Проект на наредба за изменение на Наредба № 3/19.09.2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология

МОТИВИ към проект на Наредба за изменение на Наредба № 3/19.09.2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология (обн. в ДВ, бр. 79 от 2019 г., изм. и доп. ДВ, бр. 2 от 2022 г., бр. 53 от 2023 г.) Проектът на наредба за изменение на Наредба № 3/19.09.2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология е изготвен на основание чл. 259, ал. 1, т. 4 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина, съгласно който Националният съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти приема, отменя или изменя фармако-терапевтични ръководства, които включват критерии за оценка на резултата от прилаганата терапия и алгоритми за лечение с лекарствени продукти. Причини, налагащи приемането на нормативния акт Фармако-терапевтичните ръководства са част от терапевтичната стратегия, гарантирана от бюджета на Националната здравноосигурителна каса, с цел прилагането на единен терапевтичен подход при аналогични клинични случаи. Медицинската специалност „Клинична хематология“ обхваща познанията, медицинските алгоритми и преценки, необходими за адекватна диагностика и лечение на пациенти със заболяванията на кръвта, кръвотворните органи и органите на лимфната система. С фармако-терапевтичното ръководство се определя лекарствената терапия на заболяванията на кръвта, кръвотворните органи и органите на лимфната система, на критериите за оценка на резултата от прилаганата терапия и алгоритмите за лечение с лекарствени продукти. Причините за разработване на проекта на наредба за изменение на Наредба № 3/19.09.2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология са свързани с необходимостта от използване на нови лекарствени продукти за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен фоликулярен лимфом, за лечение на фунгоидна микоза, за лечение на рецидивиращ или рефрактерен дифузен едноклетъчен В-клетъчен лимфом, както и при хронична лимфоцитна левкемия и макроглобулинемия на WM, също така за лечение на хронична първична имунна тромбоцитопения, както и ЛП за дългосрочна профилактика на кървене при пациенти с вроден дефицит на А-субединица на фактор XIII и за лечение на свързана със заболяването спленомегалия, както и с необходимостта от разширяване на терапевтичните индикации на съществуващите лекарствени продукти с включване на показания за лечение на възрастни пациенти с множествен миелом и такива с нелекувана досега хронична лимфоцитна левкемия. Цели на нормативния акт С проекта на акт се цели да се представят осъвременени алгоритми за клинично поведение при хематологични заболявания, адаптирани за медицинската практика в България, в т.ч. да се актуализира регламентацията на терапевтичния подход при лечение на заболяванията на кръвта, кръвотворните органи и органите на лимфната система, както и на критериите за оценка на ефективността на прилаганата терапия. Основна цел е гарантиране достъп на пациентите до съответстващо на европейските стандарти лечение с лекарствени продукти и осигуряване на ефективен механизъм за системно и планирано оценяване, наблюдение и непрекъснато подобряване на качеството на медицинските услуги. Проектът цели да осигури високо качество на дейностите по лекарственото лечение в обхвата на медицинската специалност, чрез изисквания за спазване на поредността на линиите терапия и терапевтичните схеми. Очаквани резултати от прилагането на предложения проект Очакваният резултат от прилагането на проекта на нормативен акт е въвеждането на единен терапевтичен подход при предписването и прилагането на лекарствените продукти, което да гарантира оптимален ефект при лечението на заболявания на кръвта, кръвотворните органи и органите на лимфната система. Спазването на алгоритмите за лечение е гаранция за висок терапевтичен отговор при широкия кръг на пациенти. Резултатите от прилагането на фармако-терапевтично ръководство са свързани с постигане на най-важната цел – осигуряване на пациентите високо качество на лечение чрез прилагане на единни и обосновани принципи, правила и критерии за предписването и прилагането на лекарствени продукти в обхвата на хематологията и единни качествени и количествени показатели за ефективността на прилаганата терапия. Финансови средства, необходими за прилагането на нормативния акт Приемането на нормативния акт няма да окаже пряко и/или косвено влияние върху държавния бюджет. Анализ за съответствие с правото на Европейския съюз Проектът не е свързан с въвеждане на изисквания на европейското законодателство, поради което не е необходимо изготвяне на анализ за съответствие с правото на Европейския съюз. Проектът на наредба ще бъде съгласуван с експертния съвет по клинична хематология.

СПРАВКА за отразяване на предложенията/становищата, получени след провеждане на обществени консултации по проект на Наредба за изменение на Наредба № 3/19.09.2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология (обн. в ДВ, бр. 79 от 2019 г., изм. и доп. ДВ, бр. 2 от 2022 г., бр. 53 от 2023 г.) Участник в общественото обсъждане Предложение/Становище Приема/ не приема предложението Мотиви Амджен България ЕООД Предлагат се следните допълнения: В Част 3. Лимфоидни неоплазии, Раздел „Плазмоклетъчни неоплазии“, Подраздел „Мултиплени миелом“, точка „5. Алгоритъм на лечение“, подточка 5.2.2. „Втора и последваща линия на лечение“, (допълненията са маркирани с удебелен шрифт): Приема се! А. Лечение на пациенти с рецидив на ММ и проведени 1-3 предшестващи терапии При късен рецидив може да бъде повторен терапевтичният режим, приложен на първа линия и довел до терапевтичен отговор. Предпочитат се три-компонентни режими, които включват лекарства или класове лекарства, на които пациентът не е бил изложен или не е бил изложен поне в последните 6 месеца. При пациенти, чувствителни на действието на Bortezomib и/или Lenalidomide се прилагат следните терапевтични протоколи: • Терапевтичен протокол Ixazomib + Lenalidomide + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone При пациенти, рефрактерни на Bortezomib, се прилагат следните терапевтични протоколи: • Терапевтичен протокол Daratumumab + Lenalidomide + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Carfilzomib + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Carfilzomib + Lenalidomide + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Isatuximab + Carfilzomib + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Daratumumab + Carfilzomib + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Isatuximab + Pomalidomide + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Carfilzomib + Pomalidomide + Dexamethasone* • Терапевтичен протокол Daratumumab+Pomalidomide+Dexamethasone (категория 1) - след поне 1 линия терапия, която включва Lenalidomide и протеазомен инхибитор При пациенти, рефрактерни на Lenalidomide се прилагат следните терапевтични протоколи: • Терапевтичен протокол Daratumumab + Bortezomib + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Isatuximab + Carfilzomib + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Daratumumab + Carfilzomib + Dexamethasone - категория 1 • Терапевтичен протокол Carfilzomib + Dexamethasone – категория 1 • Терапевтичен протокол Carfilzomib +Pomalidomide + Dexamethasone* • Терапевтичен протокол Daratumumab + Pomalidomide + Dexamethasone (категория 1) - след поне 1 линия терапия, която включва Lenalidomide и протеазомен инхибитор • При пациенти, които са получили поне две предшестващи терапии, включващи леналидомид и протеазомен инхибитор, и са показали прогресия на заболяването по време на последната терапия, се използват следните протоколи: • Терапевтичен протокол Isatuximab + Pomalidomide + Dexamethasone – категория 1 • Терапевтичен протокол Pomalidomide + Dexamethasone • Терапевтичен протокол Pomalidomide + Bortezomib + Dexamethasone • Терапевтичен протокол Daratumumab • Терапевтичен протокол Carfilzomib + Dexamethasone • Терапевтичен протокол Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethasone Анти-BCMA насочена CAR T-клетъчна терапия: • Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel)* (категория 1) - след поне една предходна линия, включваща имуномодулатор и протеазомен инхибитор и рефрактерност на леналидомид • Idecabtagene vicleucel (Ida-cel)*(категория 1) - след две предходни линии, включително имуномодулатор, анти-CD38 моноклонално антитяло и протеазомен инхибитор При пациенти с агресивен множествен миелом се прилагат следните терапевтични протоколи: • Терапевтичен протокол DCEP • Терапевтичен протокол VDT*-PACE • Терапевтичен протокол Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethasone Отложена автоложна ТХСК, която може да бъде първа или повторна Б. Лечение на пациенти с релапс на ММ и проведени повече от 3 предшестващи линии лечение се прилагат следните терапевтични протоколи и лекарствени средства: При пациенти, които са получили най-малко три предходни терапии, включващи имуномодулиращо средство, протеазомен инхибитор и анти-CD38 антитяло и са показали прогресия на заболяването по време на последната терапия, се използват следните терапевтични възможности: • Teclistamab* • Talqetamab* • Elranatamab* • Ciltacabtagene autoleucel* • Idecabtagene vicleucel* Други протоколи: • Терапевтичен протокол Bendamustine • Терапевтичен протокол Bendamustine+Bortezomib+Dexamethasone • Терапевтичен протокол Bendamustine+Carfilzomib+Dexamethasone • Терапевтичен протокол Bendamustine+Lenalidomide+Dexamethasone • Високо-дозиран или фракциониран Cyclophosphamide • Терапевтичен протокол Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethasone - пациенти, рефрактерни на Lenalidomide и Bortezomib - пациенти, рефрактерни на Lenalidomide и чувствителни на протеазомни инхибитори След четвърта линия лечение: • Belantamab mafodotin* Мотиви: Лекарственият продукт Kyprolis (INN Carfilzomib) в комбинация с даратумумаб и дексаметазон, с леналидомид и дексаметазон, или с дексаметазон самостоятелно, е показан за лечение на възрастни пациенти с множествен миелом, които са получили поне една предшестваща терапия (Kyprolis КХП, 2024). Лекарствените комбинации Kyprolis (INN Carfilzomib) с леналидомид и дексаметазон, или с дексаметазон самостоятелно, са включени в Позитивен лекарствен списък (ПЛС), Приложение 2 с Решение № НСР-14081/06.10.2017. Лекарствената комбинация Kyprolis (INN Carfilzomib) с даратумумаб и дексаметазон е включена в Приложение 2 на Позитивен лекарствен списък с Решение № НСР-33132/13.12.2023 г. Лекарственият продукт е включен в препоръките на National Comprehensive Cancer Network (NCCN) в алгоритъма на лечение на рецидивирал/рефрактерен мултиплен миелом след 1-3 предходни линии на лечение, в рамките на одобрените лекарствени комбинации. Клиничните препоръки на Европейската асоциация по хематология и Европейското дружество по медицинска онкология (EHA-ESMO) включват Carfilzomib в алгоритъма на лечение на рецидивирал/рефрактерен мултиплен миелом: - на втора линия терапия в рамките на одобрените от ЕМА лекарствени комбинации в зависимост от чувствителността или резистентността към леналидомид/бортезомиб; - на трета и последваща линия терапия в комбинацията Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethasone (DaraKd). Приложения: D o c 1 . p d f d o c 4 . p d f d o c 3 . p d f d o c 2 . p d f „РОШ България“ ЕООД Предлага се следното допълнение: В раздел „ДИФУЗЕН В-ЕДРОКЛЕТЪЧЕН ЛИМФОМ“, в точка „Б Втора и последващи линии на лечение“, подточка 2. „Пациенти, неподходящи за провеждане на автоложна ТХСК“ да се добави: Мотиви: Направеното предложение е в съответствие с утвърдената кратка характеристика на лекарствения продукт Columvi, INN Glofitamab, от 27.05.2024 г., достъпна на Columvi Annexes, Union Register of medicinal products for human use. Glofitamab фигурира в тази точка на ФТР. Добавено е приложението на Obinutuzumab преди цикъл 1 и че приложението на Glofitamab трябва да е според КХП на продукта. “Джонсън & Джонсън България” ЕООД Упълномощен представител на Janssen-Cilag International NV, Белгия Предлагат се следните допълнения: 1. В Част 3. ЛИМФОИДНИ НЕОПЛАЗИИ, подчаст: ПЛАЗМОКЛЕТЪЧНИ НЕОПЛАЗИИ, Раздел: МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ, точка: 5. Алгоритъм на лечение, подточка: 5.2. Линии на лечение, подточка: 5.2.2. Втора и последваща линия на лечение, А. „Лечение на пациенти с ранен рецидив на ММ и проведени 1-3 предшестващи терапии“, при пациенти, чувствителни на Bortezomib и/или Lenalidomide предлагаме да се добавят като отделни точки на нов ред: • Терапевтичен протокол Daratumumab + Lenalidomide + Dexamethasone – категория 1 • Терапевтичен протокол Daratumumab + Bortezomib + Dexamethasone – категория 1 Мотиви: Одобрена от EMA КХП на Darzalex: DARZALEX: • в комбинация с леналидомид и дексаметазон, или бортезомиб и дексаметазон за лечение на възрастни пациенти с мултиплен миелом, които са получили поне една предишна терапия. 