33-35 Radiation 180 cGy/d 5 d / за седмица х 5 тотално 4500cGy 5-FU + folinic acid + cisplatin + лъчелечени 5-FU 2000 mg/ m2 i.v. (24 h inf) ден 1 Folinic acid 500 mg/m2 i.v. (2 h inf) ден 1 Cisplatin 50 mg/m2 i.v. ден 1, 15,29 Cisplatin + capecitabine + лъчелечение Cisplatin 60 mg/m2 i.v. ден 1 Capecitabine 1000 mg/m2 (b.i.d) p.o. ден 1-14 Повтаря се на всеки 3 седмици (2 курса). Последвано от лъчелечение 45 Gy фракц. х 1.8 Gy/ 5 дни седмично х 5 Capecitabine 825 mg/m2(b.i.d) p.o дневно през всички дни на лъчелечение Последвано от Cisplatin 60 mg/ m2 i.v. ден 1 Capecitabine 1000 mg/m2 (b.i.d) p.o. ден 1-14 Повтаря се на всеки 3 седмици (2 курса). ECF Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin– 60 mg/m2 I.V., ден 1 Бележка: Ако към режима се прибави Epirubicin, препоръчвана доза на Capecitabine е 1250 mg/m2 P.O. дневно. Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 28 дни. ELF Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Leucovorin – 30 mg/m2 I.V., дни 1-3 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 28 дни. Etoposide + Epirubicine + Fluorouracil Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Capecitabine + Cisplatin Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Oxaliplatin + Epirubicin + Fluorouracil Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 300 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 28 дни. EOX Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Capecitabine – 1250 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-21 (при селектирани болни дни 1-14) Повторение през 21 дни. ECX Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Capecitabine – 1250 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-21 Повторение през 21 дни. EOF Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Trifluridine/Tipiracil е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с метастатичен рак на стомаха, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които преди това са лекувани с най-малко две предходни системни терапевтични схеми за напреднал стадий на болестта. Nivolumab в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия е показан за първа линия на лечение при възрастни пациенти с HER2 отрицателен, напреднал или метастатичен аденокарцином на стомаха, гастроезофагеалния преход или хранопровода, чиито тумори имат PD-L1 експресия с комбиниран положителен скор ≥ 5. Препоръчителната доза е 360 mg ниволумаб, приложен интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия, прилагана на всеки 3 седмици или 240 mg ниволумаб, приложен интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин и платина базирана химиотерапия, прилагана на всеки 2 седмици. Лечението с ниволумаб се препоръчва до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 21 дни. DCF Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 750 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 21 дни FCT (при свръхекспресия на HER2) Fluorouracil – 800 mg/m2 I.V., дни 1-5 или Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 Trastuzumab – 8 mg/kg (първи цикъл), след това – 6 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (до прогресия или неприемлива токсичност). FLOT Docetaxel, 50 mg/m2, ден 1 Oxaliplatin, 85 mg/m2, ден 1 Leucovorin, 200 mg/m2, ден 1 Fluorouracil, 2600 mg/m2 24 h infusion, Повторение през 14 дни Pembrolizumab, в комбинация с трастузумаб, флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия, е показан за лечение от първа линия на локално авансирал неоперабилен или метастатичен HER2-положителен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1. Pembrolizumab*, в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия, е показан за лечение от първа линия на локално авансирал неоперабилен или метастатичен HER2-негативен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди 10.3. Втора и последващи линии химиотерапия (при хистология за аденокарцином) При прогресия след 6 и повече месеца след химиотерапия с платина/флуоропиримидиновирежими. Ramucirumab + Paclitaxel Ramucirumab – 8 mg/kg I.V., дни 1, 15 Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Irinotecan + Cisplatin Irinotecan – 65 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Cisplatin – 30 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. FOLFIRI Irinotecan – 180 mg/m2 I.V. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 14 дни. Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (до 6 курса). Втора и последващи линии терапия Имунотерапия при неоперабилен или метастатичен карцином на стомах при прогресия след поне една предходна линия терапия. Pembrolizumab* като монотерапия - 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици при неоперабилен или метастатичен карцином на стомаха с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR), когато заболяването е прогресирало по време или след поне една предходна терапия. Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Irinotecan – 150 mg/m2 I.V., дни 1 и 15 Повторение през 28 дни. ILF/ IF Irinotecan 80 mg/ m2 i.v.(30-90 мин инф. ден 1 Folinic acid 500 mg/m2 i.v. (1-2 ч инф) ден 1 5-Fu 2000 mg/m2/d i.v. (22-24 ч инф.) ден 1 Цикълът се повтаря на всеки 6 седмици, последван от 1-2 седмична почивка. Ramucirumab – 8 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни, до прогресия. След прогресия на платина + флуоропиримидини и при пациенти, при които комбинация с Paclitaxel не еподходяща. Paclitaxel + Cisplatin Paclitaxel – 100 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Cisplatin – 30 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Mitomycin C + Fluorouracil Mitomycin C – 8-10 mg/m2 I.V., ден 1, през курс Fluorouracil – 800 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Trifluridine/tipiracil – 2 x 35 mg/m2 (не повече от 80 mg на доза) P.O. дневно, дни 1-5 и 8-12 ден /При пациенти,които са били на поне 2 линии химиотерапия за напреднало заболяване/ Повторение през 28 дни. При пациенти с напреднал HER2 положителен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната свръзка, които са получили предшестваща схема на основата на трастузумаб. Монотерапия с Trastuzumab-deruxtecan Trastuzumab deruxtecan като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с напреднал HER2-положителен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната свръзка (gastroesophageal junction, GEJ), които са получили предшестваща схема на основата на трастузумаб. 11. АДЕНОКАРЦИНОМ НА ПАНКРЕАС 11.1. Неоадювантна химиотерапия Прилага се при селектирани пациенти с гранично резектабилен стадий с цел снижение на стадия и възможност за R0-резекция. 11.2. Адювантна химиотерапия Прилага се следоперативно при пациенти в стадий pI и pIIA, които не са провеждали неоадювантна терапия. GEMOX Gemcitabin 1000 mg/m2 i.v. в ден 1 и 15 Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. в ден 1 FOLFIRINOX Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V., ден 1 5-Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 5-Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Задължителна подкрепа с G-CSF Повторение през 14 дни . Модифициран FOLFIRINOX Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Irinotecan 150 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни (4-6 курса). Gem/Cis Gemcitabin 1000 mg/m2 i.v. в ден 1 и 15 Cisplatin 25 или 50 mg/m2 i.v. в ден 1 и 15 Повторение през 28 дни FOLFIRINOX Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Irinotecan 180 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Calcium folinate 400 mg/m2 i.v. 2-часова инфузия в ден 1 и 15 5 FU 400 mg/m2 i.v. bolus в ден 1и15 5 FU 2400 mg/m2 i.v. 46- часова инфузия в ден 1 и 15 Повторение през 29 дни до 6 цикъла Под защитата на GCSF. Calcium folinate 400 mg/m2 i.v. 2-часова инфузия в ден 1 и 15 5 FU 2400 mg/m2 i.v. 46- часова инфузия в ден 1 и 15 Повторение през 29 дни до 6 цикъла Под защитата на GCSF. Монотерапия с Gemcitabine се препоръчва да се прилага само при увредени пациенти. 11.3. Терапия при нерезектабилна и метастатична болест 11.3.1. Химиотерапия при стадий IIВ и III FOLFIRINOX Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V., ден 1 5-Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 5-Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Задължителна подкрепа с G-CSF Повторение през 14 дни . Модифициран FOLFIRINOX Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Irinotecan 150 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Calcium folinate 400 mg/m2 i.v. 2-часова инфузия в ден 1 и 15 5 FU 2400 mg/m2 i.v. 46- часова инфузия в ден 1 и 15 Повторение през 29 дни до 6 цикъла Под защитата на GCSF. Монотерапия с Gemcitabine се препоръчва да се прилага само при увредени пациенти. Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни (6 курса). Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V. седмично (7 курса), последван от 7-дневна почивка; след това – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 (повторение през 28 дни). Mayo Clinic (6-8 курса) Съчетано химиолъчелечение при стадий IIВ и III 11.3.2. Химиотерапия при метастатична болест (стадий IV) Mayo Clinic (6-8 курса) Leucovorin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-5 Fluorouracil – 425 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 28 дни. Gemcitabine – 400 mg/m2 I.V. седмично (7 седмици). Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-5, 1-ва и 5-та седмица Fluorouracil – 300 mg/m2 I.V., дни 1-5, 6 седмици. FOLFIRINOX Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V., ден 1 5-Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 5-Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Задължителна подкрепа с G-CSF Повторение през 14 дни . FOLFIRI Irinotecan – 180 mg/m2 I.V. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 14 дни. Nab-Paclitaxel + Gemcitabine Nab-paclitaxel– 125 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и15 Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Gemcitabine + Capecitabine Поддържащо лечение на възрастни пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации, с метастатичен аденокарцином на панкреаса, чието заболяване не е прогресирало след най- малко 16 седмици лечение с първа линия химиотерапия на базата на платина. Монотерапия Olaparib 600 mg таблетки дневно, P.O до прогресия или неприемлива токсичност. 11.4. Втора линия химиотерапия Всички режими за метастатична болест се провеждат до прогресия на болестта и до неприемлива токсичност. 11.5. Трета линия химиотерапия Pegylated liposomal irinotecan е показан за лечение на метастазирал аденокарцином на панкреаса в комбинация с 5 флуороурацил (5 FU) и левковорин (LV) при възрастни пациенти с прогресия след лечение, основано на гемцитабин. Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Capecitabine – 1500 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 28 дни (6 курса). Fluorouracil + Oxaliplatin Oxaliplatin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V. едночасова инфузия, ден 1 Повторение през 7 дни (12 курса). Liposomal Irinotecan + Fluorouracil Liposomal Irinotecan – 70 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. в 46-часова инфузия, ден 1 Повторение през 14 дни. 12. ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ Хепатоцелуларният рак е най-честият първичен тумор на черния дроб. Има бърза еволюция и лоша прогноза. Най-висока е честотата му в Африка и Югоизточна Азия. Честотата му варира в зависимост от разпространението на хепатитните вируси В и С. Мъжете боледуват 3-8 пъти по-често. 