2. В Част 3. ЛИМФОИДНИ НЕОПЛАЗИИ, подчаст: ПЛАЗМОКЛЕТЪЧНИ НЕОПЛАЗИИ, Раздел: МУЛТИПЛЕН МИЕЛОМ, точка: 5. Алгоритъм на лечение, подточка: 5.2. Линии на лечение, подточка: 5.2.2. Втора и последваща линия на лечение, А. „Лечение на пациенти с ранен рецидив на ММ и проведени 1-3 предшестващи терапии“, при пациенти, които са получили поне две Приема се! предшестващи линии лечение, включващи леналидомид и протеазомен инхибитор и са показали прогресия на заболяването по време на последната терапия. Предлагаме да се добави като отделна точка на нов ред: • Терапевтичен протокол Daratumumab+Pomalidomide+Dexamethasone – категория 1 Мотиви: Одобрена от EMA КХП на Darzalex: DARZALEX: • в комбинация с помалидомид и дексаметазон за лечение на възрастни пациенти с мултиплен миелом, които са получили една предишна линия на лечение, съдържаща протеазомен инхибитор и леналидомид и са били рефрактерни на леналидомид, или които са получили поне две предишни терапии, включващи леналидомид и протеазомен инхибитор и са показали прогресия на заболяването по време на или след последната терапия. 3. В Част 5. „Приложения ПРИЛОЖЕНИЕ №1 – ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРОТОКОЛИ ХРОНИЧНА ЛИМФОЦИТНА ЛЕВКЕМИЯ“, точка А. „Първа линия на лечение“: 3.1. При пациенти без del(17P)/ТР53 мутация, под таблицата за приложение на режима “Ibrutinib + Obinutuzumab”, да се добави следната таблица с референция под нея, както следва: “Ibrutinib + Rituximab” (през 28 дни) 3.2. При пациенти без del(17P)/ТР53 мутация да се поправи „Цикъл 5-16“ на „Цикъл 5-15“: “Ibrutinib + Venetoclax ” (през 28 дни) 3.3. При пациенти с del(17P)/ТР53 мутация, под таблицата за приложение на режима “високодозов Methylprednisolone + Rituximab” (през 28 дни) да се добави следната таблица с референция под нея, както следва: “Ibrutinib + Rituximab” (през 28 дни) 3.4. При пациенти с del(17P)/ТР53 мутация да се поправи „Цикъл 5-16“ на „Цикъл 5-15“: “Ibrutinib + Venetoclax ” (през 28 дни) 4. В Част 5. Приложения ПРИЛОЖЕНИЕ №1 – ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРОТОКОЛИ МНОЖЕСТВЕН МИЕЛОМ, точка Б. „Втора линия на лечение“, I. ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С РАНЕН РЕЦИДИВ НА ММ И ПРОВЕДЕНИ 1-3 ПРЕДШЕСТВАЩИ ТЕРАПИИ, точка 1. „Пациенти, чувствителни на действието на Bortezomib и/или Lenalidomide“, под таблицата за приложение на “Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone” (през 21 дни) да се добавят следните таблици с референции под тях, както следва: Към момента във ФРТ е добавена таблицата за лечение на пациентите с Daratumumab+Bortezomib+Dexamethazone до цикъл 8-ми. Към нея трябва да се добави: „Цикъл 9 и последващ – до прогресия или неприемлива токсичност през 28 дни 5. В Част 5. Приложения ПРИЛОЖЕНИЕ №1 – ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРОТОКОЛИ МНОЖЕСТВЕН МИЕЛОМ, точка Б. „Втора линия на лечение“, I. ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С РАНЕН РЕЦИДИВ НА ММ И ПРОВЕДЕНИ 1-3 ПРЕДШЕСТВАЩИ ТЕРАПИИ, точка 2. „Пациенти, резистентни на действието на Bortezomib“, под таблицата за приложение на “Isatuximab* + Carfilzomib + Dexamethasone” (през 28 дни) да се добавят следните таблици с референции под тях, както следва: “Daratumumab + Pomalidomide + Dexamethasone” (през 28 дни) 6. В Част 5. „Приложения ПРИЛОЖЕНИЕ №1 – ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРОТОКОЛИ МНОЖЕСТВЕН МИЕЛОМ, точка Б. „Втора линия на лечение“, I „ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С РАНЕН РЕЦИДИВ НА ММ И ПРОВЕДЕНИ 1-3 ПРЕДШЕСТВАЩИ ТЕРАПИИ“, точка 3. „Пациенти, резистентни на действието на Lenalidomide“, да се добавят следните таблици с референции под тях, както следва: Във ФТР към момента е добавена таблицата за лечение на пациентите с Daratumumab+Bortezomib+Dexamethazone до цикъл 8-ми. Към нея трябва да се добави: 7. В Част 5. „Приложения ПРИЛОЖЕНИЕ №1 – ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРОТОКОЛИ МНОЖЕСТВЕН МИЕЛОМ“, точка Б. „Втора линия на лечение“, I „ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С РАНЕН РЕЦИДИВ НА ММ И ПРОВЕДЕНИ 1-3 ПРЕДШЕСТВАЩИ ТЕРАПИИ“, точка 3. „Пациенти, резистентни на действието на Lenalidomide“, под таблицата за приложение на “Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethasone” (през 28 дни) да се добави следната таблица с референция под нея, както следва: “Carfilzomib + Daratumumab + Dexamethasone” (през 28 дни) Daratumumab plus carfilzomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial https://ashpublications.org/blood/article/134/5/421/273899/Daratumumab-plus- carfilzomib-and-dexamethasone-in 8. В Част 5. „Приложения, ПРИЛОЖЕНИЕ №1 – ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРОТОКОЛИ МНОЖЕСТВЕН МИЕЛОМ“, точка „Б. Втора линия на лечение“, „ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С КЪСЕН РЕЦИДИВ НА ММ И ПРОВЕДЕНИ ПОВЕЧЕ ОТ 3 ПРЕДШЕСТВАЩИ ТЕРАПИИ“, под таблицата за приложение на “Teclistamab”, да се добавят следнита таблица и препоръки с референции под нея, както следва: „Схема на прилагане на TALQUETAMB Таблица 1: Препоръчителна доза ТALVEY SWIXX BIOPharma Предлагат се следните допълнения: 1. Към Част 1. Бенигнени хематологични заболявания, след Болест на Гоше, да се добави: „Дефицит на кисела сфингомиелиназа“ ДЕФИЦИТ НА КИСЕЛА СФИНГОМИЕЛИНАЗА (ДКСМ) – БОЛЕСТ НА NIEMANN-PICK ТИП А, ТИП В И ТИП А/В 1. Кратки общи и епидемиологични данни Дефицитът на кисела сфингомиелиназа (ДКСМ), позната в миналото като болест на Niemann-Pick тип А, тип В и тип А/В е лизозомна болест на натрупването. Дължи на дефицит на ензима кисела сфингомиелиназа - резултат от мутация в SMPD1 гена. ДКСМ е сфинголипидоза, характеризираща се с натрупването на сфингомиелин, неестерифициран холестерол, бифосфат и други макромолекули най-често в клетките на ретикулоендотелната система, вътрешните органи и ЦНС. Унаследява се по автозомно рецесивен път. Популационната честота в световен мащаб е 1/100 000 до 1/1 000 000, като някои патогенни варианти на засегнатия ген SMPD1 могат да се проявяват при определени етноси със значително по- висока честота – 1/40 000. 2. Класификация Три клинични форми: • Тип А, известна още като „невронопатна“ или „инфантилна невровисцерална“ форма. Характеризира се с тежко протичане в кърмаческа възраст с хепатомегалия, иктер, повръщане, диария, респираторни инфекции, макулна Не се приема частта за добавяне на дефицит на кисела сфингомиелиназа (точка 1) и точка 2. Приемат се точки 3 и 4. Болестта на Niemann-Pick по своята същност е болест на натрупването, чиито основни клинични прояви са обект на педиатрията и по- точно на детската неврология. Хематологичните промени не са водещи, а маргинални и клиничните хематолози не са водещите специалисти в лечението на тези пациенти. Съществуват много заболявания, които вторично водят до дегенерация, регрес в невро-психичното развитие и преживяване до 2-3 г. възраст. Среща се по-често при евреи Ashkenazi. • Тип В или е известна като „не-невронопатна“. Протича с хепатомегалия, чести белодробни инфекции при >80%, тромбоцитопения при >50%, дислипидемия, сърдечно-клапни увреди, остеопения или остеопороза при възрастни. • Тип А/В е описана като междинна (интермедиерна) хронична невровисцерална форма, която се характеризира с хепатоспленомегалия в детска възраст, с увеличени трансаминази, фиброза и цироза. Развитието е нормално до 5-7 г. възраст, след това се изявяват неврологични симптоми - понижен слух, хипотония, хипорефлексия, атаксия, когнитивни нарушения, парези. Преживяемостта е различна. Клинични форми на ДКСМ по Geberhiwot T. et al. - Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency - Orphanet J Rare Dis 2023 промени, дори тежки такива, в кръвната картина, но не са обект на специалността клинична хематология. Посочената информация е вярна по своята същност, но нейното място е в ръководство по педиатрия/детска неврология, а не във ФТР по клинична хематология. Съгласно КХП на Luspatercept, както и одобрението от НЗОК, продуктът е показан за пациенти с много нисък, нисък и 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания при поставяне на диагноза Анамнеза Физикално изследване Лабораторни изследвания • ПКК с ДКК • Липиден профил • Биохимия – чернодробна функция • Суха капка кръв или кръв за изследване на ензимна активност Образни изследвания интермедиерен риск МДС с ринг- сидеробласти, които имат незадоволителен отговор и/или не са подходящи за лечение с еритропоетинови аналози. • Ултразвуково изследване на коремни органи – спленомегалия, хепатомегалия 3.2. Допълнителни изследвания при показания • ДНК анализ (суха капка кръв) • KT или ЯМР - спленомегалия, хепатомегалия • Рентгенография или КТ на бял дроб (интерстициална белодробна болест). Функционално изследване на дишането, дифузионен капацитет на белите дробове за въглероден оксид (DLCO). Кислородна сатурация. • Офталмологичен преглед (офталмоскопия) • Оценка на състоянието и функцията на опорно-двигателния апарат • Kостно-мозъчно изследване (пенести макрофаги = клетки на Ниман-Пик и/или характерните морско-сини хистиоцити) 3.3. Критерии за поставяне на диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: Клинико-лабораторни критерии • намалена активност на ензима кисела сфингомиелиназа - в суха капка кръв или левкоцити Генетични критерии • ДНК анализ (суха капка кръв) Биохимични маркери (по Geberhiwot T. et al. - Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency - Orphanet J Rare Dis 2023) Няколко плазмени биомаркери показват абнормно високи нива при ДКСМ. Въпреки липсата на специфичност на някои от тях и в случай, че провеждането на изследването е достъпно, тестването им би могло да даде на клинициста ориентация за диагнозата преди или едновременно с определянето на активността на ензима кисела сфингомиелиназа. Към момента е установено, че най-специфичният биохимичен маркер при ДКСМ е сфингозин фосфорилхолин (SPC) наричан още лизосфингомиелин (lyso-SM, lyso-SPM). Достъпно е определянето на нивата с тест със суха капка кръв. При възможност изследването му може да се комбинира с тест за N-палмитоил-О-фосфохолин- серин (PPCS). Хитотриозидаза (в плазма) – неспецифичен маркер за ДКСМ. 3.4. Алгоритъм за лабораторна диагностика на ДКСМ (по Geberhiwot T. et al. – Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency - Orphanet J Rare Dis 2023) 4. Диференциална диагноза • Болест на Gaucher (препоръчва се едновременното изследване на суспектните пациенти за болест на Gaucher и ДКСМ, поради припокриващите се симптоми) • Болест на Niemann-Pick тип С • Чернодробни заболявания, в т.ч. инфекциозни (хроничен хепатит В) • Лимфом и други неоплазми 5. Принципи и алгоритъм на лечение 5.1. Терапия, модифицираща хода на заболяването Olipudase alfa* е първата и единствена ензим-заместваща терапия (ЕЗТ) за лечение на проявите на ДКСМ, извън ЦНС при педиатрични и възрастни пациенти. Olipudase alfa е рекомбинантна човешка кисела сфингомиелиназа, която намалява кумулирането на сфингомиелин в органите при пациенти с ДКСМ. Olipudase alfa е само за интравенозно приложение. Дозата на olipudase alfa се основава на актуалното телесно тегло за пациент с индекс на телесна маса (ИТМ) ≤ 30 или оптималното телесно тегло за пациент с ИТМ > 30. Лечението с olipudase alfa трябва винаги да се започва чрез схема за повишаване на дозата, за да се сведе до минимум рискът от реакции, свързани с инфузията. Препоръчителната начална доза оlipudase alfa е 0,1 mg/kg за възрастни, препоръчителната поддържаща доза е 3 mg/kg на всеки 2 седмици. За педиатрични пациенти препоръчителната начална доза Olipudase alfa е 0,03 mg/kg, а препоръчителната поддържаща доза - 3 mg/kg на всеки 2 седмици. Лечението с olipudase alfa трябва да се провежда в съответствие с препоръките предоставени в кратката характеристика на продукта. 5.2. Симптоматично лечение, поддържащи грижи, палиативни грижи • Спленектомия трябва да се избягва. • При нужда – овладяване на гастроинтестинално кървене. • Лечение на белодробните инфекции. Кислородна терапия при показания • Диета за осигуряване на необходимия калориен прием и при дисфагия Аналгетици 5.3. Експериментално лечение • Трансплантация на хемопоетични стволови клетки 7. Оценка на състоянието и проследяване (по Geberhiwot T. et al. - Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency - Orphanet J Rare Dis 2023) 7.1. Роля на мултидисциплинарния екип Оценката на състоянието и проследяването на пациентите с ДКСМ цели управление на усложненията и подобряване на качеството на живот. В наблюдението на тези пациенти, участва мултидисциплинарен екип, който при възможност е препоръчително да се състои от: хематолог, гастроентеролог, невролог, пулмолог, общопрактикуващ лекар, генетик, ортопед, кардиолог, психиатър/клиничен психолог и др. Наблюдението се осъществява според индивидуалните нужди на пациентите. 7.2. Насоки за оценка на състоянието и проследяване, съобразени с наличните възможности и индивидуалните нужди на пациента 7.2.1. При поставяне на диагнозата • Анамнеза за установяване на естествения ход на заболяването – манифестация, тежест, прогресия • Уточняване на хранителен режим и навици Физикален преглед – ръст, темп на растеж и развитие, неврологично засягане, органомегалия, коремна болка, умора, хеморагична диатеза • Лабораторни изследвания - чернодробни трансаминази (AST, ALT), албумин, фактори на кръвосъсирването за оценка на чернодробната функция. ПКК за установяване на тромбоцитопения, левкопения, анемия. Липиден профил • Оценка на състоянието и функцията на дихателната система, в т.ч. ФИД, образни изследвания (Rö-графия, КТ), белодробни инфекции, оценка на задуха • Оценка на състоянието и функцията на опорно-двигателния апарат, в т.ч. фрактури, костно-ставни болки, мускулна хипотония • Оценка на неврологичното засягане – функция на ЦНС, честота на главоболието • Офталмоскопия – наличие/липса на вишнево-червено петно на макулата • Оценка на сърдечната функция (при възрастни пациенти) – ЕКГ, Ехо-КГ, коронарна ангиография при индикации • Образни изследвания (при показания) - рентгенологична оценка на размерите на черния дроб и слезката. Чернодробна еластография или FibroScan за оценка на чернодробната фиброза и цироза. • Оценка на гълтателната функция при рисковите пациенти. Наличие на дисфагия. • Оценка на развитието и когницията • Невропсихиатрична оценка 7.2.2. При последващо проследяване • Оценка на прогресията на заболяването. Оценка на ефекта от терапията, придържането към терапията, проява на нежелани лекарствени реакции – при всяка визита (препоръчително на 6 или на 12 месеца) • Уточняване на хранителен режим и навици – препоръчително при всяка визита • Физикален преглед – ръст, темп на растеж и развитие, неврологично засягане, органомегалия, коремна болка, умора, хеморагична диатеза – при всяка визита (препоръчително на 6 или на 12 месеца) • Лабораторни изследвания (поне веднъж годишно) - чернодробни трансаминази (AST, ALT), албумин, фактори на кръвосъсирването за оценка на чернодробната функция. ПКК за установяване на тромбоцитопения, левкопения, анемия. Липиден профил. • Оценка на състоянието и функцията на дихателната система, в т.ч. ФИД (веднъж годишно), образни изследвания: Rö-графия, КТ (веднъж на 2 - 4 години), белодробни инфекции (при всяка визита), оценка на задуха (при всяка визита) • Оценка на състоянието и функцията на опорно-двигателния апарат, в т.ч. фрактури, костно-ставни болки, мускулна хипотония (при всяка визита) • Оценка на неврологичното засягане – функция на ЦНС, честота на главоболието (веднъж годишно) • Оценка на сърдечната функция (при възрастни пациенти) – коронарна ангиография при индикации, ЕКГ, Ехо-КГ (веднъж на 3-5 години) • Образни изследвания (при показания) - рентгенологична оценка на размерите на черния дроб и слезката. Чернодробна еластография или FibroScan за оценка на чернодробната фиброза и цироза. • Оценка на гълтателната функция при рисковите пациенти. Наличие на дисфагия. Оценка веднъж на 6 месеца при педиатрични пациенти и на 12 месеца при липса на симптоми или стабилизиране на състоянието. • Оценка на развитието и когницията – оценка на всяка визита (препоръчително на 6 месеца при педиатрични пациенти и на 12 месеца при възрастни пациенти) • Невропсихиатрична оценка – на 6-12 месеца Източници: 1. Geberhiwot T, Wasserstein M, Wanninayake S, Bolton SC, Dardis A, Lehman A, Lidove O, Dawson C, Giugliani R, Imrie J, Hopkin J, Green J, de Vicente Corbeira D, Madathil S, Mengel E, Ezgü F, Pettazzoni M, Sjouke B, Hollak C, Vanier MT, McGovern M, Schuchman E. Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease types A, B and A/B). Orphanet J Rare Dis. 2023 Apr 17;18(1):85. doi: 10.1186/s13023-023-02686-6. PMID: 37069638; PMCID: PMC10108815. 2. Българска Неврология, том 24, допълнение 4, юни, 2023 – Национален консенсус за диагностика и лечение на болестите с натрупване в лизозомите с неврологични изяви – под редакцията на Акад. Проф. Д-р И. Миланов, д.м.н., Проф. Д-р в. Божинова, д.м., Проф. Д-р И. Търнев, д.м.н. 3. Xenpozyme® (olipudase alfa) – SmPC https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xenpozyme 2. Предлага се към раздел „МДС“, в т. 4.2.1. следната редакция на текста, свързана с привеждането в съответствие на същия с кратката харектеристика на лекарствения продукт Luspatercept: “Luspatercept - еритроиден матуриращ агент: Прилага се при трансфузионно-зависими пациенти с много нисък, нисък и интермедиерен риск МДС” 3. Предлага се в целия текст да бъде премахната „*“ след avapritinib, тъй като лекарствения продукт е включен в Приложение 2 на ПЛС и се заплаща от НЗОК 4. Предлага се в целия текст да бъде премахната „*“ след zanubrutinib, тъй като лекарствения продукт е включен в Приложение 2 на ПЛС и се заплаща от НЗОК Суидиш Орфан Биовитрум - Клон България Предлагат се следните промени: 1. В частта: „Имунна тромбоцитопения“, точка 5. „Алгоритъм на лечение подточка“, подточка 5.2. „Линии на лечение“, подточка 5.2.2. „Втора линия на лечение“, част „Агонисти на тромбопоетиновия рецептор (TPO-RAs):“, текстът "Avatrombopag - перорално в начална доза 20/40 mg дневно; в зависимост от клиничния ефект дозата варира от 5-40 mg на ден" да се промени както следва "Avatrombopag - първоначално се стартира с 20 mg дневно, като дозата се титрира в граници от 20 mg седмично до 40 mg дневно до постигане на клиничен ефект" Източник: Doptelet, INN-avatrombopag (europa.eu) Приема се! 2. В Част 1. „Бенигнени хематологични заболявания“, подчаст „Пароксизмална нощна хемоглобинурия (СИНДРОМ НА MARCHIAFAVA- MICHELI)“, точка 5. „Алгоритъм на лечение“, подточка 5.2. „Подкрепяща/ поддържаща и имуносупресивна терапия“, подточка „антикоагуланти (при специфични ситуации):“, текстът на втората подточка "терапията на тромбози в атипични места изисква локална или системна лизисна терапия и започване на лечение с Eculizumab", да се промени, както следва: "терапията на тромбози в атипични места изисква локална или системна лизисна терапия и започване на лечение с инхибитор на комплемента" Мотиви: Това предложение се базира на новата индикация на Pegcetacoplan като първа линия на лечение на пациенти с ПНХ, така че пациентите с висок риск от тромбози могат да се възползват както от C5 инхибитори (Eculizumab, Ravulizumab), така и от C3 инхибитори (Pegcetacoplan). В допълнение са налични доказателства, подкрепящи ползите на Pegcetacoplan по отношение редукцията на тромбози и нормализиране на D—димери във фазите на клинични изпитвания и реалната клинична практика. Източници: Kelly, R.J., et al. Thrombosis and meningococcal infection rates in pegcetacoplan- treated patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the clinical trial and postmarketing settings. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2024.8(4):102416. Kelly, R., et al. P786: Thrombosis and meningococcal infection rates in Pegcetacoplan patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the clinical trial and post- marketing settings. HemaSphere. 2023.7(S3):e66610c4. Weitz I, Al-Adhami M, Min J, et al. Patients with hemoglobinuria treated with pegcetacoplan show improvements in D-dimer normalization and decrease in incidence of thrombosis. Poster presented at: European Hematology Association; June 9-17, 2022; Vienna, Austria. Wong, R.S.M., et al. Pegcetacoplan controls hemolysis in complement inhibitor-naive patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Adv. 2023.7(11):2468-2478. Patriquin, C.J., et al. Safety and efficacy of pegcetacoplan in adult patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria over 48 weeks: 307 Open-Label Extension Study. Adv Ther. 2024.41(5):2050-2069. Wong, R.S.M., et al. Inhibition of c3 with pegcetacoplan results in normalization of hemolysis markers in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Ann Hematol. 2022.101(9):1971-1986. Dingli, D., et al. Increased D-dimer normalization and reduced incidence of thrombosis in pegcetacoplan-treated patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: week 48 interim results from the 307 long-term extension study. in Thrombosis and Hemostasis Summit of North America. 