12.1. Начална системна терапия Прилага се при неоперабилна или метастатична болест в стадий C по BCLC- класификация или клас А и B по Child-Pugh. Приложението на конвенционална химиотерапия е ограничено поради висока резистентност, нарушена чернодробна функция и придружаващи хронични чернодробни болести (хепатит и/или цироза). 12.1.1.Първа линия таргетна терапия Sorafenib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия. Lenvatinib Препоръчителната дневна доза Lenvatinib е: ‐ 8 mg (две капсули от 4 mg), приемана веднъж дневно при пациенти с телесно тегло <60 kg и ‐ 12 mg (три капсули от 4 mg), приемана веднъж дневно при пациенти с телесно тегло >60 kg. Монотерапия с Ramucirumab* е показана за лечение на възрастни пациенти с авансирал или нерезектабилен хепатоцелуларен крацином със серумни нива на алфа фетопротеин (АФП) ≥ 400 ng/ml и предшестващо лечение със сорафениб. 12.1.2. Първа линия имунотерапия Прилага се при авансирал неоперабилен хепатоцелуларен карцином Atezolizumab + Bevacizumab Atezolizumab – 840 mg I.V., ден 1, през 14 дни или 1200 mg I.V., ден 1, през 21 дни или 1680 mg I.V., ден 1, през 28 дни Bevacizumab – 15 mg/kg I.V, ден 1, през 21 дни Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab SC* инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Еpirubicin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. След неоадювантна терапия, довела до операбилност на първичния тумор, следоперативно се прилагат още 4 курса химиотерапия по същия режим. Интраартериална химиотерапия не се препоръчва. 12.2. Трансартериална хемоемболизация (TACE) Прилага се при нерезектабилна (мултинодуларна) болест в стадий B по BCLC- класификация. 12.3. Втора линия системна терапия Когато се прилагат в един и същи ден Atezolizumab трябва да се прилага преди Bevacizumab. Лечението се прилага до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност. Durvalumab + tremelimumab* Durvalumab 1 500 mg, приложен в комбинация с 300 mg tremelimumab като еднократна доза на Цикъл 1/Ден 1, последвано от durvalumab като монотерапия на всеки 4 седмици. Лечението се прилага докато се наблюдава клинична полза или до неприемлива токсичност. Cisplatin + Epirubicin Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 60 mg/m2 I.V., дни 1 Повторение през 21 дни. FOLFOX4 Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14 дни. Regorafenib – 160 mg P.O. дневно, дни 1-21 Повторение през 28 дни. 13. БИЛИАРЕН КАРЦИНОМ Карциномът на жлъчния мехур представлява 1 до 4% от всички карциноми. Карциномът на жлъчния мехур има особено географско разпространение - често срещан е в Централна и Южна Америка, Северна Индия, Япония, Централна и Източна Европа. Заболяването се среща по-често и в определени етнически групи, като например нативните американски индианци и латиноамериканците. Към настоящия момент единствената алтернатива за радикално лечение на този рак е оперативно. Дори и след радикално оперативно лечение 5-годишната преживяемост, не надвишава 20%. Включва карцином на екстрахепатални жлъчни пътища, жлъчен мехур и холангиокарцином. 13.1. Адювантна системна терапия Прилага се химиотерапия при индивидуално селектирани пациенти. 13.2. Първа линия системна терапия Gemcitabin – 800-1000 мг/м2 - 30 мин - 1,8,15 ден Повтаря се на 4 седмици, последвано от 15 дневна пауза 5-ФУ - 500 мг/м2/д 1-5 ден или 600 мг/м2 - 1,8,15 ден GEMCIS Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Cisplatin – 25 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. GEMOX Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Oxaliplatine – 100 mg/m2 I.V. ден 2 Повторение през 21 дни. EFC Epirubicin 50мг/м2 i.v - 1ден Cisplatin 60 мг/м2 i.v - 1ден 5-FU 200 мг/м2 постоянна инф. 24ч. Повтаря се на 3 седмици PEFG Cisplatin 40 мг/м2 i.v 1 ден Epirubicin 40 мг/м2 i.v 1 ден 5-FU 200мг/м2/дн продължителна инфузия i.v 1-28 ден Gemcitabine 600 мт/м2 1 час i.v 1, 8 ден Повтаря се на 4 седмици Durvalumab – при неоперабилен или метастатичен рак на жлъчните пътища 13.3. Втора линия системна терапия mFOLFOX6 (прилага се при селектирани пациенти с добър PS) Ivosidenib* като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен холангиокарцином с R312 мутация на IDH1, които преди това са били лекувани с поне една предходна линия системна терапия. Монотерапия с Pemigatinib е показана за лечение при възрастни с локално авансирал или метастатичен холангиокарцином, с фузия или пренареждане на рецептора за фибробластния растежен фактор 2 (FGFR2), който е с прогресия след най-малко една предходна линия системна терапия. Pembrolizumab* 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, в комбинация с гемцитабин и цисплатин, за лечение от първа линия на локално авансирал неоперабилен или метастатичен карцином на жлъчните пътища при възрастни. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението на продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Pembrolizumab* като монотерапия - 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици при неоперабилен или метастатичен карцином на жлъчни пътища и жлъчен мехур с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR), когато заболяването е прогресирало по време или след поне една предходна терапия. Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. 1 Durvalumab 1500 mg в комбинация с химиотерапия gemcitabine+ cisplatin на всеки 3 седмици (21 дни) до 8 цикъла, последвани от durvalumab 1500 mg на всеки 4 седмици като монотерапия. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 5-Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, 10-15 min., ден 1, 2 5-Fluorouracil – 1200 mg/m2 I.V. 24-часова инфузия, ден 1, 2 Повторение през 21 дни. 14. КАРЦИНОМ НА БЪБРЕК Бъбречноклетъчният карцином (БКК) е рядко срещан тумор, с честота между 3-5% от злокачествените новообразувания у възрастни, включващ и уротелиалния карцином. Той е на седмо място по честота у мъжете и на десето място по честота от всички злокачествени тумори при жените. Най-засегнатата възраст е 55-75 години. При поставяне на диагнозата около 20%-30% от болните са в метастазирал стадий. БКК се среща с около 50% по-често при мъже, отколкото при жени. Възниква обикновено между 6-то и 8-мо десетилетие, като средната възраст е 64 г. Диагностицира се и в доста по-млада възраст. Възможностите на съвременната таргетна терапия промениха съществено лечебните резултати при това заболяване. 14.1. Бъбречноклетъчен карцином 14.1.1. Адювантна терапия Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути,за адювантно лечение на възрастни с бъбречноклетъчен карцином с повишен риск от рецидив след нефректомия, или след нефректомия и резекция на метастатични лезии. При адювантно лечение на бъбречноклетъчен карцином, Pembrolizumab трябва да се прилага до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или за период до една година. Най-чест хистологичен подтип е светлоклетъчният карцином. При нерезектабилна, метастатична или рецидивирала болест се прилагат различни режими на лекарствено лечение. 14.1.2. Първа линия таргетна терапия • Pazopanib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия (при нисък и среден риск по MSKCC). • Sunitinib – 50 mg P.O. дневно, 28 дни и 14 дни почивка (или 14 дни терапия и 7 дни почивка според поносимостта), до прогресия (при нисък и среден риск по MSKCC). • Sorafenib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия; избира се при възраст над 65 години, коморбидност (сърдечни болести и щитовидна патология), мозъчни метастази, захарен диабет и хистологичен подтип, различен от светло- клетъчен. • Temsirolimus – 25 mg I.V. седмично, до прогресия (при висок риск по MSKCC). • Interferon-alpha – 3 x 3 mUI до 3 х 9 mUI S.C. седмично. • Interferon-alpha + Bevacizumab (при нисък и среден риск по MSKCC) • Interferon-alpha – 3 x 3 mUI до 3 х 9 mUI S.C. седмично. • Bevacizumab – 10 mg/kg I.V. на 14 дни. Имунотерапия Nivolumab+ipilimumab Nivolumab в комбинация с ipilimumab е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином със среден/висок риск. Фаза като комбинация, на всеки 3 седмици за 4 цикъла: Nivolumab - 3 mg/kg за 30 минути Ipilimumab - 1 mg/kg за 30 минути Фаза като монотерапия: Nivolumab 240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути или 480 mg на всеки 4 седмици за 60 минути. До прогресия на заболяването или неприемлива токсичност Pembrolizumab* в комбинация с Axitinib за лечение от първа линия на авансирал бъбречноклетъчен карцином при възрастни Pembrolizumab 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg на всеки 6 седмици Axitinib 5 mg P.O. два пъти дневно. При пациенти, които понасят Аxitinib 5 mg два пъти дневно за 2 последователни цикъла на лечение (т.е. 6 седмици) без нежелани събития > Степен 2, свързани с лечението с Аxitinib и с добре контролирано кръвно налягане до≤ 150/90 mm Hg, е позволено повишаване на дозата акситиниб до 7 mg два пъти дневно. Повишаването на дозата Аxitinib до 10 mg два пъти дневно е позволено при прилагане на същите критерии. Axitinib може да се прекрати или да се намали до 3 mg два пъти дневно и след това до 2 mg два пъти дневно за овладяване на токсичността. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Pembrolizumab* – 200 mg IV на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици в комбинация с Ленватиниб, за лечение от първа линия на авансирал бъбречноклетъчен карцином при възрастни Pembrolizumab – 200 mg IV на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1 Ленватиниб 20 mg перорално веднъж дневно Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Avelumab в комбинация с Аxitinib е показан като първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал бъбречно-клетъчен карцином. Avelumab 800 mg, приложена интравенозно в продължение на 60 минути, на всеки 2 седмици и Axitinib 5 mg - перорално два пъти дневно (през 12 часа) със или без храна, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Tivozanib* е показан за лечение от първа линия при възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином и при възрастни пациенти, които не са лекувани с инхибитор на VEGFR mTOR инхибитор след прогресия на заболяването, след едно предходно лечение с цитокини за авансирал RCC. Препоръчителната доза тивозаниб е 1 340 микрограма един път дневно в продължение на 21 дни, последвано от 7-дневен период на почивка, което съставлява един пълен терапевтичен цикъл от 4 седмици. Тази терапевтична схема трябва да се продължи до прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност. 14.1.3. Втора и последваща линия • Axitinib – 10 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестващо лечение с тирозин- киназни инхибитори или ци- токини). При добра поносимост дозата може да се увеличи до 20 mg P.O. дневно. • Sunitinib – 50 mg P.O. дневно, 28 дни и 14 дни почивка, или 14 дни терапия и 7 дни почивка според поносимостта, до прогресия (след предшестващо лечение с цитокини). • Sorafenib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестващо лечение с цитокини или тирозин-киназни ин- хибитори). • Pazopanib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестващо лечение с цитокини). • Everolimus – 10 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестващо лечение с тирозин-киназни инхибитори). • Nivolumab – 240 mg I.V., през 14 дни или 480 mg I.V., през 28 дни, до прогресия или неприемлива токсичност.. При прогресия на втора линия при болни в добро общо състояние (PS) могат да се имат предвид лекарствата от първа линия. 14.2. Преходноклетъчен карцином на бъбречното легенче Имунотерапия с Nivolumab 240 mg I.V., през 14 дни или 480 mg I.V., през 28 дни, до прогресия или неприемлива токсичност. Цитостатични режими се прилагат като при карцином на пикочен мехур. 