2022. Chicago, IL. Panse, J., et al. Thrombosis and meningococcal infection rates in pegcetacoplan patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the post-marketing setting. in European Hematology Assosciation. 2024. Madrid, Spain. 3. В Част 1. „Бенигнени хематологични заболявания“, подчаст „Пароксизмална нощна хемоглобинурия (СИНДРОМ НА MARCHIAFAVA- MICHELI)“, точка 5. „Алгоритъм на лечение“, подточка 5.2. „Подкрепяща/ поддържаща и имуносупресивна терапия“, текстът на подточка „имуносупресори (при ПНХ/АА)“ да се промени, както следва: "имуносупресори ± инхибитор на комплемента." Източник: Br J Haematol. 2024;204:784–804 British Journal of Haematology | Wiley Online Library Цитат от предоставения източник: “A significant PNH clone is often associated with clinical or laboratory evidence of haemolysis, or thrombosis, requiring consideration for anti-complement treatment.” 4. В Част 1. „Бенигнени хематологични заболявания“, подчаст „Пароксизмална нощна хемоглобинурия (СИНДРОМ НА MARCHIAFAVA- MICHELI)“, точка 5. „Алгоритъм на лечение“, подточка 5.3. Терапия, променяща хода на заболяването, в подточка 5.3.2. „C3 инхибитор на комплемента:“, текстът "Pegcetacoplan* - прилага се като втора линия терапия при пациенти с ПНХ, които са анемични след провеждано лечение с C5 инхибитори в продължение на най-малко три месеца." да се промени, както следва: "Pegcetacoplan - прилага се като първа или втора линия терапия. Първа линия - като монотерапия при лечение на възрастни пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, които имат хемолитична анемия. Втора линия - при лечение на възрастни пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, които са анемични след провеждано лечение с C5 инхибитор в продължение на най-малко три месеца." Новата индикация (първа линия терапия) е одобрена от ЕМА на 06.05.2024г. Източници: Aspaveli® (pegcetacoplan) approved in Europe for use among treatment naïve adult patients with PNH | Sobi ASPAVELI, INN-pegcetacoplan (europa.eu) 5. В Част 3. „Лимфоидни неоплазии“, подчаст „Дифузен В-едроклетъчен лимфом“, точка 5. „Алгоритъм на лечение“, подточка 5.2. „Линии на лечение“, подточка 5.2.2. „Втора линия на лечение“, в част „Други препоръчителни режими:“, текстът "Loncastuximab tesirine*" да се промени, както следва: "Zynlonta (INN Loncastuximab tesirine) - като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен дифузен В-едроклетъчен лимфом (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) и високостепенен В-клетъчен лимфом (high-grade B-cell lymphoma, HGBL), като препоръчителната доза Zynlonta е 0,15 mg/kg на всеки 21 дни за 2 цикъла, а след това 0,075 mg/kg на всеки 21 дни за последващите цикли до прогресия или неприемлива токсичност." Източник: Zynlonta, INN-loncastuximab-tesirine (europa.eu) ФАРМИМПОРТ Предлага се да бъде създадена нова глава във ФТР с наименование „Хемолитична болест“ Няма необходимост от промяна на структурата на ФТР. „НОВАРТИС БЪЛГАРИЯ“ ЕООД Направени са следните предложения за промени: 1. В Част 1. „Бенигнени хематологични заболявания“, подчаст „Пароксизмална нощна хемоглобинурия (СИНДРОМ НА MARCHIAFAVA- MICHELI)“, точка 5. „Алгоритъм на лечение“, подточка 5.3. „Терапия, променяща хода на заболяването“, текстът на подточка 5.3.3. „Инхибитор на фактор B (Iptacopan**): одобрен от FDA за първа и втора линия терапия 2x 200 mg p.o./ден“ да бъде изцяло заменен, както следва: „5.3.3. Инхибитор на фактор В: • Iptacopan* - одобрен за първа и втора линия терапия; 2 х 200 mg p.o./ден Пациенти, преминаващи от лечение с анти-C5 (Eculizumab, Ravulizumab) или други ПНХ терапии към Iptacopan. Приемат се точка 1 и 4. Точки 2 и 3 не се приемат. Въпреки специфичния си механизъм на действие, Asciminib остава BCR::ABL1 инхибитор по своята същност. Предложените промени съдържат вярна информация, която обаче не намираме необходимост да За да се намали потенциалният риск от хемолиза при внезапно преустановяване на лечението: - При пациенти, преминаващи от лечение с Eculizumab, приемът на Iptacopan трябва да започне не по-късно от 1 седмица след последната доза Eculizumab. - При пациенти, преминаващи от лечение с Ravulizumab, приемът на Iptacopan трябва да започне не по-късно от 6 седмици след последната доза Ravulizumab.“ 2. В Част 2. „Миелоидни неоплазии“, подчаст „Хронична миелоидна левкемия“, точка 5. „Оценка на терапевтичен отговор“, подточка 5.2. „Задължителни изследвания за оценка на терапевтичен отговор“, в подточка 5.2.3.2. „При пациенти на втора линия лечение:“, текстът „смяна на ТКИ с инхибитор на BCR- ABL1 тирозин-киназа - Asciminib 40 mg два пъти дневно“, се заменя със следния текст: „смяна на ТКИ с единствения BCR::ABL1 инхибитор, който специфично таргетира BCR::ABL1 миристоилния джоб - Asciminib 40 mg два пъти дневно“ 3. В Част 2. „Миелоидни неоплазии“, подчаст „Хронична миелоидна левкемия“, точка 5. „Оценка на терапевтичен отговор“, подточка 5.2. „Задължителни изследвания за оценка на терапевтичен отговор“, в подточка 5.2.4.2. „При пациенти на втора и последваща линия лечение:“ текстът „Смяна на ТКИ с инхибитор на BCR-ABL1 тирозин-киназа - Asciminib 40 mg два пъти дневно след употреба на два или повече ТКИ“, се заменя със следния текст: „Смяна на ТКИ с единствения BCR::ABL1 инхибитор, който специфично таргетира BCR::ABL1 миристоилния джоб - Asciminib 40 mg два пъти дневно след употреба на два или повече ТКИ“ присъства в текста на настоящето ФТР. ..................... 2024 г. АЛБЕНА КИРКОВА: и.д. Главен секретар на НСЦРЛП 4. В ПРИЛОЖЕНИЕ №1 – „ТЕРАПЕВТИЧНИ ПРОТОКОЛИ ХРОНИЧНА МИЕЛОИДНА ЛЕВКЕМИЯ (ХМЛ)“, част „В ТОРА И ПОСЛЕДСТВАЩА ЛИНИЯ НА ЛЕЧЕНИЕ НА ХМЛ В ХРОНИЧНА ФАЗА “ изписването на „Asciminib*”, се заменя, както следва: „Asciminib”

Национален съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти Проект НАРЕДБА за изменение на Наредба № 3/19.09.2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология (обн. в ДВ, бр. 79 от 2019 г., изм. и доп. ДВ, бр. 2 от 2022 г., бр. 53 от 2023 г.) §1. Изменя се приложението към член единствен, което се публикува като притурка на интернет страницата на Държавен вестник. Заключителна разпоредба §2. Наредбата е приета с решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти, съгласно протокол № ................. от .......................г. ДОЦ. СИЛВИЯ ТЕРЕЗОВА ПРЕДСЕДАТЕЛ Приложение към член единствен ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНО РЪКОВОДСТВО ПО ХЕМАТОЛОГИЯ 2 СЪДЪРЖАНИЕ 3 Част 1. Бенигнени хематологични заболявания Болести и синдроми на костномозъчна недостатъчност Анемия на FANCONI Анемия на DIAMOND–BLACKFAN Конгенитална дисеритропоетична анемия Синдром на KOSTMAN Придобита чиста еритроцитна аплазия Придобита апластична анемия Автоимунни хемолитични анемии Бета-таласемия Пароксизмална нощна хемоглобинурия Болест на ГОШЕ Имунна тромбоцитопения Тромботична тромбоцитопенична пурпура Атипичен хемолитичен уремичен синдром Хемофилия А и В Хемофилия с инхибитори Болест на von Willebrand Редки вродени нарушения на кръвосъсирване Придобита хемофилия Дисеминирано вътресъдово съсирване Част 2. Миелоидни неоплазии Класификация Хронична миелогенна левкемия Полицитемия вера Есенциална тромбоцитемия Миелофиброза Миелодиспластични синдроми Миелодиспластични/ миелопролиферативни неоплазии Мастоцитоза Остра миелоидна левкемия Част 3. Лимфоидни неоплазии Класификация Прекурсорни лимфобластни неоплазии - остра лимфобластна левкемия/ лимфобластен лимфом Хронична лимфоцитна левкемия/ дребноклетъчен лимфоцитен лимфом Дифузен В-едроклетъчен лимфом Лимфом на Бъркит Редки агресивни В-клетъчни лимфоми (плазмобластен, ЦНС, интраваскуларен и др.) 4 Мантелноклетъчен лимфом Фоликуларен лимфом Маргинално-зонови лимфоми Трихолевкeмия Лимфоплазмоцитен лимфом Чести Т-клетъчни лимфоми (периферен Т-клетъчен лимфом) Редки Т/NK клетъчни лимфоми Кожни лимфоми Ходжкинов лимфом Нодуларен Ходжкинов лимфом с лимфоцитно преобладаване Класически Ходжкинов лимфом Плазмоклетъчни неоплазии Мултиплен миелом Солитарен плазмоцитом Амилоидоза Болест на Castlemann Част 4. Трансплантация на хемопоетични стволови клетки Мобилизационни режими Кондициониращи режими Остра и хронична GvHD Усложнения при трансплантация Част 5. Приложения Приложение №1. Терапевтични режими Приложение №2. Стадираща система при лимфоми Приложение №3. Прогностични индекси при лимфоми Приложение №4. Критерии за терапевтичен отговор при лимфоми Приложение №5. Формуляр за оценка на симптоматиката при миелопролиферативни неоплазии Приложение №6. Формуляр информация на пациента относно спиране на лечение с тирозин- киназни инхибитори при пациенти с Ph(+) хронична миелогенна левкемия Приложение №7. Таблица за съответствие на дефинициите за терапевтичен отговор според категорията на злокачествените хематологични заболявания Приложение №8. Критерии за оценка на терапевтична ефективност на медикаменти с нов INN Въведение В ръководството са използвани следните определения за ниво на доказателственост и степени на препоръчителност: Нива на доказателственост Степени на препоръчителност Цел на ръководството е да представи осъвременени алгоритми за клинично поведение при хематологични заболявания, адаптирани за медицинската практика в България. Фармако-терапевтично ръководство по хематология е разработено от членовете на работните групи на Българското медицинско сдружение по хематология. Забележка: Лечението с неразрешени за употреба лекарствени продукти се извършва при условията и по ред, определени с Наредба № 10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266а, ал. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (обн. ДВ бр. 95 от 2011 г., доп. ДВ бр. 24 от 2013 г. изм. бр. 25 2019 г., изм. и доп. бр. 84 и бр. 90 от 2019 г., изм. и доп. бр. 40 от 2022 г., изм. и доп. бр. 4 от 2024 г.) на министъра на здравеопазването. Лекарствени продукти, които имат съответната терапевтична индикация, но не се реимбурсират от НЗОК към 31.05.2024 г. за конкретните нозологични единици са отбелязани с “*” в текста. Когато лекарствения продукт е одобрен само от FDA с конкретната индикация, това е упоменато изрично в текста до символа „*“. Лекарствени продукти, които не съдържат в кратката характеристика на продукта посочената в ръководството индикация и не се реимбурсират от НЗОК към 31.05.2024 г., но за които са налице солидни доказателства, получени от рандомизирани проучвания или наблюдателни проучвания с драматичен ефект за конкретните нозологични единици, са отбелязани с “**” в текста. 5 Ниво Тип на доказателство 1 Доказателство, получено от системен обзор или рандомизирани проучвания. 2 Доказателство, получено от отделно рандомизирано проучване или наблюдателно проучване с драматичен ефект. 3 Доказателство, получено от нерандомизирани, контролирани кохортни проучвания. 4 Доказателство, получено от серии на случаи, контроли на случаи или исторически контролирани проучвания. 5 Аргументи, основани на рутинна практика. Степен Съвместимост с ниво на доказателственост A Съвместима с проучвания с ниво на доказателственост 1. B Съвместима с проучвания с ниво на доказателственост 2 или 3или екстраполации* от проучвания с ниво на доказателственост 1. C Проучвания с ниво на доказателственост 4 или екстраполации от проучвания с ниво на доказателственост 2 или 3. D Ниво на доказателственост 5 или непоследователни или неубедителни проучвания на всяко ниво. Част 1. Бенигнени хематологични заболявания 6 Болести и синдроми на костномозъчна недостатъчност Група от вродени състояния на костния мозък, причинени от автозомно-доминантни или автозомно-рецесивни генетични аномалии. Представят се предимно като панцитопении, но могат да бъдат моно- и бицитопении. Принадлежат към групата на редките болести. Анемия на FANCONI 1. Кратки общи и епидемиологични данни Автозомно-рецесивно заболяване, което дебютира в детска възраст като моноцитопения, най- често тромбоцитопения, но с времето се развива панцитопения. В част от случаите се придружава от вродени малформации. Засяга двата пола. Няма точни данни за честота. 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване – могат да се наблюдават нисък ръст, петна café-au-lait, диспластични радий и палец, микроцефалия, абнормалии в гонадите (Williams th Hematology 10 edition, 2022) • пълна кръвна картина (ПКК) с диференциална кръвна картина (ДКК) и ретикулоцити • костно-мозъчно изследване • електрофореза на хемоглобин (Hb) • тест за хромозомна чупливост 2.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • биохимични: серумно желязо, лактат дехидрогеназа (LDH), серумни трансаминази, индиректен билирубин, хаптоглобин, креатинин • вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV, Parvovirus B19 • образни изследвания (за оценка на скелетни и други аномалии) • генетично изследване 2.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: • вродени аномалии • нормо/макроцитна анемия, левкопения, тромбоцитопения • ниски ретикулоцити • хипоцелуларен костен мозък (КМ) • повишен фетален Hb • генетичен тест – повишена хромозомна чупливост при експозиция на ДНК на диепоксибутан; доказване на гени, отговорни за анемия на Fanconi (FANC до FANQ, 16 th aномалии са отговорни за около 95% от случаите (Williams Hematology 10 edition, 2022) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други апластични анемии, причини за панцитопения 4. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение • алогеннна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (алогеннна ТХСК) – th единствен метод с потенциал за излекуване на пациента (Williams Hematology 10 edition, 2022) • приложение на андрогени: Oxymetholone* 2-5 mg/kg ± Prednisone 5-10 mg всеки втори ден • хемопоетични растежни фактори (при определени ситуации) – внимателна преценка полза/риск. Заболяването инициално е с повишен риск от развитие на остра миелоидна th левкемия. (Williams Hematology 10 edition, 2022) • трансфузии на еритроцитни/тромбоцитни концентрати • желязо-хелатираща терапия (при хемосидероза): 7 Deferoxamine: деца – 20-40 mg/kg (възраст под 5 години – 20-30 mg/kg) възрастни – 20-50 mg/kg Deferasirox: диспергиращи се таблетки: 20-40 mg/kg филмирани таблетки/гранули: 14-28 mg/kg 5. Проследяване - както при пациенти с бета-таласемия). Внимателно проследяване поради повишен риск от трансформация в остра миелоидна левкемия. Висок риск от развитие и на други th (нехематологични) неоплазии. (Williams Hematology 10 edition, 2022) Анемия на DIAMOND–BLACKFAN 1. Кратки общи и епидемиологични данни Автозомно-доминантно с непълна пенетрантност, представящо се с изолирана еритробластопения. Засяга двата пола с приблизителна честота 0.5-1/150 000. В 50 % от случаите се съчетава с вродени аномалии. Засегнатите индивиди показват повишен риск за развитие на миелогенна левкемия и солидни тумори. 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване – могат да се наблюдават кранио-фациален дисморфизъм, нисък ръст, аномалии на палеца, урогенитални и сърдечни аномалии. (Williams Hematology th 10 edition, 2022) • ПКК с ДКК • ретикулоцити • костно-мозъчно изследване • електрофореза на Hb 2.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата • биохимични: СЖ, LDH, серумни трансаминази, индиректен билирубин, хаптоглобин, креатинин • вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV • еритропоетин (при възможност) • “I” еритроцитен антиген (при възможност) • еритроцитна аденозин деаминаза (при възможност) – повишена активност при 75% от th пациентите (Williams Hematology 10 edition, 2022) • генетично изследване (при възможност) 2.3. Диагностични критерии. Диагнозата се поставя на базата на: • начало през първата година след раждане th • вродени аномалии – незадължителни (Williams Hematology 10 edition, 2022) • нормохромна-макроцитна анемия • ретикулоцити: намалени – обикновено тежка ретикулоцитопения. Ретиколоцитоза th изключва диагнозата. (Williams Hematology 10 edition, 2022) • левкоцити (WBC): нормален брой или леко намалени th • тромбоцити (PLT): нормален брой, могат да са леко повишени (Williams Hematology 10 edition, 2022) • нормоцелуларен костен мозък с изолирано намаление на еритроидни прекурсори • повишен еритропоетин • повишен фетален Hb • повишени нива на еритроцитна аденозин дезаминаза • положителен генетичен тест (мутации в ген RPS19 в около 25 % от случаите) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 8 Други анемични състояния. 4. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение • кортикостероиди: Prednisone: 2 g/L, може да се прием. Често th Hematology 10 Methylprednisolon: Prednisone) • хемотрансфузии • желязохелатираща • алогенна ТХСК mg/kg 3-4 пъти дневно, при премине плавно към спирането на КС е edition, 2022) пулс 30-100 mg/kg на еритроцитен концентрат терапия (при достигане на ниво веднъж дневно дозиране, съпроводено от релапс дневно (рядко, след хемосидероза): (вж Анемия на хемоглобина от 90-100 след което алтерниращ на анемията. (Williams неуспех от лечението с на Fanconi) 5. Проследяване (както при пациенти с бета-таласемия) Конгенитална дисеритропоетична анемия 1. Кратки общи и епидемиологични данни. Генетично детерминирана разрушаване на еритроцитите започне в детска възраст При част от болните автозомно-рецесивен унаследяване се определят анемия, дължаща се в костния мозък. или при възрастни. конгениталната начин и се определят като като тип III. на неефективна Заболяването е с дисеритропоетична анемия тип I и II, а болните еритропоеза поради ранно фамилен характер и може да (КДА) се унаследява по с автозомно-доминантно 2. Клацификация • КДА тип I: CDAN1 • КДА тип II: th 10 edition, 2022) • КДА пит III: th 10 edition, 2022) ген разположен в SЕC23B ген локализиран в KIF23 ген локализиран в хромозома 15 хромозома 20 хромозома 15 (15q21-q25) (15q15.1-q15.3) (20q11.2) (Williams Hematology (Williams Hematology 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно • ПКК с ДКК • ретикулоцити • СЖ, феритин • костномозъчно изследване изследване 3.2. Допълнителни и възможност) изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост • биохимични: • вирусна серология: • генетично • “I” еритроцитен LDH, серумни трансаминази, HBV, HCV, EBV, изследване (при възможност) антиген (при възможност) индиректен CMV билирубин, хаптоглобин 3.3. Диагностични критерии КДА I КДА II КДА III Асоциирани аномалии синдактилия, липса на дистални фаланги, наврологични необичайни моноклонални гамапатии, ретинални абнормности 9 Анемия лека до средна лека до средна лека ЖСН (желязно свръхнатрупване) висок риск висок риск необичайно MCV Увеличен леко увеличен нормален или увеличен леко Билирубин Увеличен увеличен нормален или увеличен леко Костномозъчна морфология промяна късни мостчета мегалобластна на ранни и еритробласти; междуядрени многоядрени интермедиерни късни еритробласти и гигантобласти Анти-i реакция отрицателна ++ вариабилна 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други фосфат хемолитични хемоглобинурия, хронична дехидрогеназа, анемии автоимунна като вродена несфероцитна хемолитична сфероцитна хемолитична анемия, анемия анемия анемия, с пароксизмална поради дефицит на неефективна нощна глюкозо-6- еритропоеза 5. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение КДА I КДА II КДА III α-Interferon, профилактика и на ЖСН (Deferoxamine, Deferasirox) лечение Спленектомия, профилактика и на ЖСН (Deferoxamine, Deferasirox) лечение гамапатия, прегледи Скриниране моноклонална офталмологични за Дози и начин на приложение на желязохелатираща терапия – виж анемия на Fanconi. 6. Проследяване (както при пациенти с бета-таласемия) Синдром на Kostman 1. Кратки общи и епидемиологични данни Вродена тежка неутропения инфекции. Предава се костномозъчна находка миелоцитен в стадий на с както е начало в кърмаческа автозомно-доминантно, матурационен арест на диференциация. възраст, така миелоидни с и повтарящи автозомно прекурсори се животозастрашаващи рецесивно. на ниво Водещата промиелоцит- 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • • • • • анамнеза обективно ПКК с ДКК костномозъчно имуноглобулини изследване изследване 2.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата • • • биохимични: креатинин вирусна серология: генетично СЖ, LDH, HBV, изследване серумни HCV, EBV, на ген ELA2 трансаминази, CMV (GFI1,WASP) индиректен билирубин, хаптоглобин, 10 2.3. Диагностични критерии. Диагнозата се поставя на базата на: • рецидивиращи тежки инфекции – oбикновено започващи от първия месец на живота • неутропения – обикновено под 0.2 G/L. Могат да се наблюдават еозинофилия, th моноцитоза и лека спленомегалия. (Williams Hematology 10 edition, 2022) • матурационен арест на ниво промиелоцит-миелоцит • положителен генетичен тест (AD за ELANE и AR за HAX1) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо Aгамаглобулинемия, синдром на Chediak-Higashi, циклична неутропения, педиатрична автоимунна и хронична доброкачествена неутропения, тежък комбиниран имунен дефицит и др. 4. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение • гранулоцитен колонио-стимулиращ фактор G-CSF: 5 μg/kg s.c. с възможност за увеличаване до 5–10 μg/kg/ден на всеки 14 дни до постигане на желания абсолютен брой 9 неутрофили (ANC); ANC >0.5 x 10 /L обикновено предпазва от инфекции, но таргетният 9 ANC от 1-2.5 x 10 /L е по-безопасен • алогенна ТХСК 5. Проследяване - В център/специализирана клиника по хематология Придобита чиста еритроцитна аплазия 1. Кратки общи и епидемиологични данни Чистата еритроцитна аплазия (чиста аплазия на червените кръвни клетки, ЧЕА) е синдром, дефиниран от нормоцитна, понякога макроцитна, нормохромна анемия с тежка ретикулоцитопения и изразено намаляване или отсъствие на еритроидни прекурсори в костния мозък. Нарушенията при ЧЕА са ограничени само в еритроцитната линия. ЧЕА може да се прояви като вродено заболяване (Анемия на Diamond-Blackfan) или като придобит синдром. Придобитата форма на ЧЕА се проявява или като остро протичаща самоограничаваща се болест (по-често при деца), или като хронично заболяване с рядко настъпващи спонтанни ремисии (по- често при възрастни). Тя може да се представи като първично хематологично разстройство или вторично - във връзка с друго заболяване или състояние. Първична или вторична ЧЕА, която не отговаря на лечение на основното заболяване, се лекува като имунологично медиирана болест. Терапевтичният план обикновено се фокусира върху последователното използване на различни имуносупресивни средства, докато не се получи ремисия. Честотата на ЧЕА варира в зависимост от специфичния подтип. 