15. КАРЦИНОМ НА ДЕБЕЛО И ПРАВО ЧЕРВО. 15.1. Неоадювантно химиолъчелечение при карцином на право черво Прилага се при локално авансирал карцином (cT3-4 или cN1-2) и се съчетава с лъчелечение. Capecitabine – 1600 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-33 (в дните с лъчелечение). Fluorouracil – 350 mg/m2 I.V., дни 1-2, 29-31. 5-FU + Oxaliplatin +ЛТ 5-FU 250 mg/m2/d i.v. продължителна инфузия по време на ЛТ 1-14Д ,22-35 Д Oxaliplatin 50mg/m2 i.v. 2 часова инфузия 1,8,22,29Д ЛТ 50.4 Gy 1.8 Gy- 5 дни в седмицата-28 фракции Mitomycin C – 8-10 mg/m2 I.V., в дните на лъчелечение (средство на избор при аналeн карцином) ± Fluorouracil. 15.2. Адювантна химиотерапия при карцином на дебело и право черво Прилага се в стадий III и в някои случаи на стадий II: Т4, нискодиференциран тумор (G3), ниска степен на микросателитна нестабилност (MSI-L/pMMR), B R A F M + , илеус, перфорация, изследвани по-малко от 12 лимфни възли, съдова и периневрална инвазия, високи нива на СЕА. При карцином на право черво се прилага в стадий II иIII. По правило адювантна химиотерапия продължава 6 месеца (при pT4 и/или pN2), но при нисък риск (pT1-3 pN1) може да се съкрати до 3месеца. Mayo Clinic (3-6 курса) Leucovorin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-5 Fluorouracil – 425 mg/m2 I.V. болус, дни 1-5 Повторение през 28 дни. De Gramont (6-12 вливания, 3-6 курса) Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14 дни. FOLFOX4 (6-12 вливания, 3-6 курса) Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2- часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14 дни. 15.3. Първа линия химиотерапия (при метастатична болест) Лечението изисква предварителен генетичен анализ за определяне на RAS (KRAS и NRAS) статус в опитна лаборатория чрез валидирана методика за откриване на KRAS (екзони 2, 3 и 4) и NRAS (екзони 2, 3 и 4) мутации. De Gramont Mayo Clinic Комбинация FOLFOX + Panitumumab (при тумори с RAS WT) FOLFOX4, 6 Panitumumab – 6 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни, до прогресия. FOLFOX4 ± Bevacizumab FOLFOX4 ± Bevacizumab – 5 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни. Приложение на Bevacizumab се препоръчва и след първа прогресия на комбинацията му с химиотерапевтичен режим от първа линия, т.е. показан е за продължаване в комбинация с химиотерапевтичен режим от втора линия; препоръчва се лечението с Bevacizumab да продължи до прогресия. FOLFOX4 + Cetuximab (при тумори с RAS WT) Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 2 седмици + Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично, или 500 mg/m2 I.V. ден 1 Повторение през 14 дни. XELOX Capecitabine – 2000 mg P.O. дневно, дни 1-14 Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V. болус Повторение през 21 дни. Capecitabine – 2500 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 21 дни (4-8 курса). FOLFOX6 Oxaliplatin – 100 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2- часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil - 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 14 дни. FOLFOX7 Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден1 Fluorouracil - 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 14-21 дни. FOLFIRI + Cetuximab (при тумори сRAS-WT; режим на избор при тумори с първична локализация в ляв колон) FOLFIRI + Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично, или 500 mg/m2 I.V. ден 1. Повторение през 14 дни. FOLFIRI + Panitumumab (при тумори с RAS WT) Irinotecan – 180 mg/m2 I.V. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2- часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия + Panitumumab – 6 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни. до прогресия FOLFIRI ± Bevacizumab FOLFIRI ± Bevacizumab – 5 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни. Приложение на Bevacizumab се препоръчва и след първа прогресия на комбинацията му с химиотерапевтичен режим от първа линия, т.е. показан е за продължаване в комбинация с химиотерапевтичен режим от втора линия; препоръчва се лечението с Bevacizumab да продължи до прогресия. Bevacizumab се прилага при трета линия химиотерапия, която е в комбинация с Trifluridine/Tipiracil*. FOLFOXIRI ± Bevacizumab Irinotecan – 165 mg/m2 I.V. ден 1 Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 - I.V. ден 1 5-Fluorouracil – 1600 mg/m2 24-часова I.V. инфузия, ден 1, 2 ± Bevacizumab – 5 mg/kg I.V., при протекция с G-CSF. Повторение през 14 дни, 6 месеца. Приложение на Bevacizumab се препоръчва и след първа прогресия на комбинацията му с химиотерапевтичен режим от първа линия, т.е. показан е за продължаване в комбинация с химиотерапевтичен режим от втора линия; препоръчва се лечението с Bevacizumab да продължи до прогресия. Бележка: При добавяне на Bevacizumab към режима дозата на Irinotecan е 200 mg/m2, а на Capecitabine – 1600 mg/m2. Първа линия имунотерапия (при метастатична болест) Pembrolizumab - 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1 при възрастни за лечение от първа линия на метастатичен колоректален карцином с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на IFL ± Bevacizumab Irinotecan – 125 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 и22 Leucovorin – 20 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 и22 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 и 22 Bevacizumab – 5 mg/kg I.V., дни 1 и 15 Повторение през 42 дни. CapeOX ± Bevacizumab Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V., ден 1 Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 + Bevacizumab – 7.5 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. CapIRI ± Bevacizumab Irinotecan – 200-250 mg/m2 I.V., ден 1 (80 mg/m2 I.V., дни 1 и 8) Capecitabine – 1500-2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 + Bevacizumab – 7.5 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Capecitabine – 2500 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 21 дни Cetuximab- и Irinotecan-базирани режими Mitomycin C + Fluorouracil Mitomycin C – 8 mg/m2 I.V., ден 1 (през 42 дни) Fluorouracil – 425 mg/m2 I.V., дни 1-5 (през 3 седмици). несъответствията на ДНК (dMMR) при възрастни. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. 15.4. Поддържаща терапия Назначава се при метастатичен колоректален карцином без прогресия след първа линия. Capecitabin +Bevacizumab Bevacizumab – 7.5 mg/kg I.V. ден 1 Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. ден1- 14 Повторение през 21 дни, до прогресия. Bevacizumab + 5FU/ Bevacizumab – 5 mg/kg 30 -90 мин. i.v. ден 1 Leucovorin 200 mg/m2 i.v., 2 часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil 600 mg/m2 i.v. , 22-часова инфузия, дни1 и 2 Повторение на 2 седмици Cetuximab (при тумори с RAS WT) – 250 mg/m2 I.V. седмично или 500 mg/m2 I.V. през 14 дни до прогресия. Panitumumab (при тумори с RAS WT) – 6 mg/kg I.V. през 14 дни до прогресия. 15.5. Втора линия химиотерапия След FOLFOX се превключва на FOLFIRI ± Bevacizumab или CapIRI ± Bevacizumab. След FOLFIRI се превключва на FOLFOX ± Bevacizumab или CapeOX ± Bevacizumab. Irinotecan + Cetuximab (при тумори с RAS WT, прогресирали в хода на Irinotecan- базиран режим или до 3 месеца след него) Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично, или 500 mg/m2 I.V., ден1 Повторение през 14 дни. FOLFIRI + Panitumumab (при тумори с RAS WT) FOLFIRI (виж т. IV.9) Panitumumab – 6 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни,до прогресия FOLFIRI + Aflibercept (след Oxaliplatin-базирана първа линия) FOLFIRI (виж т. IV.9) Aflibercept – 4 mg/kg I.V. Повторние през 14 дни. При синхронни и метахронни чернодробни метастази се провежда предоперативна химиотерапия с цел конверсия към резектабилност. Предпочита се 4-месечно приложение на FOLFOX4. Имунотерапия при прогресия на предходна флуоропиримидин-базирана комбинирана терапия с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR) при възрастни Pembrolizumab* като монотерапия - 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици при неоперабилен или метастатичен колоректален карцином след предходна флуоропиримидин-базирана комбинирана терапия на метастатичен колоректален карцином с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR) при възрастни. Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. 15.6. Трета линия химиотерапи Trifluridine/tipiracil* е показан в комбинация с bevacizumab за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином (КРК), които преди това са лекувани с две противоракови схеми, включително базирани на флуоропиримидин, оксалиплатин и иринотекан хиомиотерапии, анти-VEGF средства и анти-EGFR средства. Trifluridine/Tipiracil е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином, които преди това са лекувани или са били счетени за неподходящи за лечение с достъпните терапии, включително базирани на флуоропиримидин, оксалиплатин и иринотекан химиотерапии, анти-VEGF средства и анти-EGFR средства. 15.7. Поредни линии системна терапия Прилага се при подбрани болни в добро общо състояние (PS) според предходно лечение (след флуоропиримидин, Oxaliplatin- или Irinotecan-съдържащи режими) и биологична FOLFIRI + Ramucirumab (след първа линия с Bevacizumab, Oxaliplatin или флуоропиримидин) FOLFIRI Ramucirumab – 8 mg/kg I.V. ден 1 Повторение през 14 дни. Mitomycin C + Fluorouracil Mitomycin C – 8 mg/m2 I.V., ден 1 (през 42 дни) Fluorouracil – 425 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 21 дни. Cetuximab (при тумори с RAS WT, след Oxaliplatin- или Irinotecan-базирана първа линия) – 250 mg/m2 I.V. седмично или 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 14 дни. характеристика натумора. Таргетна терапия за пациентите, които са получили на първа линия анти-EGFR инхибитори (възстановява се чувствителността към тези агенти) - анти-EGFR инхибитор в комбинация с Irinotecan в дози от първа или втора линия. Монотерапия Panitumumab (при тумори с RAS WT) – 6 mg/kg I.V., през 14 дни, до прогресия. При пациенти, които не са получавали анти-EGFR инхибитор, но и при тези, които са получавали Cetuximab на първа линия - прилага се Panitumumab Cetuximab (при тумори с RAS WT) – 400 mg/m2 I.V. ден 1, последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично или 500 mg/m2 I.V. ден 1 Повторение през 14дни. Regorafenib – 160 mg P.O. дневно, дни 1-21 Повторение през 28дни. Trifluridine/tipiracil – 2 x 35 mg/m2 (не повече от 80 mg на доза) P.O. дневно, дни 1-5 и 8-12 Повторение през 28 дни. Прилагат се монотерапии или различни комбинации с Capecitabine, Mitomycin C, Fluorouracil/Leucovorin, Oxaliplatin, Irinotecan. Наличие на BRAF V600 мутация Encorafenib+Cetuximab Encorafenib В комбинация с цетуксимаб за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином (КРК) с BRAF V600E мутация, които са лекувани преди това със системна терапия. Препоръчителната доза encorafenib е 300 mg (четири капсули от 75 mg) веднъж дневно, когато се използва в комбинация с cetuximab 5 mg Tegafur/4,35 mg Gimeracil/11,8 mg Oteracil. При метастатичен колоректален рак, като монотерапия или в комбинация с Oxaliplatin или Irinotecan, със или без Bevacizumab, за лечение на пациенти с метастатичен колоректален рак, за които е невъзможно продължаване на лечението с друг флуоропиримидин, поради синдром ръка-крак или сърдечно-съдова токсичност, която се проявява в адювантна или метастатична среда. • Монотерапия 30 mg/m2 (Изразено като съдържание на Tegafur) b.i.d. дни 1 - 14 с пауза от една седмица (± Bevacizumab 7,5 mg/kg в ден 1) • Комбинирана терапия 25 mg/m2 (Изразено като съдържание на Tegafur ) b.i.d. дни 1 - 14 с пауза от една седмица и Oxaliplatin b,c,d 130 (mg/m2) или Irinotecan, d 150-225f (mg/m2)". 