2. Класификация (по Lipton et al.) Първична • първична автоимунна ЧЕА (вкл. транзиторна еритробластопения при деца) • първична миелодиспластична ЧЕА Вторична, асоциирана с: • автоимунни съдови нарушения: системен лупус еритематодес, ревматоиден артрит, възпалителни заболявания на червата • други имунологични механизми: ABO-несъвместима трансплантация на хемопоетични стволови клетки, пиодерма гангренозум • лимфопролиферативни нарушения: хронична лимфоцитна левкемия, LGL левкемия, болест на Ходжкин, неходжкинов лимфом, ангиоимунобластна лимфаденопатия, мултиплен миелом, макроглобулинемия на Waldenstrom, болест на Castleman • други хематологични неоплазии: хронична миелоидна левкемия, хронична миело- моноцитна левкемия, първична миелофиброза, есенциална тромбоцитемия, остра лимфобластна левкемия • солидни тумори: тимом, карцином на стомаха, карцином на гърда, карцином на жлъчен 11 мехур, карцином на бял дроб, карцином на щитовидна жлеза, карцином на бъбрек, карцином с неясна първична локализация • инфекции: B19 парвовирус, HIV, човешки имунодефицитен вирус, HTLV-1, EBV инфекциозна мононуклеоза, HAV, HBV, HCV, HEV, CMV • бактериални инфекции: стрептококи група С, туберкулоза, бактериален сепсис • лекарства и токсини: rhEpo-индуцирана Epo (еритропоетин) антитяло-асоциирана ЧЕА, други лекарствени продукти • други състояния: бременност, дефицит на рибофлавин 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване • ПКК с ДКК • ретикулоцити • костномозъчно изследване • изследване за парвовирус В19 • компютърна томография (СТ) на гръден кош (тимом) 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата Други изследвания с цел диференциране между вторична ЧЕА и анемия на Diamond-Blackfan: • имунофенотипизация • цитогенетика • биохимични: СЖ (хемосидероза), витамин В12 и фолиева киселина (при макроцитоза), LDH, индиректен билирубин и хаптоглобин • електрофореза на Hb • вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV • имунологични • “I” еритроцитен антиген (при възможност) • еритроцитна аденозин деаминаза (при възможност) 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: • ПКК • нормален WBC и PLT брой, нормална ДКК • еритроцити: нормохромни, нормоцитни • абсолютен ретикулоцитен брой: <10 000/μL (<1%) • костномозъчно изследване • обикновено нормоцелуларен костен мозък • липса на еритробласти с наличие на по-голямо количество еритробластни прогенитори (матурационен арест) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други анемии 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Първично придобита ЧЕА Първично миелодиспластична ЧЕА: • виж лечение на миелодиспластични синдроми Първично придобита автоимунна ЧЕА, ЧЕА с LGL левкемия, ЧЕА, асоциирана със солидни тумори, или вторична ЧЕА, рефрактерна към друго лечение – имуносупресивно лечение: • Кортикостероиди (КС): - Prednisone 1 mg/kg; дозировката се намалява след като се получи отговор или се намалява и се комбинира с друг агент, ако не се постигне ремисия 12 • Cyclosporin A** - най-добрият терапевтичен подход при ЧЕА асоциирана с тимом th (Williams Hematology 10 edition, 2022) • Azathioprine** и Cyclophosphamide** обикновено се използват в комбинация с КС при пациенти, които не са отговорили на лечение с КС или на циклоспорин • Anti-thymocyte globulin** в дози, прилагани за лечение на апластична анемия, има 50% отговор при пациенти с първична автоимунна ЧЕА • други терапевтични възможности, използвани при рефрактерна първична ЧЕА с относително ниска честота на отговор, включват интравенозен имуноглобулин**, плазмен обмен, спленектомия и алогенна ТХСК. 5.2. Вторично придобита ЧЕА Вторична ЧЕА, асоциирана с прием на лекарствени продукти • прекъсване приема на лекарствени продукти Вторична ЧЕА, асоциирана със вирусна или бактериална инфекция • специфично антиинфекциозно лечение Вторична ЧЕА, асоциирана с лимфопролиферативни и други хематологични заболявания • лечение на хематологичното заболяване Вторична ЧЕА, асоциирана с автоимунни/колаген съдови нарушения • лечение на придружаващото заболяване Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с тимом • тимектомия + имуносупресивна терапия Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с парвовирус В19 • Human normal immunoglobulin* 2g/kg i.v., обикновено разделена за 5 дни (400 mg/kg/ден) Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с АВО-несъвместима трансплантация • адаптиране на имуносупресивния режим th • Кортикостероиди (Thomas’s hematopoietic stem cell transplantation, 6 edition, 2016) • Rituximab** th • Daratumumab** (Thomas’s hematopoietic stem cell transplantation, 6 edition, 2016) Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с антитяло-медиирана инхибиция, индуцирана от rhEpo • имуносупресивно лечение с Cyclosporin А (със или без КС) като възможен първи избор • трансплантацията на бъбреци също трябва да се има предвид, ако това е възможно Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с бременност • няма изготвени препоръки за поведение; при повечето пациенти ЧЕА изчезва в края на бременността и бременните могат да бъдат подкрепени само с необходимите трансфузии; преднизонът също е използван за имуносупресия. Повечето от съобщените бременности завършват с раждане на жив плод в определения термин, ако анемията се контролира. 5.3. Хемотрансфузии и хелатиращо лечение 5.3.1. Хемотрансфузии на еритроцитен концентрат 5.3.2. Желязохелатираща терапия: • Deferoxamine* o първа линия терапия o дозиране: деца – 20-40 mg/kg (възраст под 5 години – 20-30 mg/kg), възрастни – 20-50 mg/kg o начин на приложение: подкожно или венозно чрез инфузионна помпа за 10-12-24 часа на ден, 5-7 инфузии седмично • Deferasirox* o първа линия терапия след 6-годишна възраст o втора линия терапия след 2-годишна възраст, когато лечението с Deferoxamine е противопоказано или неефективно o дозиране: диспергиращи се таблетки: 20-40 mg/kg 13 o филмирани таблетки/гранули: 14-28 mg/kg o начин на приложение: перорално, ежедневно, еднократно дневно 14 Придобита апластична анемия 1. Кратки общи и епидемиологични данни Състояние на придобита костномозъчна недостатъчност с периферна цитопения. Последната може да засяга една, две или трите хемопоетични редици. Повечето от случаите са идиопатични, но трябва да се оцени възможна връзка с приемани лекарствени продукти, вирусни заболявания, други физични, химични или инфекциозни фактори или вероятност за някои вродени синдроми на костномозъчна недостатъчност. Честота на придобитата апластична анемия (АА) е около 2 новодиагностицирани случаи на 1 000 000 годишно. 2. Класификация • Идиопатична апластична анемия • Медикаментозно предизвикана апластична анемия • Апластична анемия, предизвикана от други външни агенти 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК, ретикулоцити, ДКК • костномозъчно изследване – аспирация и/или биопсия • изследвания на чернодробна и бъбречни функции • изследвания за вируси: HAV, HBV, HCV; EBV; CMV; парвовирус В19 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата • цитогенетично изследване • имунофенотипизация (клон за пароксизмална нощна хемоглобинурия) • хемосидерин в урината • имунологични изследвания за изключване на автоимунни заболявания 3.3. Оценка на риск / тежест Оценява се по критериите на Camitta: • нетежка AA (НТАА): AA, непокриваща критериите за тежка АА и много тежка АА • тежка АА (ТАА): костномозъчен целуларитет <25% (или 25–50% с <30% резидуална хематопоеза) плюс най-малко 2 от следните критерии: 9 o ANC <0.5 x 10 /L 9 o PLT <20 х 10 /L o ретикулоцити - < 60 G/L е границата на автоматичен брояч, 20 G/L са при оценка на натривка от периферна кръв (Killick et al, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016) o много тежка AA (МТАА): като ТАА, но с ANC - < 0.2 G/L (Killick et al, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Наследствени синдроми на костномозъчна недостатъчност, пароксизмална нощна хемоглобинурия и хипопластичен миелодиспластичен синдром, други причини за панцитопения с хипоцелуларен костен мозък, сепсис и инфекциозна етиология като HIV, микобактерии, CMV, EBV. 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Лечение на идиопатична апластична анемия 5.1.1. Имуносупресивна терапия Първа линия имуносупресивна терапия по протокол, основан на комбинацията от Anti- thymocyte globuline* (ATG) и Cyclosporin А (CSA) + Еltrombopag** (De Latour et al. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia, 2022). Стандарт е конският hATG (АТGAM) (Killick et al, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016), който показва сигнификантно по-добър отговор на 3-я и 6- я месец от приложението в сравнение със заешкия, но в България разполагаме само със заешки. 15 Показания за лечение с hATG + CSA + Eltrombopag** протокол: • НТАА – когато пациентите са трансфузионно-зависими или с чести инфекции, влошаващи качеството на живот и ежедневната активност • ТАА/МТАА при възраст под 40 години при липса на HLA-съвместим сиблинг • ТАА/МТАА при пациенти над 40 години • втори курс с ATG може да бъде приложен при липса на отговор или рецидив при пациенти, неподходящи за алогенна КМТ или липса на донор; за приложението на втория курс се препоръчва смяна на типа ATG. Протокол заешки ATG + CSA: • заешки ATG* (Thymoglobulin) 3.5 mg/kg/ден за 5 дни (Scheinberg et al. Horse versus Rabbit Antithymocyte Globulin in Acquired Aplastic Anemia, 2011) другият заешки ATG – Grafalon няма данни за използването му при пациенти с АА. (Продуктите не са еквивалентни, т.е. 1 mg Thymoglobulin не е с еднакъв ефект с 1 mg Grafalon); всяка доза от ATG трябва да се предшества от интравенозно приложение на Methylprednisolone 1 mg/kg, Chlorphenamine и тромбоцитни трансфузии за поддържане на тромбоцитния брой >20-30 9 x 10 /L. Дозата на hATG е 40 mg/kg/d/i.v. за 4 дни. Премедикацията е същата. При наличие и възможност за използване на hATG е необходимо предварително осъществяване на епикутанна и интрадермална проба (според препоръките на производителя) + прилагане на „тест“ доза, при която в първия ден първите 100 mL се инфузират за 1 час, при липса на реакция се продължава с останалото количество. (Killick et al, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016) • Prednisolone се започва в деня след приключване на ATG, в доза 1 mg/kg/ден за 2 седмици с постепенно намаляване на дозата и спиране в период от допълнителни 2 седмици • CSA в доза 5 mg/kg/ден, разделен на две дози, от ден първи на приложението на заешки ATG*, с контрол на серумни нива и цел 100–200 mcg/L; намаляване на дозата (25 mg всеки 2‒3 месеца) може да започне след минимум 12-месечно лечение, за да се намали риска от рецидив. Осъществява се в болнични условия, в центрове с опит в приложението му. За пациенти >60 год. е необходима внимателна оценка заради риска от повишена смъртност вследствие инфекции и кървене в тази възрастова група. CSA – монотерапия: • Cyclosporin А, стартова доза на приложение 5 mg/kg/ден до постигане на серумни нива 100–200 mcg/L, впоследствие адаптиране на дозата според серумните нива на лекарствения продукт, измерени веднъж на 14-30 дни. 5.1.2. Алогенна ТХСК Съгласно препоръките на Работната група по тежка апластична анемия на Европейската асоциация за костномозъчна трансплантация (EBMT SAAWP) Индикации за алогенна ТХСК: • ТХСК от съвместим сиблинг – избор на лечение при пациенти с ТАА под 40 години • ТХСК от сингенен донор – в редки ситуации, когато е наличен сингенен донор, ТХСК трябва да се обсъжда при всички пациенти, независимо от възрастта • ТХСК от съвместим неродствен донор – индицирана е при пациенти с неуспех от първи курс имуносупресивна терапия и при млади пациенти (<20 годишна възраст) с невъзможност да получат стандартна имуносупресивна терапия на първа линия (EBMT handbook, 2019) Алтернативни методи на ТХСК: • ТХСК от пъпна връв или хаплоидентичен фамилен донор – при неуспех на имуносупресивна терапия като първа линия и липса на друг метод за лечение (EBMT handbook, 2019) 5.1.3. Заместителна терапия с биопродукти: 16 • eритроцитни концентрати 9 9 • тромбоцитни концентрати при стойности на PLT <10 х 10 /L (или <20 х 10 /L и придружаващ фебрилитет) • преливането на облъчени кръвни продукти е препоръчително при пациенти, които са лекувани с ATG и/или са кандидати за ТХСК 5.1.4. Поддържаща и симптоматична терапия: 2 • G-CSF 150 μg/m /дневно s.c. при пациенти с АА влиза в съображение само при пациенти с тежки системни инфекции, при които не се отчита подобрение от приложените венозни антибиотици и антимикотици; ако до 7 дни не се отчете ефект, препоръчително е да се преустанови приложението му • Eltrombopag* 50 mg дневно р.