15.8. Хрономодулирана терапия Схеми на хрономодулирана химиотерапия при колоректален карцином Приложение на Capecitabine (Fluorouracil) и Oxaliplatin Лъчехимиотерапия при локално авансирал карцином (cT3‐4 или cN1‐2) • Capecitabine – 1600 mg/m2 P.O., вечер в 21 часа, дни 1-33 (в дните с лъчелечение). При XELOX в адювантен или метастатичен план • Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O., вечер в 21 часа, с пик на концентрацията в 4 часа сутринта, дни 1-14. • Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V., между 14 и 18 часа, с пик на концентрацията в 16 часа, ден 1. Повторение през 21 дни. При метастатичен колоректален карцином‐ хроно‐FFLOxaliplatin + Fluorouracil +Leucovorin • Fluorouracil – 700 mg/m2, I.V., между 22 и 10 часа, дни 1- 5. • Оxaliplatin – 25 mg/m2, I.V., между 10 и 22 часа, дни 1- 5. • Leucovorin- 300 mg/m2, I.V., между 22 и 10 часа, дни 1- 5. Повторение на 21 дни. 15.9. Чернодробна интраартериална химиотерапия при метастатичен колоректален карцином с чернодробни метастази Приложението на чернодробна интраартериална химиотерапия се провежда в специализирани центрове, в контекста на мултидисциплинарен екип, който включва експерти в хепатобилиарната хирургия, медицинската онкология, интервенционалната радиология, обучени медицинските сестри и нуклеарни медици. ЧИА в комбинация със системна терапия трябва да се обмисли при пациенти с КРК с неоперабилни чернодробни метастази, които са прогресирали при системно лечение на първа и втора линия. В допълнение, чернодробната интраартериална химиотерапията е приемлива като лечение от първа линия при пациенти с първично неоперабилни чернодробни лезии. ЧИА не се препоръчва при екстрахепатална болест извън контекста на клиничното изпитване. Химиотерапията с чернодробно интраартериално приложение в комбинация със системна терапия е опция за избрани пациенти с КРК с резецирани чернодробни лезии. 15.10. Комбинирани схеми на системна и чернодробна интраартериална химиотерапия при колоректален карцином с чернодробни метастази Приложение на интраартериален моно‐ флуорурацил (3‐6 курса) Fluorouracil – 250mg/m2, интраартериален порт (IA.P.), дни 1-5 Повторение на 28 дни. Интраартериално приложение на Levcovorin+ Fluorouracil (3‐6 курса) Leucovorin – 20 mg/m2 , IA. P, дни 1-5 Fluorouracil – 250 mg/m2 , IA.P, дни 1-5 Повторение през 28 дни. Интраартериално приложение на De Gramont (3‐6 курса) Leucovorin – 200 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 IA.P. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 IA.P. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14-21 дни. Интраартериално приложение FOLFOX4 (3‐6 курса) Oxaliplatin – 85 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 IA.P. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 IA.P. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14-21 дни. Интраартериално приложение на FOLFIRI (3‐6 курса) Irinotecan – 180 mg/m2 IА.Р. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 IА.Р. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 IА.Р. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 IА.Р. 46-часова инфузия Повторение през 14-21 дни. Интраартериално приложение FOLFOX4 + Panitumumab (при тумори с RAS WT) FOLFOX4 Panitumumab – 6 mg/kg IА.Р., ден 1 Повторение през 14- 21 дни. Интраартериално приложение FOLFOX4 + Cetuximab (при тумори с RAS WT) FOLFOX4 Cetuximab – 400 mg/m2 IА.Р. последвано от 250 mg/m2 IА.Р. седмично Повторение през 14- 21 дни. FOLFIRI + Panitumumab (при тумори с RAS WT) Irinotecan – 180 mg/m2 IА.Р. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 IА.Р. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 IА.Р. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 IА.Р. 46-часова инфузия Panitumumab – 6 mg/kg IА.Р., ден 1 Повторение през 14- 21 дни. FOLFIRI + Cetuximab (при тумори с RAS WT); FOLFIRI Cetuximab – 400 mg/m2 IА.Р. последвано от 250 mg/m2 IА.Р. седмично Повторение през 14 -21 дни. Интраартериално приложение на Оxaliplatin и интравенозен De Gramont (3‐6 курса) Оxaliplatin – 125 mg/m2 IA.P. , 2 часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 (вариант 1) Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 48-часова инфузия, дни 1 и 2 (вариант 2- модифициранDe Gramont) Повторение през 21 дни. Интраартериално приложение Оxaliplatin + интравенозни Leucovorin + Fluorouracil+/‐ Cetuximab (при тумори с RAS WT) (3‐6 курса) Oxaliplatin – 125 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично Повторение през 21 дни. Интраартериално приложение Оxaliplatin и интравенозни Leucovorin + Fluorouracil +/‐ Bevacizumab (при тумори с RAS MT) Oxaliplatin – 125 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Bevacizumab – 5 mg/kgI. V., ден 1 Повторение през 21 дни. Интраартериално приложение на Oxaliplatin и интравенозно FOLFIRI (3‐6 курса) Oxaliplatin – 125 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 21 дни. Интраартериално приложение на Oxaliplatin + Irinotecan + Fluoruracil и интравенозно Cetuximab (при тумори с RAS WT) (3‐6 курса) Oxaliplatin – 85 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 IА.Р., 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 2800 mg/m2 IА.Р. 48-часова инфузия, ден 1 Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично Повторение през 21 дни. КАРЦИНОМ НА ТЪНКИТЕ ЧЕРВА Химиотерапия се прилага само при иноперабилен или метастатичен стадий на болестта и се провежда според принципите на системното противотуморно лечение на метастастатичен карцином на дебелото и правото черво. 16. КАРЦИНОМ НА АНУС 16.1. Лъчехимиолечение при локализиран карцином 16.2. Химиотерапия при метастатична болест Fluorouracil + Mitomycin C Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 I.V., продължителна инфузия, дни 1-4 и 29-32 Mitomycin C – 10 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 29. Mitomycin C + Cisplatin + 5-FU + ЛТ Mitomycin C 12 mg/m2 i.v. обща доза 20 mg ден 1 Cisplatin 60 mg/m2 i.v. 1 -29 Д 5-FU 1000 mg /m2/d i.v. продължителна инфузия 1-4 ден на 1 седмица и 29-32 ден ЛТ 50.4 Gy 28 дни Mitomycin C + Cisplatin + ЛТ Cisplatin 25 mg/m2 i.v 1,8,15,22 Д Mitomycin C 10 mg/m2 i.v. 1Д ЛТ 36 Gy 20 фракции След 2 седмици последвано от Cisplatin 25 mg/m2 i.v. 43,50,57 Д Mitomycin C 10 mg/m2 i.v. 43Д ЛТ 23.4 Gy 13 фракции Cisplatin + Fluorouracil Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 I.V., дни 1-5 Cisplatin – 100 mg/m2 I.V., продължителна инфузия, ден 2 Повторение през 28 дни. 17. НЕВРОЕНДОКРИННИ ТУМОРИ Представляват група от тумори с различна локализация и клинично протичане. Включва следните видове: карциноидни, панкреасни, от надбъбречна жлеза, феохромоцитом/параганглиом, ниско диференциран/дребноклетъчен, мултиплена ендокринна неоплазия тип 1 и тип 2, и невроендокринен с неизвестен произход. Лекарственото лечение на метастазиралите НЕТ се определя от прогностичните характеристики на тумора. Изборът на терапията зависи от степента на туморна диференциация (G), пролиферативната активност (Ki 67%) и степента на разпространение на метастатичния процес (туморния обем). При радикално оперирани тумори без образни и биохимични данни за персистенция не се провежда адювантно лечение. При високодиференцираните (G1) тумори биотерапията със соматостотинови аналози (ССА) Октреотид - Octreotid LAR, както и с Lanreotide, Lanreotide Autogel (нерегистрирани в България) е лечение като монотерапия при бавнонарастващи тумори в метастатичен стадий. Соматостатиновите аналози с бързо действие и удължено освобождаване са основни при лечението на карциноидния синдром и в случаите на предоперативна подготовка на функциониращи НЕТ. В случаите на ранна прогресия (≤6 мес.) химиотерапията е основен метод на избор. Комбинираната биологична терапия (Octreotid LAR) и таргетна терапия се предпочита при тумори с по-бавна прогресия. Химиотерапията се препоръчва при метастазирали НЕТ G2 и НЕТ G3, независимо от локализацията и при Ki 67% над 2% . Не се препоръчва при класическите карциноиди G1 поради терапевтичен отговор под 15%. Таргетните терапии също намират приложение в системното лечение на НЕТ. Клинична ефективност тук са показали mTOR инхибиторът Everolimus и мултикиназният инхибитор Sunitinib. 17.1. Химиотерапия при неметастатична болест 17.1.1. Карциноидни тумори Химиотерапия се обсъжда при бронхиална и тимусна локализация. Прилага се след резекция на тимусни тумори с локорегионално разпространение и при бронхиални тумори с ниска степен на диференциация – G2 и G3. Cisplatin (Carboplatin) + Etoposide Cisplatin – 60 mg/m2 (Carboplatin AUC4-5) I.V., ден 1 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. 17.1.2. Невроендокринни тумори от надбъбречна жлеза Химиотерапия се прилага след операция на адренален карцином с ниска степен на диференциация – G2 и G3 или при неоперабилен тумор, независимо от степента на диференциация. О-P-DDD (Mitotane, lysodren) – 2 g P.O. дневно, увеличаване до 4-6 g P.O. дневно (минимум 3 месеца); при хормо- ноактивни тумори с прояви на симптоматика. 17.1.3. Феохромоцитом/параганглиом Не се провежда химиотерапия. 17.1.4. Нискодиференцирани тумори или дребноклетъчен (небелодробен) карцином След хирургия или при неоперабилен тумор се прилага химиотерапия като за дребноклетъчен карцином на бял дроб, съчетана или не с лъчелечение. 17.2. Химиотерапия при метастатична болест 17.2.1. Карциноидни тумори Назначава се Octreotide, независимо от наличие или отсъствие на карциноиден синдром (при тумори с произход от храносмилателен тракт и бял дроб): Octreotide LAR – 30 mg I.M. (повторение през 28 дни). Монотерапия с Everolimus* – 10 mg P.O. дневно (при карциноидни тумори с белодробен произход). При наличие на висцерални метастази (черен дроб, мезентериални лимфни възли) допълнително се обсъждат 4-6 курса химиотерапия: Dacarbazine – 1000 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 3 седмици. FDE 5-Fu 500 mg/m2 i.v. 1 до 3 ден Dacarbazine 200 mg/m2 i.v. 1 до 3 ден Еpirubicin30 mg/m2 i.v.1 до 3 ден През 3 седм. макс. 9 курса Cisplatin + Etoposide Cisplatin – 60 mg/m2 (Carboplatin AUC5-6) I.V., ден 1 Etoposide – 120 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. 17.2.2. Невроендокринни тумори на храносмилателен тракт Монотерапия с Octreotide LAR – 30 mg I.M., през 28 дни (при чревни тумори). Монотерапия с Everolimus – 10 mg P.O. дневно (при невроендокринни тумори с панкреасен или чревен произход). Octreotide LAR + Еverolimus (при невроендокринни панкреасни тумори). Оctreotide LAR – 30 mg I.M. Еverolimus – 10 mg P.O. дневно, дни 1-28 Повторение през 28 дни. При прогресия на Octreotide LAR и наличие на висцерални метастази се обсъждат следните избори: Sunitinib – 37.5 mg P.O. дневно, без терапевтични паузи до прогресия. Everolimus – 10 mg P.O. дневно, до прогресия. Octreotide LAR + Everolimus Оctreotide LAR – 30 mg I.M. Еverolimus – 10 mg P.O. дневно, дни 1-28 Повторение през 28 дни. Еverolimus – 10 mg P.O. дневно. При наличие на висцерални метастази допълнително се обсъждат 4-6 курса химиотерапия: Cisplatin + Etoposide Etoposide – 130 mg/m2 I.V., дни 1-3 Cisplatin – 45 mg/m2 I.V., дни 2-3 Повторение през 21 дни. 17.2.3. Втора линия при метастатични невроендокринни тумори 17.2.4. Невроендокринни тумори от надбъбречна жлеза Химиотерапия се прилага след резекция на първичен адренален карцином и на метастази или без наличие на хирургия. Cisplatin + Etoposide ± Epirubicin Cisplatin – 40 mg/m2 (Carboplatin AUC5-6) I.V., дни 2 и 9 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 5-7 Epirubicin – 30 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 28 дни. О-P-DDD (Mitotane, lysodren) – 2 g P.O. дневно, увеличаване до 4-6 g P.O. дневно при мониториране на плазмените нива (минимум 3 месеца). Повторение през 28 дни. 17.2.5. Феохромоцитом/параганглиом Обсъждат се 4-6 курса химиотерапия. Cyclophosphamide + Vincristine + Dacarbazine Cyclophosphamide – 750 mg/m2 I.V., ден 1 Vincristine – 1.4 mg/m2 I.V., ден 1 Dacarbazine – 600 mg/m2 I.V., дни 1 и 2 Повторение през 21 дни. 18. КАРЦИНОМ НА ЯЙЧНИК, ФАЛОПИЕВА ТРЪБА И ПЪРВИЧЕН ПЕРИТОНЕАЛEН КАРЦИНОМ Химиотерапия се провежда като: адювантна при радикално оперирани болни (вкл. със системна тазова и парааортална лимфаденектомия), неоадювантна – при локално авансирали иноперабилни болни и терапевтичнa – при метастатична болест. Адювантна химиотерапия не се провежда в стадий IА, В с високодиференцирани тумори (G1) и хистология, различна от светлоклетъчен карцином. 