о. в комбинация с ATG + CSA като се адаптира съобразно тромбоцитния брой, без да надвишава 150 mg дневно • лечение на инфекциите: спазват се принципите за лечение на фебрилна неутропения • андрогени: лекарствени продукти на избор при мъже, неотговорили на лечение с CSA Оxymetholone* обичайна доза 1-2 mg/kg дневно Danazol* обичайна доза 50-200 mg дневно • хелатираща терапия – пред/посттрансплантационно при необходимост (EBMT handbook, 2019) • пациенти с успешна ТХСК и ЖСН трябва да бъдат лекувани с периодични кръвопускания или хелираща терапия, до нормализиране на феритиновите нива (EBMT handbook, 2019) 5.2. Лечение на други апластични анемии (медикаментозно предизвикана апластична анемия, апластична анемия, предизвикана от други външни агенти) 5.2.1. Заместителна терапия с биопродукти: • eритроцитни концентрати 9 9 • тромбоцитни концентрати при стойности на PLT <10 х 10 /L (или <20 х 10 /L и придружаващ фебрилитет) • преливането на облъчени кръвни продукти е препоръчително при пациенти, които са кандидати за ТХСК 5.2.2. Растежни фактори: 9 • Filgrastim 5 µg/kg дневно, i.v./s.c. до достигане на ANC >0.5 х 10 /L 5.2.3. Симптоматично лечение на хеморагична диатеза 5.2.4. Профилактика и лечение на инфекциозни усложнения: • антибиотична • антивирусна • антимикотична терапия 5.3. АА и бременност • най-доброто лечение на АА при бременни е заместващото • CSA се обсъжда като безопасен при бременни и се препоръчва при пациентки, нуждаещи се от чести трансфузии • ATG*, ТХСК и андрогени по време на бременността не се препоръчват 6. Oценка на терапевтичен отговор 6.1. Прогностични фактори за отговор към лечението, приложими към пациенти с идиопатична апластична анемия: • млада възраст • нетежка АА 9 9 • абсолютен ретикулоцитен брой >25 x 10 /L и абсолютен лимфоцитен брой >1.0 x 10 /L, • тризомия 8 или del(13q) в контекста на AA е добър прогностичен белег за ефект от лечението с ATG 6.2. Дефиниции за терапевтичен отговор 17 Критерии за отговор при ТАА Критерии за отговор при НТАА Без ефект персистиране на критерии за ТАА влошаване или липса на изброените по- долу Частичен • независим от трансфузии • липса на критерии за ТАА • независимост от трансфузии (ако преди това е бил зависим) или: • удвояване или нормализиране най- малко на една клетъчна линия или: • повишение на Hb >30 g/L 9 • ANC >0.5 х 10 /L (ако са били <0.5 х 9 10 /L) 9 9 PLT >20 х 10 /L (ако са били <20 x 10 /L) Пълен • нормален за възрастта Hb 9 • ANC >1.5 x 10 /L 9 • PLT >150 x 10 /L същите критерии както за ТАА Автоимунни хемолитични анемии 1. Кратки общи и епидемиологични данни Хемолитична Представлява анемия в резултат на имуномедиирана рядко заболяване с честота 1/100 000 еритроцитна деструкция. население. 2. Класификация АИХА с • идиопатична • вторична АИХА от • обикновено • вторичен или на • пароксизмална Смесен тип • • топлинни антитела (75- 80% от случаите): (лимфопролиферативни заболявания, студови антитела: студовоаглутининова болест (наличие на клонална с характеристики на индолентен студовоаглутинонов синдром (след фона на агресивен лимфом) студова хемоглобинурия АИХА - при наличие на топъл тип IgG Медикаментозно-свързани АИХА: медикамент-зависими медикамент-независими (Berentsen, колагенози) лимфопролиферация в костния мозък, лимфом) mycoplasma pneumonia, EBV, CMV инфекции + висок титър на IgM студови аглутинини Barcellini Autoimmune Hemolytic Anemias, 2021) 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата Анамнеза Физикални Хематологични • ПКК, • данни и биохимични изследвания: ДКК ретикулоцити (ретикулопенията е лош прогностичен белег – апластични кризи!) 18 • директен и индиректен тест на Coombs (DAT, direct аntiglobuline test; IAT, indirect antiglobulin test) при възможност с титър на антителата, температурен диапазон, специфичност, клас и тип Биохимични изследвания: • хемолитична констелация (индиректен билирубин, LDH, серумно желязо, хаптоглобин, свободен Hb) • уробилиногенурия 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка, при необходимост и възможност) • Ехографско изследване на коремни органи • СТ • Туморни маркери • Фенотипизиране при съмнение за неоплазия 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други причини за анемия 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение • С лечението се цели овладяване на хемолитичния процес чрез потискане продукцията на автоантитела, отстраняване на циркулиращите имунни комплекси, инхибиция на моноцитно-макрофагната система, намаляване секвестрацята и разрушаването на еритроцитите чрез спленектомия • Профилактика и лечение на съдовата недостатъчност, бъбречните нарушения и овладяване страничните ефекти от прилаганите продължително време основни медикаментозни средства • Трансфузията на еритроцитна маса е със специфични изисквания и се извършва под контрола на хематолог/трансфузионен хематолог: o До хемотрансфузия се прибягва при т.нар. жизнени индикации: животозастрашаващи хипоксемични прояви с тежка съдова слабост, стенокардни кризи, сънливост, обърканост, кома o Когато се налага трансфузия се избира най-малко несъвместимата кръв, прелива се с много бавна скорост и внимателно мониториране за клиника за хемолиза o Нерядко се преливат двойно промити 0 Rh(­) еритроцити o При АИХА със студови автоантитела преливаната кръв и всички инфузионни разтвори се затоплят, като оптималната температура се поддържа по време на цялата инфузия 5.2. Лечение на АИХА с топлинни антитела 5.2.1. Първа линия на лечение Prednisone 1 mg/kg или 0.8 mg/kg Меthylprednisolone (1 мг Prednisone = 0.8 мг Methylprednisolone) • При покачване на Hb >100 g/L ,между 14-21 от началото на лечението може да започне постепенно редуциране на дозата • Към 5-6 седмица е уместно да се достигне доза от 20-30 mg/Prednisone/дневно • При стабилно състояние се може да се премине към схема с алтерниращо приложение • При постигане на пълен отговор (нормализиране на Hgb и негативиране на биохимичните тестове за хемолиза) е уместно редукцията на стероидите да продължи постепенно и при възможност да се спрат между 3-6 месец от началото на лечението. NB! Има данни, че при курс на КС < 6 месеца е по-вероятно да настъпи рецидив на АИХА. Да се прецени внимателно полза/риск от лекуващия екип! (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 19 • При тежки АИХА (Hgb < 80 g/L, синдром на Evans, смесен тип АИХА, Coombs- негативна АИХА) е уместно да се обмисли добавянето на Rituximab** в доза 375 2 mg/m eжеседмично за 4 апликации или 1000 mg фиксирана доза на Ден 1 и ден 15 към инициираното с кортикостероиди лечение. По преценка могат да се прилагат и пулсови дози КС. (Berentsen, Barcellini Autoimmune Hemolytic Anemias, 2021) 5.2.2. Втора линия на лечение 2 Rituximab** в доза 375 mg/m eжеседмично за 4 апликации или 1000 mg фиксирана доза на Ден 1 и ден 15 (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.2.3. Трета линия на лечение Спленектомия Имуносупресори: • Аzathioprine* - начална доза от 100-150 mg дневно • Cyclosporine** – начална доза 2 х 2.5 mg/kg/d/p.os – таргетно ниво 100-200 ng/mL • Mycophenolate mofetil**– обичайната доза е 2 х 500 mg/d/p.os; • Сyclophosphamide* - начална доза от 100 mg дневно р.о или 500–700 mg i.v. на всеки 3 – 4 седмици (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.2.4. Други подходи Високодозиран интравенозен Human normal immunoglobulin*: • 1-2 g/kg, разпределен в 2-5 дни • Показан е в редки случаи като: резистентност към кортгикостериоди, нужда от спешно овладяване на тежка хемолиза, необходимост от спешна спленектомия или друга оперативна интервенция • Ефектът на имуноглобулините е краткотраен При тежки случаи с ретикулоцитопения – да се обмисли добавянето на еритропоетинови аналози Плазмафереза – при тежки случаи, цели се премахване на циркулиращите имунни комплекси (Barcellini How I treat warm autoimmune hemolytic anemia, 2021) 5.3. АИХА със студови антитела 5.3.1. Профилактични мерки: • пациенти, на които предстои оперативна хирургична интервенция в условия на хипотермия, трябва да се изследват за наличие на студови аглутинини • избягване на излагането на студ • инфузия на затоплени инфузионни разтвори и биологични продукти • използването на студени компреси за понижаване на температурата може да доведе до влошаване на анемията и до периферни гангрени • трансфузията на плазма-съдържащи (т.е. на комплемент-съдържащи) биопродукти може да доведе до засилване на хемолизата 5.3.2. Студовоаглутининова болест: 2 • Rituximab** в доза 375 mg/m , eжеседмично, за 4 седмици • При тежки случаи и млади пациенти без противопоказания за химиотерапия – 2 Rituximab** + Bendamustine**, 4 курса през 28 дни (Rituximab** 375 mg/m – ден 1, 2 Bendamustine** 90 mg/m - ден 1-2) • Втора линия терапия – Rituximab** + Fludarabine** (ако Bendamustine** e използван на първа линия) или Rituximab** + Bendamustine** (ако Bendamustine** не е използван на първа линия) 20 • Трета линия терапия – Ibrutinib** – 420 mg/d/p.os При студово-аглутининов синдром и пароксизмална студова хемоглобинурия – поддържаща терапия и лечение на основното заболяване (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.3.3. Плазмафереза: • при необходимост от бързо повлияване на тежка хемолиза • за предоперативна подготовка • при тежко изразени симптоми на акроцианоза за бързо повлияване на симптоматиката Eculizumab** при спешни ситуации (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.3.4. Кортикостероиди – oбикновено съпъстваща терапия към основните медикаменти – Rituximab**, Bendamustine** 6. Критерии за терапевтичен отговор • нормализиране на Hb • липса на данни за хемолиза и негативизиране IAT 7. Проследяване • Ритъмът на проследяване се определя индивидуално • След стабилизиране на състоянието обичайно е веднъж на 2 месеца. Бета-таласемия 1. Кратки общи и епидемиологични данни Бета-таласемията (β-таласемия) се дължи на намален или напълно липсващ синтез на β-глобин. Диспропорцията в синтезата на α и β глобиновите вериги води до натрупване на нормално синтезиращи се α вериги, които поради недостиг на комплементарните β, преципитират