18.1. Неоадювантна химиотерапия Назначава се при FIGO стадий IIIC и IV. Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin – AUC4-6 I.V., ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Paclitaxel + Carboplatin + Bevacizumab Paclitaxel 175 mg/m2 iv. 3ч. Инф ден 1 Carboplatin AUC 4-6 iv. ден 1 Bevacizumab 15 мг/кг i.v. ден 1 Carboplatin + Docetaxel (при непоносимост към Paclitaxel) Carboplatin – AUC 4-6 I.V., ден 1 Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. 18.2. Адювантна химиотерапия 18.3. При стадий IА, В (умерено до nискодиференцирани тумори – G2-3) Монотерапия с Carboplatin AUC6 (Cisplatin – 100 mg/m2) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (4-6 курса). 18.4. При стадий IС и IIА (6 курса) В тази категория се включва и хистология на светлоклетъчен карцином. Монотерапия с Carboplatin AUC6 I.V. (Cisplatin – 100 mg/m2) I.V. Повторение през 3 седмици. Бележка: При болни с нарушена бъбречна функция и със сърдечносъдова болест Cisplatin се заменя с Carboplatin. 18.5. Първа линия химиотерапия Провежда се при първично авансирала болест (стадий IIВ-IV) и/или след максимална/оптимална вторична циторедуктивна хирургия (минимум 6 курса). Монотерапия при болни с противопоказания за таксани: • Cisplatin – 100 mg/m2 I.V. през 21 дни. • Carboplatin АUС6 I.V. през 21 дни. • Cyclophosphamide – 100-150 mg P.O. дневно, дни 1-25, през 28 дни. Carboplatin (Cisplatin) + Paclitaxel Carboplatin AUC4-6 I.V. (Cisplatin – 75 mg/m2 I.V.), ден 1 Paclitaxel – 175 (135 mg/m2) mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. СР Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 2 Повторение през 21 дни. СаrbоС Carboplatin АUС 4-6 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Carboplatin (Cisplatin) + Paclitaxel Carboplatin АUC4-6 (Cisplatin – 75 mg/m2) I.V., ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 3-часова инфузия, ден 1 Повторение през 21 дни. Carboplatin + Paclitaxel + Bevacizumab Carboplatin – AUC6 I.V., ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Bevacizumab – 15 mg/kg I.V., ден 1 (лечението с Bevacizumab продължава 15 месеца) Повторение през 21 дни (6 курса). Поддържащо лечение с Bevacizumab е препоръчително предимно при пациенти без BRCA1/BRCA2 герминативни или соматични мутации. Поддържащо лечение при авансирал (стадий III и IV по FIGO) високостепенен епителен рак на яйчниците, рак на фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак • При пациенти с BRCA1/2 мутация (герминативна и/или соматична), които са с пълен или частичен отговор след завършване на първа линия химиоте рапия на базата на платина: Olaparib 600 mg таблетки дневно, P.O, до прогресия, неприемлива токсичност или до 2 години. При пациенти с данни за заболяване след 2 години лечението с Olaparib може да продължи по преценка на лекуващия лекар. • При пациенти с дефицит на хомоложна рекомбинация (HRD), които са с пълен или частичен отговор след завършване на първа линия химиотерапия на базата на платина в комбинация с бевацизумаб: Olaparib 600 mg таблетки дневно, P.O в комбинация с Bevacizumab 15 mg/kg веднъж на всеки 3 седмици, до прогресия, неприемлива токсичност или до 2 години. При пациенти с данни за заболяването след 2 години лечението с Olaparib може да продължи по преценка на лекуващия лекар. Продължителност на лечение с Bevacizumab - максимално 15 месеца, включващи периодите в комбинация с химиотерапия и като поддържащо лечение. 18.6. Втора линия химиотерапия 18.6.1. При прогресия на болестта над 6 месеца след химиотерапия, съдържаща paclitaxel. Прилага се същият режим. 18.6.2. При прогресия на болестта над 6 месеца след химиотерапия, несъдържаща Paclitaxel Cisplatin + Paclitaxel Carboplatin AUC4 I.V., ден 1 Gemcitabine – 800 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. 18.6.3. При прогресия на болестта над 6 месеца след лечение с платина-базиран режим Carboplatin + Gemcitabine Carboplatin + Gemcitabine + Bevacizumab Carboplatin AUC4 I.V., ден 1 Gemcitabine - 1000 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Bevacizumab - 15 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (до прогресия). Etoposide + Epirubicin Поддържащо лечение с Olaparib tabl. - 600 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. Назначава се при пълна или парциална ремисия на епителен платиначувствителен овариален карцином, рак на фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак. 18.6.4. При прогресия на болестта под 6 месеца след химиотерапия, несъдържаща Paclitaxel Бележка: При болест, резистентна на платина-базирани режими и/или Paclitaxel, могат да се включват и лекарствени продукти под форма на монотерапия, без съществена разлика в ефективността, но с разлика в токсичния профил. 18.6.5. При прогресия на болестта под 6 месеца след химиотерапия, съдържаща Paclitaxel Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Epirubicin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Ifosfamide + Paclitaxel Ifosfamide – 1500 mg/m2 I.V., дни 1-3 Mesna – 400 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 след началото на ifosfamide Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 28 дни. Etoposide + Ifosfamide/Mesna Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Ifosfamide – 1000 mg/m2 I.V., дни 1-3 Mesna – 400 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 след началото на ifosfamide Повторение през 28 дни. Прилага се Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V. (повторение през 21 дни) или Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 и 22 през 28 дни + Bevacizumab – 10 mg/kg I.V. през 14 дни (до прогресия). Topotecan – 1-1.5 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 21 дни. Ifosfamide – 1000 mg/m2 I.V., дни 1-5, и Mesna – 400 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 след началото на Ifosfamide Повторение през 28 дни. Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 28 дни. Cyclophosphamide – 100-150 mg P.O. дневно, дни 1-25 Повторение през 28 дни. Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Gemcitabine – 800-1250 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 (15) Повторение през 28 дни. Topotecan + Bevacizumab Topotecan – 4 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Bevacizumab – 10 mg/kg I.V., дни 1 и 15 Повторение през 28 дни (до прогресия). Carboplatin + Doxorubicin (PLD)* Carboplatin AUC5 I.V., ден 1 PLD* 30 mg/m2, ден 1 Повторение през 28 дни (6 цикъла). 19. КАРЦИНОМ НА ЕНДОМЕТРИУМ Основен лечебен метод е хирургичният – лапарохистеректомия с двустранна аднексектомия. Лъчелечението има водеща роля като адювантен метод в терапевтичното поведение при рака на маточното тяло. Стадият на заболяването определя обема на лъчелечението и използваната техника. Добавянето на адювантна химиотерапия към назначено лъчелечение при ендометроиден тип карцином III стадий, подобрява статистически значимо свободната от прогресия прежижяемост и общата 5-годишна преживяемост. При неоперабилен локално авансирал карцином и при метастазирало заболяване водеща роля има системното лекарствено лечение. 19.1. Адювантна системна терапия 19.2. Системна терапия при метастатична болест Може да се приложи монотерапия с антрациклини или таксани. Pembrolizumab в комбинация с ленватиниб, е показан за лечение на авансирал или рецидивиращ ендометриален карцином при възрастни, при които заболяването е прогресирало, или след предходно лечение с платина-базирана терапия при всякакви условия, и които не са подходящи за радикална операция или лъчетерапия. Pembrolizumab, – 200 mg IV на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1 Carboplatin (Cisplatin) + Paclitaxel Carboplatin AUC4-6 (Cisplatin – 60 mg/m2) I.V., ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни Epirubicin + Cisplatin Epirubicin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни Carboplatin (Cisplatin) + Paclitaxel Carboplatin AUC4-6 (Cisplatin – 60 mg/m2) I.V., ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни Ifosfamide/Mesna + Cisplatin Ifosfamide – 2000 mg/m2 I.V., ден 1, 12-часова инфузия Mesna – 800 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 след началото на Ifosfamide Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). Ленватиниб 20 mg перорално веднъж дневно Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Pembrolizumab* като монотерапия - 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици за лечение на авансирал или рецидивиращ ендометриален карцином с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR) при възрастни, при които заболяването е прогресирало, или след предходно лечение с платина-базирана терапия при всякакви условия, и които не са подходящи за радикална операция или лъчетерапия. Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. 19.3. Лекарствени комбинации, прилагани при карциносаркоми Paclitaxel +Carboplatin Paclitaxel 175 mg/m2 i.v. D1 Carboplatin AUC 6 i.v. D1 Paclitaxel +Ifosfamid Paclitaxel 135mg/m2 i.v. за 3 часа D1 Ifosfamide 1.6g/m2/D i.v. (редуциранa до 1.2g/m2/ ако пациентът е получил предваритерно лъчетерапия) D1-3. Повторение на 3 седмици до 8 цикъла. Cisplatin + Ifosfamide Cisplatin 20mg/m2/D i.v. + Ifosfamide 1.5g/m2/d i.v. за 1 час D1-4 Mesna 120mg/m2 i.v. bolus за 15 минути (натоварваща доза) D1 Mesna 1.5g/m2/d продължителна инфузия D 1-4 Cisplatin Cisplatin 50 mg/m2 i.v. D1 Повторение на всеки 3 седмици. Carboplatin Carboplatin 400 mg/m2 i.v./D1 Повторение на всеки 3 седмици. Paclitaxel Paclitaxel 110–200mg/m2 i.v. D1 Повторение на всеки 3 седмици. 19.4. Хормонотерапия Адювантна хормонотерапия не се провежда. Хормонотерапия се прилага при болни с диференцирани тумори (G1), с локорегионален рецидив и/или далечни метастази. Ефектът на лечението се определя от наличие на стероидни рецептори в тумора, поради което се препоръчва имунохистохимично изследване. Medroxyprogesterone Acetate – 1000 mg P.O. дневно (10 дни насищане); след това – 500 mg P.O. 3 пъти седмично – самостоятелно или в комбинация с Tamoxifen – 40 mg P.O. дневно. 19.5. Саркоми на маточното тяло Маточните саркоми обхващат по-малко от 1% от злокачествените гинекологични заболявания и от 2% до 5% от всички злокачествени заболявания на матката. Лечението при локализирано заболяване е оперативно. Лъчелечението не е стандарт – провежда се само при определени показания. Локално авансиралите, неоперабилни, както и метастазиралите тумори подлежат на системно лекарствено лечение – хормонална терапия при определени хистологични типове и цитостатично лечение. Цитостатичното лечение не се различава съществено от това при останалите мекотъканни саркоми. Лейомиосарком o Gemcitabine 900mg/m2 i.v. за 90 минути D 1 и 8 , следван от Docetaxel 100mg/m2 i.v. за 60 минути - D8, следван от гранулоцитен колониo-стимулиращ фактор (G-CSF) 150μ/m2 s.c. D 9-15 или Pegfilgrastim 6mg s.c. D 9 или 10. Повторение на 3 седмици до прогресия или проява на токсичност. Пациенти, получили предварително лъчетерапия за таза, получават дози Gemcitabine 675mg/m2 i.v. и Docetaxel 75 mg/m2 i.v. o Doxorubicin 50mg/m2 за 15 минути D1, последван от Ifosfamide 5g/m2 чрез 24 часова инфузия i.v. с Mesna 6g/m2 в 36 часова инфузия i.v. Повторение на 3 седмици. o Doxorubicin 60 mg/m2 i.v. D1 Topotecan Topotecan 1.2–1.5mg/m2/d i.v. D 1-5 Повторение на всеки 3 седмици. Docetaxel - Прилага се при противопоказания за лечение с Paclitaxel Docetaxel 36mg/m2 за 1 час, i.v. D1,8, и 15 Повторение на всеки 4 седмици. Ifosfamide Ifosfamide 2g/m2/d i.v. + Mesna 2g i.v. в началото 15 минути преди инфузията на Ifosfamide - D1 - 3 Повторение на 3 седмици . o Dacarbazine 750 mg/m2 i.v. чрез инфузия за 96 часа D1 до 4 Повторение на 3 седмици. o Gemcitabine 10mg/m2/мин i.v. за 180 минути D 1, последван от Dacarbazine 500mg/m2 i.v. за 20 минути всеки 2 седмици до общо 12 цикъла. Повтаря се на всеки 2 седмици до общо 12 цикъла. o Vinorelbine 25mg/m2 i.v. за 10 минути D 1 и 8, последвано от Gemcitabine 800 mg/m2 i.v. за 90 min. Повторение на 3 седмици. Монохимиотерапия o Ifosfamide 2g/m2/d i.v. + Mesna 2g i.v в началото 15 минути преди инфузията на Ifosfamide D1-3. Повторение на 3 седмици . o Dacarbazine 1200 mg/m2 i.v. за 20 минути - D1 Повторение на 3 седмици до максимум 8 цикъла. o Doxorubicin 75mg/m2 i.v. bolus - D 1 Повторение на 31 дни. o Epirubicin 75mg/m2 i.v. bolus - D1 Повторение на 3 седмици. o Gemcitabine 1,000mg/m2 i.v. D 1, 8 и 15 Повторение на 4 седмици. o Ifosfamide 1.5gm/m2 i.v. ежедневно с Мesna D 1 до 5 o Vinorelbine 30mg/m2 D 1 и 8 Повторение на 3 седмици. o Docetaxel 36 mg/m2 i.v. за 1 час D 1, 8, и 15 Повторение на 4 седмици. 20. ТРОФОБЛАСТНА БОЛЕСТ Гестационната трофобластна болест обединява група заболявания, свързани с тумори, които се развиват от трофобластни клетки в плацентата по време на бременността. Независимо от ниската си честота – по-малко от 1% от гинекологичните тумори, тя представлява значителен интерес поради много добрите лечебни резултати у млади жени в репродуктивна възраст. Четирите вида на гестационна трофобластна болест включват: пълна мола хидатитоза - при нея не се наблюдават плодни и плацентарни части, частична мола хидатитоза, които съответно се разделят на неинвазивна и инвазивна мола, и хориокарцином. Инвазивната мола е пълна мола – има деструктивен строеж и инвазира мускулния слой на маточната стена. Хориокарциномът е рядък агресивен тумор, произхождащ от трофобластния епител. Най- чест е до 35 г. възраст. Често преди него е имало гроздовидна бременност, плацентарни трофобластни тумори и епителоидни трофобластни тумори, които са инвазивни и са наричани Гестационна трофобластна неоплазия (GTN). Честотата на мола хидатитоза е по- малко от 10 на 1000 бременности. Съгласно препоръките на FIGO, след евакуиране на мола хидатидоза, диагнозата GTN (гестационна трофобластна неоплазия ) се поставя при: ‐ задържане стойностите на бета ЧХГ (ß-HCG – човешки хориогонадотропин) на едно ниво над 3 седмици покачване с над 10% на стойностите на бета ЧХГ в рамките на 2 -4 седмици; ‐ задържане на стойности на ß-HCG над нормата 6 месеца след евакуация на молата; ‐ хистологично доказан хориокарцином, плацентарен трофобластен тумор или епителоиден трофобластен тумор далечно метастазиране. В допълнение към анатомичното стадиране се прилага точкова система, включваща 19 прогностични фактора за оценка на риска и прогнозиране отговора към химиотерапия. Пациентки с по-малко от 7 точки имат нисък риск от развитие на резистентност към лечението и обикновено се постига ремисия с монотерапия. Високорисковите болни подлежат на комбинирано лечение. Най-голяма тежест има нивото на ß-HCG, туморният размер, броят и локализацията на метастазите. Модифицирана прогностична точкова система на СЗО, адаптирана към FIGО Рисков фактор Точки 0 Точки 1 Точки 2 Точки 4 Възраст < 40y ≥40y – – Предшестваща бременност мола Аборт Term – Месеци от началото на бременността < 4 4-6 7-12 >12 Предлечебни ст-ти на hCG* 3 < 10 3 4 10 -10 4 5 10 -10 5 >10 Най-голям туморен р-р /вкл.матката/ < 3 cm 3-4 cm ≥5 cm – Метастази Бял дроб Слезка, бъбреци ГИ тракт Черен дроб мозък Резултат 0-6 = нисък риск Резултат ≥7 = висок риск Химиотерапията е най – ефективният метод на лечение при болните с GTN. Процентът на излекуване достига 100 % при нискорисковите и 80-90 % при високорисковите пациентки. 20.1. Лечение при нисък риск Metothrexate – 40 mg/m2 I.M. седмично, до нормализиране на hCGT. Metothrexate + Leucovorin Metothrexate – 1 mg/kg I.M., дни 1, 3, 5 и 7 Leucovorin – 0.1 mg/kg I.V., дни 2, 4, 6, и 8 Повторение през 21 дни (до нормализиране на hCGT). 20.2. Лечение при висок риск ЕМА–СО Metothrexate – 100 mg/m2 I.V. едночасова инфузия, ден 1 Metothrexate – 200 mg/m2 I.V. 24-часова инфузия, ден 2 Leucovorin – 15 mg/m2 I.V. през 6 часа (8 дози) от час 16 след започване на 24-часовата инфузия с Metothrexate Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1 и 2 Dactinomycin – 0.5 mg I.V., дни 1 и 2 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 8 Vincristine – 1 mg/m2 I.V., ден 8 Повторение през 28 дни (до нормализиране на hCGT). Спасителна химиотерапия при високорискови пациенти EP-EMA EP Etoposide 150mg/m2 i.v. 30 мин. инф. ден 1 Cisplatin 3x25mg/m2 i.v. 4 ч. инф. ден 1 ЕМА Etoposide 100mg/m2 i.v. 30 мин. инф. ден 1 Methotrexate 300mg/m2 i.v. 12 ч. инф ден 1 Dactinomycin 0,5 mg i.v. болусден 1 Брой метастази – 1-4 5-8 >8 Неуспех от предшестваща ХТ – – монотерапия ≥2 цитостатика *hCG = human chorionic gonadotropin Ca folinate 15 mg 2Х дн p.o/i.m през 12ч ден 1 и 3 начало - 24ч. след началото на метотрексата. Алтернращо приложение на двете комбинации през седмични интервали. TP/TE TP Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. , 3-часова инфузия ден 1 Cisplatin 60 mg/m2, 3-часова инфузия ден 1 Алтерниращо приложение с: TE Еtoposide 150 mg/m2 i.v. 1-часова инфузия ден 15 Paclitaxel 135 mg/m2 i.v. , 3-часова инфузия ден 15 Лечението се преустановява при нормализиране на бета ЧХГ за 8 седмици. 21. КАРЦИНОМ НА МАТОЧНА ШИЙКА 21.1. Неоадювантна химиотерапия Неоадювантна химиотерапия не е стандартно лечение. Може да се приложи при отделни болни по преценка. При локално авансирала болест следоперативното лъчелечение се провежда едновременно с Cisplatin като радиосенсибилизатор (40 mg/m2 седмично, 4-6 седмици). При неоперабилни болни се провежда също съчетано химиолъчелечение. 21.2. Системна терапия при метастатична болест При метастатична болест се прилага самостоятелна химиотерапия. Cisplatin (Carboplatin) + Paclitaxel + Bevacizumab Cisplatin – 50 mg/m2 (Carboplatin AUC5) I.V., ден 1 Paclitaxel – 135-175 mg/m2 I.V., ден 1 Bevacizumab – 15 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, до прогресия. ВОМР Bleomycin – 15 mg I.V. в 96-часова инфузия Vincristine – 1 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 2 Mitomycin C – 8 mg/m2 I.V., ден 4 (през 42 дни) Повторение през 21 дни. Cisplatin + Ifosfamide Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Ifosfamide – 2000 mg/m2 I.V., дни 1-3 Mesna – 400 mg/m2 I.V. в часове 0, 4 и 8 след началото на Ifosfamide Повторение през 21 дни. Cisplatin + Etoposide Cisplatin – 20 mg/m2 I.V., ден 1-3 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., ден 1-3 Повторение през 21 дни. Cisplatin + Gemcitabine Cisplatin – 30 mg/m2 I.V., ден 1 и 8 Gemcitabine – 800 mg/m2 I.V., ден 1 и 8 Повторение през 28 дни. Fluorouracil + Mitomycin C Cisplatin Carboplatin Paclitaxel монотерапия Самостоятелна активност при претретирани болни има и монотерапия с: Ifosfamide, Gemcitabine, Vinorelbine, Fluorouracil. Cemiplimab* като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или метастазирал рак на маточната шийка и прогресия на заболяването по време на или след платина- базирана химиотерапия. Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-3 Mitomycin C – 8 mg/m2 I.V., през 42 дни Повторение през 21 дни. Cisplatin + Topotecan Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Topotecan – 0.75 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Topotecan + Paclitaxel + Bevacizumab Topotecan – 0.75 mg/m2 I.V., ден 1-3 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Bevacizumab – 15 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, до прогресия Bleomycin + Ifosfamide + Cisplatin Bleomycin – 30 mg обща доза I.M., дни 1 и 8 Ifosfamide– 1000 mg/m2 I.V., дни 1-3 Mesna – 400 mg/m2 I.V. в часове 0, 4 и 8 след началото на Ifosfamide Cisplatin – 25 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Cisplatin 50 до 75 mg/m2 i.v. ден1 Повторение през три седмици Carboplatin AUC 5–6 за около 60 мин. i.v. ден1 Повторение през 21 или 28 дни до прогресия или токсичност Paclitaxel 250mg/m2 i.v за 3 часа след стандартна подготовка с Дексаметазон, Н1 и Н2 блокер Повторение през 21 или 28 дни до прогресия или токсичност Имунотерапия в комбинация с химиотерапия с или без бевацизумаб при експресират PD L1 с CPS ≥ 1. Pembrolizumab 200 mg IV на всеки 3 седмици или 400 mg IV на всеки 6 седмици, в комбинация с химиотерапия със или без bevacizumab, за лечение на персистиращ, рецидивиращ или метастатичен цервикален карцином при възрастни, чиито тумори експресират PD L1 с CPS ≥ 1. Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. 21.3. Съчетано химиолъчелечение Прилага се неоадювантна, адювантна и първа линия химиотерапия (при метастатична болест). • Cisplatin – 40 mg/m2 I.V., ден 1, на всяка седмица от лъчелечението (6 курса). • Mitomycin C – 4 mg/m2 I.V., ден 1, 20 22. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА ВАГИНА Злокачествените тумори на вагината биват първични и метастатични от съседни или далечни органи. Първичните произхождат единствено от влагалището, без участието на portio vaginalis colli uteri проксимално или вулвата дистално. Приблизително 80% от злокачествените вагинални неоплазии са метастатични, предимно от злокачествени тумори на шийката на матката или ендометриума. Карциномите на влагалището са редки тумори, представляват около 1% от злокачествените тумори на женските полови органи. Лечението е комплексно, с приоритет на хирургичното и лъчелечение. Цитостатична терапия се прилага при дисеминация на заболяването в далечни органи или (по-рядко) при локално авансирал неоперабилен тумор. Лекарствените комбинации се припокриват с тези, прилагани при карцином на маточната шийка. Cisplatin Cisplatin 50 или 100mg/m2 i.v. (1 часова инфузия) 1 ден Повторение на всеки 3 седмици Cisplatin + Vinorelbine Cisplatin 80mg/m2 i.v. ден 1 Vinorelbine 25 mg/m2 i.v. ден 1и 8 Повторение на всеки 3 седмици Cisplatin + лъчелечение Cisplatin 40mg/m2 (максимум 70 mg/m2) i.v. седмично заедно с лъчетерапия - фракции 1,8Gy/d в d 1-5 (максимум за 7 седмици), до ООД 57,6 Gy в 32 фракции за обемно заболяване Cisplatin + 5-FU Cisplatin 4 mg/m2/d i.v. - продължителна инфузия D 1до 4 5FU 250 mg/m2/d i.v. - продължителна инфузия D 1 до 4 Повторение ежеседмично (х4) плюс симултанна лъчетерапия 40-50 Gy, 2Gy на фракция. 23. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА ВУЛВАТА Злокачествените новообразувания на вулвата са сравнително рядко срещани заболявания (3- 5% от гениталиите карциноми), като средната възраст на заболелите е 65 години и едва 5% от пациентите са във възраст преди менопауза. Големите срамни устни са най-честото място на изява на вулварния карцином и съставляват около 50% от случаите. Обхващането на малките срамни устни е около 15% - 20% от случаите. Клиторът и Бартолиновите жлези са по-рядко ангажирани. Около 90% от вулварните карциноми са плоскоклетъчни. Препоръчителни лекарствени продукти и комбинации от тях за лечение на рак на вулвата Включват се различни комбинации от 5-флуороурацил (5-FU), цисплатин, митомицин- C, или блеомицин, екстраполирани от режими, използвани за анален или плоскоклетъчен рак на шийката на матката, както и: Cisplatin Cisplatin 50 или 100mg/m2 i.v. (1 часова инфузия) ден 1 Повторение на всеки 3 седмици Cisplatin + Vinorelbine Cisplatin 80 mg/m2 i.v. ден 1, Vinorelbine 25 mg/m2 i.v.ден 1и 8 Повторение на всеки 3 седмици Cisplatin + лъчелечение Cisplatin 40mg/m2 (максимум 70 mg/m2) i.v. седмично заедно с лъчетерапия - фракции 1,8Gy/d в d 1-5 (максимум за 7 седмици), до ООД 57,6 Gy в 32 фракции за обемно заболяване. Cisplatin + 5-FU Cisplatin 4 mg/m2/d i.v. - продължителна инфузия D 1до 4 5FU 250 mg/m2/d i.v. - продължителна инфузия D 1 до 4 Повторение ежеседмично (х4) плюс симултанна лъчетерапия 40-50 Gy, 2Gy на фракция. 24. КАРЦИНОМ НА ПИКОЧЕН МЕХУР Това е заболяване предимно при възрастни мъже - между 60 и 80-годишна възраст, средна възраст 73 г. Налице са особености в географското разпределение на заболяването – по- често се среща в страните от Средиземноморския регион, както и в някои райони на САЩ, където шистозомиазата е по-разпространена. Среща се по-често у бели индивиди, отколкото у черни или азиатци. В Европейския съюз заболяемостта е 19.5/100 000 годишно, смъртността – 7.9/100 000 годишно, като 75% от болните са над 65 г. възраст. 24.1. Неинвазивен карцином Според риска от прогресия болните се разделят на следните групи: (1) нисък риск – единичен тумор с размери под 3 cm в диаметър и с висока диференциация (G1); (2) висок риск – мултифокални или често рецидивиращи тумори, над 3 cm в диаметър, ниско диференцирани (G3), или карцином in situ; (3) среден риск – всички останали. След трансуретрална резекция (TUR) при нисък, среден или висок риск задължително се провежда еднократна интравезикална one shot терапия с Mitomycin C – 40 mg (20 mg при нисък риск) или с Epirubicin – 50mg. При нисък риск след one shot терапията се прилага адювантна интравезикална терапия с Mitomycin C – 20 mg или с Epirubicin – 50 mg, включваща 6 ежеседмични, последвани от 10 (6 за Epirubicin) ежемесечни апликации. При среден и висок риск след one shot терапията се прилага адювантна интравезикална терапия с Mitomycin C – 40 mg или с Epirubicin – 50 mg, включваща 6 ежеседмични, последвани от 10 (6 за Epirubicin) ежемесечни апликации. При селектирани болни с висок риск (in situ high grade) се провежда интравезикална имунотерпапия с BCG – 37.5 mg седмично (6 седмици), последвано от поддържащо приложение на 3 инстилации през седмица на 3-ти, 6-ти, 12- ти, 18-ти, 24-ти, 30-ти и 36-ти месец. Противопоказана е при позитивен кожен туберкулинов тест (≥ 10 mm). 24.2. Химиотерапия при инвазивен карцином Прилага се неоадювантна, адювантна и първа линия химиотерапия (при метастатична болест). М–VЕС Metothrexate – 30 mg/m2 I.M., дни 1, 15 и 22 Vinblastine – 3 mg/m2 I.V., дни 1, 15 и 22 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V. ден 1 Повторение през 28 дни. GEMCIS Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 28 дни. MVC Metothrexate – 30 mg/m2 I.M., дни 1 и 8 Vinblastine – 4 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 2 Повторение през 28 дни. Epirubicine + Etoposide Epirubicine – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., ден 1-3 Повторение през 21 дни. Paclitaxel + Cisplatin Paclitaxel – 175 mg I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/ m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Gemicitabin + Paclitaxel Gemicitabin – 1000 mg/m2 I.V., ден 1, 8 Paclitaxel – 175 mg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Carboplatin АUС6 I.V. Повторение през 21 дни. ITP Paclitaxel 200 mg/m2 i.v. в ден 1 Cisplatin 70 mg/m2 i.v. в ден 1 Ifosfamide 1500 mg/m2/дневно i.v. в дни 1-3, с Uromitexan уропротекция Повтаря се през 3-4 седмици (с G-CSF подкрепа) (максимален брой 6 курса) Gemcitabine + Carboplatin + Docetaxel (GCD) Gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. в дни 1 и 8 Carboplatin AUC = 5 i.v. в ден 1 Docetaxel 70 mg/m2 i.v. в ден 1 Повтаря се през 3 седмици 24.3. Първа линия имунотерапия Имунотерапия • Pembrolizumab – 200 mg IV на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1. за лечение от първа линия на локално авансирал или метастатичен уротелен карцином при възрастни, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия и чиито тумори експресират PD-L1 с комбиниран положителен скор (combined positive score, CPS) ≥ 10. • Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. • Atezolizumab – 840 mg интравенозно през 2 седмици или 1200 mg интравенозно през 3 седмици, или 1680 mg интравенозно през 4 седмици (при пациенти, които се считат неподходящи за лечение с цисплатин и чиито тумори имат PD-L1 експресия ≥ 5%) до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност • При пациенти, които отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия и чиито тумори не са прогресирали след химиотерапия на базата на платина се прилага поддържаща терапия с Avelumab. Препоръчителната доза на Avelumab като монотерапия е 800 mg, приложена интравенозно в продължение на 60 минути, на всеки 2 седмици. Приложението на Avelumab трябва да продължи по препоръчителната схема до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност. • При пациенти, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия и чиито тумори нямат PD-L1 експресия или са с неизвестен PD-L1 статус се прилага химиотерапия на основата на carboplatin, последванa от поддържаща терапия с Avelumab при тумори, които не са прогресирали след химиотерапия на базата на карбоплатина. Приложението на Avelumab трябва да продължи по препоръчителната схема до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност. • При тези пациенти, които не отговарят на условията за цисплатин-базирана химиотерапия и чиито тумори експресират PD-L1 се прилага карбоплатина- базирана терапия, последвана от поддържаща терапия с Avelumab при тумори, които не са прогресирали след химиотерапия на базата на карбоплатина. • Друга възможност за пациенти, които не отговарят на условията за цисплатин- базирана химиотерапия и чиито тумори експресират PD-L1 е да се приложат Atezolizumab или pembrolizumab. • Nivolumab* като монотерапия е показан за лечение на локално авансирал, неоперабилен или метастатичен уротелиален карцином при възрастни след неуспешна платина-базирана терапия. • Nivolumab – 240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути • До прогресия на заболяването или неприемлива токсичност 24.4. Втора линия имунотерапия 24.5 Втора и трета линия системна терапия Enfortumab vedotin като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен уротелен карцином, които преди това са получавали химиотерапия, съдържаща платина, и инхибитор на рецептора за програмирана клетъчна смърт 1 (PD-1) или инхибитор на лиганд на програмирана клетъчна смърт 1 (PD-L1) Pembrolizumab – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1 за лечение на локално авансирал или метастатичен уротелен карцином при възрастни, на които е приложена предходна платина-базирана химиотерапия Повторение до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Atezolizumab – 840 mg интравенозно през 2 седмици или 1200 mg интравенозно през 3 седмици, или 1680 mg интравенозно през 4 седмици до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност 25. КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНА ЖЛЕЗА 25.1. Лечение на локализиран карцином – Т1-2 • Метод на избор е оперативно лечение (радикална простатектомия) или дефинитивно лъчелечение. • Отсрочено лечение (изчаквателно наблюдение или активно проследяване) – при болни с нисък риск и противопоказания за радикално лечение или при пациенти, отказващи лечение. • Лекарствена кастрация с последващо наблюдение, ако са налице противопоказания за оперативно лечение или за дефинитивно лъчелечение. 25.2. Лечение на локално авансирал карцином – Т3N1, T4N0 • Неоадювантна хормонотерапия.Включва кастрация (с LHRH-агонист или хирургична) ± антиандроген в течение на 3-5 месеца преди дефинитивно лечение. • Адювантна хормонотерапия. Провежда се след дефинитивно лъчелечение в продължение до 18 месеца в зависимост от риска. • Адювантно лъчехормонолечение. Провежда се след радикална простатектомия при пациент в стадий рТ3в или N1 . Хормонотерапията (LHRH-агонист ± антиандроген) стартира незабавно след хирургията и 3 месеца преди лъчелечението; продължава до 18 месеца. • Пациенти, провеждащи антиандрогенна терапия, по индивидуализирана преценка на медицински онколог могат да бъдат насочени към ендокринолог или ревматолог за лечение при загуба на костна маса с Denosumab – 60 mg S.C. през 6 месеца (120 mg годишно). Оценка на костната плътност (остеоденситометрия) се провежда преди започване на хормонотерапия и се проследява в хода на лечението. При назначаване на Denosumab се вземат предвид както стойностите за костна минерална плътност (Т-score), така и рисковите фактори на пациента. 25.3. Лечение на хормоночувствителна метастатична болест Назначава се андроген-потискаща терапия (ADT), включваща хирургична или фармакологична кастрация с LHRH- агонист +/-антиандрогени за максимална андрогенна блокада, т.е. към LHRH-агониста се добавя антиандроген (нестероиден или стероиден) от първа генерация за 3 до 6 месеца. Максимална андрогенна блокада може да се има предвид при висцерални метастази: хирургична кастрация + нестероиден антиандроген (Bicalutamide или Flutamide); LHRH- агонист + нестероиден антиандроген (Bicalutamide или Flutamide). Системна терапия от първа линияAbiraterone acetate (+ Prednisolone) + ADT. Назначава се при хормоночувствителна метастатична болест с висок риск – наличие на поне 2 от следните 3 рискови фактора: (i) оценка по Gleason ≥ 8, (ii) наличие на ≥ 3 костни метастази, (iii) наличие на мерими висцерални метастази (без лимфни възли). Abiraterone acetate – 1000 mg P.O. дневно Prednisolone – 5 mg P.O. дневно ADT (LHRH-агонист ± андроген-рецепторен антагонист). Apalutamide + ADT. Назначава се за лечение на метастатичен, чувствителен към хормонална терапия карцином на простатата (mHSPC) при възрастни мъже, в комбинация с андроген- депривационна терапия (androgen deprivation therapy, ADT) Apalutamide - 240 mg. P.O. дневно + ADT Enzalutamide + ADT. Назначава се за лечение на метастатичен, чувствителен към хормонална терапия карцином на простатата (mHSPC) при възрастни мъже, в комбинация с андроген- депривационна терапия (androgen deprivation therapy, ADT) Enzalutamide – 160 mg. P.O. дневно + ADT Химио-хормонално лечение с Docetaxel + ADT. Назначава се при високообемна първично метастатична болест – наличие на висцерални метастази и/или ≥ 4 костни метастази. Docetaxel – 75 mg/m2 I.V. ден 1 +/- Prednisolone – 2 x 5 mg P.O. дневно ден 1-21 Повторение през 21 дни (6 курса). Стартира в рамките на 4 месеца от началото на ADT. Darolutamide е показан за лечение на метастатичен хормоночувствителен карцином на простатата (mHSPC) в комбинация с доцетаксел и андроген-депривационна терапия. Препоръчителната доза е 600 mg даролутамид (две таблетки по 300 mg), приемани два пъти дневно, еквивалентно на обща дневна доза 1 200 mg. 25.4. Лечение на кастрация-резистентен карцином Критериите за прогресия на простатен карцином са следните: (1) след радикална простатектомия – PSA > 0.2 ng/mL (на 3- 6-и месец); (2) след дефинитивно лъчелечение – покачване на PSA с ≥ 2 ng/mL над надира (на 12-18-и месец); (3) след хормонална терапия / кастрационно резистентно заболяване/ : • кастрационни серумни нива на тестостерон (под 1.7 nmol/L); • три последователни покачвания на серумен PSA през една седмица, показващи в две от изследванията увеличение спрямо най-ниската стойност с 50% и PSA над 2 ng/mL; или • рентгенографска прогресия: възникване на ≥2 нови костни лезии или увеличаване на мекотъканна лезия с използване на RECIST; • симптоматичната прогресия насочва, но не може самостоятелно да дефинира кастрационна резистентно заболяване. Лечението на кастрация-рефрактерен простатен карцином се провежда на фона на непрестанна андрогенна депривация с LHRH-агонист. Неметастатичен кастрация-резистентен карцином (nmCRPC) Активно наблюдение Терапевтични опции При нискорискови пациенти с PSA DT > 10 месеца - на фона на хирургична или фармакологична кастрация с LHRH-аналози Bicalutamide – 50 mg P.O. дневно. Ciproterone – 300 mg I.M. (през 10 дни) или от 2-6 х 50 mg P.O. дневно. Enzalutamide – 160 mg P.O. дневно (до прогресия)- при високорискови пациенти PSA DT < 10 месеца Apalutamide - 240 mg P.O. дневно (до прогресия)- при високорискови пациенти PSA DT < 10 месеца Darolutamide - 1200 mg P.O. дневно (до прогресия) - за лечение на възрастни мъже с неметастазирал, резистентен на кастрация карцином на простатата (nmCRPC), които са с висок риск от развитие на метастатично заболяване. Метастатичен кастрация-резистентен карцином (mCRPC) Лечение преди Docetaxel Enzalutamide – 160 mg P.O. дневно (до прогресия). Abiraterone acetate + Prednisolone Abiraterone acetate – 1000 mg P.O. дневно Prednisolone – 2 x 5 mg P.O. дневно (до прогресия) - при пациенти неполучавали Abiraterone acetate за хормоночувствително метастатично заболяване Talazoparib* 1 x 0,5 mg P.O. дневно в комбинация с Enzalutamide 1 x 160 mg за лечение на възрастни пациенти с метастатичен резистентен на кастрация карцином на простатата (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC), при които химиотерапията не е клинично показана. Не е необходимо изследване за мутации на тумора при подбора на пациенти с mCRPC за лечение с Talazoparib. Пациентите трябва да бъдат лекувани до прогресия на заболяването или поява на неприемлива токсичност. Лечение на възрастни пациенти с метастатичен резистентен на кастрация рак на простатата (mCRPC) и BRCA 1/2 мутации (герминативни и/или соматични), при които химиотерапията не е клинично показана. Niraparib/ Abiraterone acetate ⃰- 200 mg/1 000 mg (две таблетки от 100 mg Niraparib /500 mg Abiraterone acetate) като еднократна дневна доза, P.O. до прогресия или неприемлива тоскичност. Niraparib/ Abiraterone acetate ⃰ се прилага с 10 mg преднизон или преднизолон дневно. Медикаментозната кастрация с аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) трябва да продължи по време на лечението на пациенти, които не са претърпели хирургична кастрация. При пациенти, получавали Abiraterone acetate за хормоночувствително метастично заболяване - химиотерапия с Docetaxel Olaparib e показан в комбинация с абиратерон и преднизон или преднизолон за лечение на възрастни пациенти с mCRPC, при които химиотерапия не е клинично показана При противопоказания за химиотерапия. Prednisolone – 20 mg P.O. дневно Смяна на антиандрогена или лечение с: Medroxyprogesterone Acetate – 1000 mg P.O дневно 30 дни, след това – 500 mg P.O. 3 пъти седмично; Лечение на пациенти с метастатичен, резистентен на кастрация рак на простатата и BRCA1/2- мутации (герминативни и/или соматични), прогресирали след предходно лечение, включващо ново средство: Olaparib* 600 mg таблетки дневно, P.O до прогресия или неприемлива токсичност. Първа линия химиотерапия При постигане на време до прогресия над 3 месеца след Docetaxel може да се приложи отново Docetaxel. Docetaxel + Prednisolone Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Prednisolone – 2 х 5 mg P.O. дневно, дни 1-21 Повторение през 21 дни (8-10 курса). (интермитентен Docetaxel с 4 курса и оценка през 3 месеца e нонинфериорити спрямо непрекъснат Docetaxel). Mitoxantrone + Prednisolone Mitoxantrone – 12 mg/m2 I.V., ден 1 Prednisolone 2 х 5 mg P.O. дневно, дни 1-21 Повторение през 21 дни. Vinorelbine + Prednisolone Vinorelbine – 30 mg/m2 I.V., ден 1 Prednisolone – 2 х 5 mg P.O. дневно, дни 1-15 Повторение през 21 дни. Cisplatin + Etoposide (при дребноклетъчна компонента) Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Лечение на Docetaxel-резистентен карцином Прогресията се дефинира със следните критерии: (1) нарастване на PSA с 50% (поне > 4 ng/ml) над серумния надир след непрекъснат Docetaxel; (2) радиологична прогресия, отчетена по RECIST; (3) симптомна прогресия. Ендокринни терапевтични възможности: Enzalutamide – 160 mg P.O. дневно (до прогресия). Abiraterone acetate + Prednisolone Abiraterone – 1000 mg P.O. дневно Prednisolone – 2 x 5 mg P.O. дневно (до прогресия). Кастрация-резистентен простатен карцином с метастатична костна болест Бифосфонати или Denosumab. Cabazitaxel + Prednisolone Cabazitaxel – 20-25 mg/m2 I.V. ден 1 Prednisolone – 2 x 5 mg дневно P.O. ден 1-21 Повторение през 21 дни. 26. КАРЦИНОМ НА ТЕСТИС Злокачествените тумори на тестисите са едва 1% от злокачествените заболявания при мъжете, но те са най-честото новообразувание, засягащо възрастовата група между 15 и 35 години и са една от най-разпространените причини за смърт от злокачествени заболявания в тази възраст. Характеризират се с висока лъче- и химиочувствителност. Установени са редица генетични аномалии, които са рисков фактор за развитие на заболяването. Туморът е герминативноклетъчен. Според хистологичния му вид се дефинират две групи – семиномни и несеминомни тумори. При болни, които ще провеждат химиотерапия или лъчелечение, трябва да се обмисли криоконсервация на сперма преди започване на лечение. 26.1. Семиномни тумори Лечение на семиномните тумори на тестисите в стадий І (ІA. ІB и Іs). Около 80% от семиномните тумори са в І ст. с преживяемост > 99%, независимо от избраната стратегия (лечение или наблюдение). Активното адювантно лечение трябва да се избягва и да се заменя с активно наблюдение. Към петата година след аблацията на тумора, рискът от рецидиви е съответно 12%, 16% и 32% при болни, при които липсват рискови фактори, налице е един от тях, или са налице и двата (тумор > 4см. и инвазия на рете тестис). Само в случаите, когато е невъзможно ефективно наблюдение, се прилага или карбоплатина 1 курс (АUC =7) или адювантна радиотерапия (20Gy). За предпочитане е провеждане на химиотерапия. Лечение на семиномните тумори на тестисите в стадии ІІА, ІІВ По-голямата част от пациентите с поддиафрагмална парааортална и/или тазова аденопатия < 5 сm се лекуват само с радиотерапия (30-36 Gy). Алтернатива на лечението е системна химиотерапия (РЕВ х 3, срещу РЕ х 4) в случаите, когато има противопоказания за провеждане на радиотерапия. Комбинираната химиотерапия е свързана с по-висока токсичност, но с по-малък риск от възникване на вторични тумори. Лечение на семиномните тумори на тестисите в стадии ІІС, ІІІ В стадий ІІ С, ретроперитонеалните лимфни възли са с максимален транзверзален диаметър над 5 сm. В случаите с добра прогноза на заболяването, пациентите провеждат стандартна химиотерапия (3 курса РЕВ). При болни с противопоказания за лечение с Bleomycin - 4 курса РЕ. Ако след химиотерапията остатъчната туморна маса е 3 сm или по-малка и СТ на коремни органи е нормална, пациентите остават на активно наблюдение. При приблизително 25% от случаите остатъчната туморна маса след химиотерапията е по- голяма от 3 сm. В тези случаи са възможни следните 3 подхода: Оперативно отстраняване на остатъчните маси. Радиотерапия. Наблюдение. Пациентите в стадий ІІІ - със семином на тестис или семином (екстрагонаден), провеждат стандартните химиотерапевтични режими, както при пациентите с несеминомни тумори в рисков статус. 90% от пациентите с авансирали семиномни тумори се лекуват успешно с комбинирана химиотерапия, съдържаща Cisplаtin. 26.1.1. Химиотерапия при стадий I Провежда се адювантна химиотерапия, ако не е осъществено лъчелечение (избор на един от двата метода). Carboplatin AUC7 I.V. еднократно. Спрямо показателя обща преживяемост един цикъл се равнява на лъчелечение с 30 Gy при пациенти със среден и нисък риск; съществува повишен риск от вторична неоплазия, индуцирана от лъчелечение. 26.1.2. Химиотерапия при стадий IIА, В и непроведено лъчелечение Бележка: Bleomycin може да не се прилага при болни над 40-годишна възраст или с нарушена белодробна функция поради по-висок риск от пневмонити. При тези пациенти е уместен режим ЕР (4 курса) (виж т. I,A.). 26.1.3. Химиотерапия при стадий IIС–IV ВЕР (4 курса). ЕР (4 курса). ЕР (2 курса) Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-5 Cisplatin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 28 дни. ВЕР (3 курса) Bleomycin – 30 mg TOT I.M., дни 2, 9 и 16 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-5 Cisplatin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 28 дни (с подкрепа от G-CSF). Etoposide + Cisplatin ± Bleomycin Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-5 Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., дни 1-2 ± Bleomycin – 30 mg TOT I.M., дни 1, 8 и 15 (само за стадий IIС, III) Повторение през 28 дни. TIP Paclitaxel – 250 mg/m2 I.V. в 24-часова инфузия, ден 1 Ifosfamide – 1500 mg/m2 I.V., дни 2-5 Mesna – 500 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 от началото на Ifosfamide Cisplatin – 25 mg/m2 I.V., дни 2-5 Повторение през 28 дни (при протекция от G-CSF). 26.1.4. При резидуален тумор след лъчелечение При резидуален тумор под 3 cm се прилага активно наблюдение. При резидуален тумор над 3 cm се прилага хирургично лечение, последвано от ВЕР (3 курса), ако хистологичното изследване показва наличие на злокачествен тумор. 26.1.5. Спасителна химиотерапия при резистентни тумори 26.2. Несеминомни тумори Препоръчва се лечение от медицински онколози с опит в лечението на карцином на тестис. Болните, подлежащи на химиотерапия, се разделят на подгрупи според риска от прогресия: (1) добра прогноза – AFP под 1000 ng/ml, hCGT под 5000 IU/ ml, LDH под х горна нормална граница (ГНГ), без първичен тумор в медиастинум, без други висцерални (освен белодробни) метастази; (2) средна прогноза – AFP между 1000 и 10000 ng/ml, hCGT между 5000 и 50000 UI/ml, LDH между 1,5 и 10 пъти над нормата, без първичен тумор в медиастинум, без други висцерални (освен белодробни) метастази; (3) лоша прогноза – AFP над 10000 ng/ml, hCGT над 50000 UI/ml, LDH над 10 пъти над нормата, първичен тумор в медиастинум, наличие на други висцерални метастази (освен белодробни). 26.2.1. Лечение на несеминомните тумори на тестисите в стадий І без съдова инвазия и с нормални следоперативни туморни маркери Прогнозата на болните в І ст.е отлична, независимо от избрания метод- наблюдение или активно лечение. Изборът трябва да се направи индивидуално, в зависимост от острата и РЕI Cisplatin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-5 Etoposide – 75 mg/m2 I.V., дни 1-5 Ifosfamide – 1200 mg/m2 I.V. дни 1-5 Mesna – 400 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 от