и предизвикват преждевременно загиване на еритроцити в периферната кръв (хемолиза) и на еритробласти в костния мозък (неефективна еритропоеза). Тези промени обуславят болестни признаци, които се дължат на хемолиза, неефективна еритропоеза и различна по тежест анемия. Oколо 1.5% от глобалната популация са носители на ген за β-таласемия. Oбщата годишна честота на симптоматични индивиди е 1/100 000 в света и 1/10 000 в Европейски съюз. 2. Класификация • таласемия майор (анемия на Cooley, ТМ) – тежка форма • таласемия интермедия (ТИ) – средно тежка форма • таласемия минор (носителство на гена за таласемия) – най-често безсимптомна форма • „тиха” – безсимптомна форма с хематологични показатели, нормални или близки до нормалните 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване • ПКК с еритроцитни индекси, ДКК • еритроцитна морфология • ретикулоцити • серумна биохимия: билирубин, LDH, серумно желязо, серумен феритин (СФ) • електрофореза на Hb 21 3.2. и Допълнителни изследвания за възможност) поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост • ДНК-анализ 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се поставя на базата на: • • • • • фамилна обремененост, анемия, микроцитоза с периферната кръв (ПК), повишени количества на НbF, нивото на НbА е вариабилно 2 генетичен анализ клинична картина тежка анизопойкилоцитоза ретикулоцитоза, биохимични нормален или леко при хомозиготи и е и хипохромия данни за повишен HbА увеличено на хемолиза, 2 при ТМ еритроцитите висок в феритин 3.4. Критерии за оценка на желязно свръхнатрупване (ЖСН) • • • Параметрите, използвани за оценка серумен феритин – най-бърз чернодробна биопсия за желязо в черен дроб, LIC) магнитнорезонансни (MRI) Референтни стойности на параметрите, на ЖСН, включват: и лесен начин за оценка измерване на натрупано (при възможност) техники за оценка на използвани за оценка на ЖСН желязо в черния ЖСН в черен на ЖСН: дроб дроб и сърце (концентрация на Параметър Нормална стойност Леко Средно Тежко LIC (mg Fe/g dw) <1.2 3 - 7 >7 >15 Чернодробен MРТ T2* (ms) >6.3 6.3 – 2.7 2.7 – 1.4 <1.4 СФ (ng/mL) мъже <300 жени <200 >1 000 до <2 000 >2 500 Сърдечен MRI T2* (ms) >20 14 - 20 8 - 14 <8 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • • • • • Алфа таласемия Анемия на хроничната болест Железен дефицит Оловна нефропатия Сидеробластни анемии и бъбречната недостатъчност 5. Алгоритъм на лечение на бета-таласемия майор 5.1. Хемотрансфузии • • • • • трансфузионното лечение целия живот в режим от 2 до цел: поддържане на посттрансфузионно между осъществява се с обезлевкоцитен формула [Rh (D, C, c, E, e) и препоръчително количество препоръчителна скорост на обикновено стартира в 5 седмици предтрансфузионно ниво 130 и 140 g/L еритроцитен Kell] 15 – 20 ml/kg/ден трансфузия 4 ml/kg/час кърмаческа на Нb концентрат възраст и между 90 по разширена продължава и 105 g/L антигенна през и 5.2. Желязо-хелатираща терапия • • • втори задължителен компонент стартиране при следните ✓ 10-20 трансфузии ✓ серумен феритин >1 000 ✓ възраст >2 години три хелатиращи лекарствени доминираща органна комбинация: Deferoxamine (DFO) Deferiprone (DFP) от терапевтичното критерии: ng/mL продукти в зависимост локализация могат да се поведение от използват възраст, степен самостоятелно на ЖСН или и в 22 Deferasirox (DFX) 5.2.1. Deferoxamine монотерапия • първа линия терапия • дозиране: деца – 20-40 mg/kg (възраст под 5 години – 20-30 mg/kg) възрастни – 20-50 mg/kg • начин на приложение: подкожно или венозно чрез инфузионна помпа за >8-12 часа ден, 5-7 инфузии седмично Показания за лечение с Deferoxamine: на Показания за започване на лечение с Deferoxamine 1 При пациенти на възраст над 2 години след първите 10-12 хемотрансфузии и ниво на серумен феритин над 1 000 ng/mL 2 Тежки алергични и други странични реакции към Deferasirox и/или Deferiprone (само за пациенти, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferasirox или Deferiprone и имат регистрирани реакции) 3 Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MRI и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при “интензивно лечение” и “спасителна терапия” периода за проследяване може да е по- малък) • само за пациенти, които провеждат хелатиращо лечение с Deferasirox или Deferiprone и имат незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар Показания за продължаване на лечението с Deferoxamine 1 Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение с Deferoxamine • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MRI и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при “интензивно лечение” и “спасителна терапия” периода за проследяване може да е по- малък) • за пациенти, провеждащи лечение с Deferoxamine 5.2.2. Deferasirox монотерапия 23 • • • • • • лекарствени форми – филмирани таблетки и гранули (саше) Deferasirox филмирани таблетки и гранули демонстрират по-висока бионаличност първа линия терапия след 6-годишна възраст втора линия терапия след 2-годишна възраст, когато лечението с Deferoxamine противопоказано или с недостатъчен ефект начин на приложение: перорално, ежедневно, еднократно дневно дозиране: филмирани таблетки/гранули: 14-28 mg/kg Показания за лечение с Deferasirox: е Показания за започване и продължаване на лечение с Deferasirox 1. Възраст ≥6 години Възраст ≥2 години, когато лечението с Deferoxamine е противопоказано или с недостатъчен ефект 2. Тежки алергични и други странични реакции към Deferoxamine и/или Deferiprone (само за пациенти с МКБ D56.1, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferoxamine или Deferiprone и имат регистрирани реакции) 3. Тежки алергични и други странични реакции към Deferoxamine (само за пациенти, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferoxamine и имат регистрирани реакции) 4. Ниво на серумен феритин над 1 000 ng/mL при пациенти с бета-таласемия майор; над 500 ng/mL при трансфузионно-независима таласемия (при стартиране на хелатиращо лечение) 5. Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото друго хелатиращо лечение • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MRI и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при “интензивно лечение” периода за проследяване може да е по-малък) • само за пациенти, провеждащи лечение с Deferoxamine и/или Deferiprone с незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар 6. Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение с Deferasirox • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при “интензивно лечение” периода за проследяване може да е по-малък) • за пациенти, провеждащи лечение с Deferasirox 7. Лабораторни критерии Серумен креатинин • нормални стойности (за пациенти, започващи лечение) • нормални или завишени до 33% от стойността при започване на лечението, повлияващи се от редуциране на дозата (за пациенти, продължаващи лечение) • съотношение протеин/креатин под 0.5 за деца под 2 год. и под 0.20 за деца над 2 год. и възрастни. ALAT и ASAT <5 пъти от ГРГ (горна референтна граница) 8. Функционални и MРТ критерии (за пациенти над 10-год. възраст) Сърдечен T2^ >6 до 14 ms и чернодробен MРТ <7 mg/g Сърдечен T2 >6 ms и без данни за сърдечна дисфункция 24 5.2.3. Deferiprone монотерапия • втора линия терапия след 6-годишна възраст, когато лечението с Deferoxamine противопоказано или неподходящо при пациенти с ТМ • дозиране: 75-100 mg/kg • начин на приложение: перорално, ежедневно, трикратно дневно Показания за лечение с Deferiprone: е Показания за започване и продължаване на лечение с Deferiprone 1 Възраст ≥6 години 2 Тежки алергични и други странични реакции към Deferoxamine и/или Deferasirox и съотношение протеин/креатинин над 0.2. (само за пациенти, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferoxamine или Deferasirox и имат регистрирани реакции) 3 Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото друго хелатиращо лечение • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца • за пациенти, провеждащи лечение с Deferoxamine или Deferasirox и имат незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар 4 Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение с Deferiprone • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца • за пациенти, провеждащи лечение с Deferiprone 5 Лабораторни критерии: 9 ANC ≥1.5 x 10 /L 9 PLT ≥100 х 10 /L Серумна урея и креатинин в референтни стойности ALAT и ASAT <4 пъти от ГРГ 6 Функционални и MРТ критерии (за пациенти над 10-год. възраст) Сърдечен T2* >10 ms и чернодробен MRI <7 mg/g Сърдечен T2* >10 ms и без данни за сърдечна дисфункция 5.2.4. Deferoxamine + Deferiprone комбинирана терапия 25 • дозиране: Deferoxamine 30-50 mg/kg + Deferiprone 75-100 mg/kg • начин на приложение: Deferoxamine – подкожно или венозно чрез инфузионна помпа за 10-12-24 часа на ден, 2-7 инфузии седмично Deferiprone – перорално, 3-7 дни от седмицата, трикратно дневно Показания за лечение с Deferoxamine + Deferiprone: Показания за започване и продължаване на лечение с Deferoxamine + Deferiprone 1 Възраст ≥6 години 2 Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото друго хелатиращо лечение • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при “интензивно лечение” и “спасителна терапия” периода за проследяване може да е по- малък) • за пациенти, провеждащи монотерапия с Deferoxamine, Deferiprone или Deferasirox с незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар 3 Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото комбинирано хелатиращо лечение с Deferoxamine и Deferiprone • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при “интензивно лечение” и “спасителна терапия” периода за проследяване може да е по- малък) • за пациенти, провеждащи комбинирано лечение с Deferoxamine и Deferiprone 4 Лабораторни критерии: 9 ANC ≥1.5 x 10 /L 9 PLT ≥100 х 10 /L Серумна урея и креатинин в референтни стойности ALAT и ASAT <4 пъти от ГРГ 5 Функционални и MРТ критерии Сърдечен T2* <20 ms с данни за сърдечна дисфункция Сърдечен T2* <10 ms 6 Тежки ендокринни усложнения, налагащи заместително лечение (препоръчително) 5.2.5. Deferoxamine + Deferasirox комбинирана терапия • алтернатива на Deferoxamine + Deferiprone • дозиране: Deferoxamine 35-50 mg/kg + Deferasirox 20-40 mg/kg • начин на приложение: Deferoxamine – подкожно или венозно чрез инфузионна помпа за 10-12-24 часа на ден, 7 инфузии седмично Deferasirox – перорално, 7 дни от седмицата, еднократно дневно Показания за лечение с Deferoxamine + Deferiprone 2- Показания за комбинирано лечение при пациенти на интензивно и “спасително” лечение с Deferoxamine + Deferiprone 26 1 Алтернативно поведение при пациенти на интензивно или “спасително” лечение, когато приложението на Deferoxamine + Deferiprone е противопоказано или има незадоволителен ефект 2 Лабораторни критерии: • Нормални или завишени до 33% стойности на серумен креатинин • ALAT и ASAT <5 пъти от ГРГ 3 Функционални и MРТ критерии - не са известни 4 Тежки ендокринни усложнения, налагащи заместително лечение (препоръчително) 5.2.6. Deferiprone + Deferasirox комбинирана терапия • алтернатива на Deferoxamine + Deferiprone • дозиране: Deferiprone 75 mg/kg + Deferasirox 20 mg/kg • начин на приложение: Deferiprone – 7 дни от седмицата, двукратно дневно Deferasirox – 7 дни от седмицата, еднократно дневно Показания за лечение с Deferiprone + Deferasirox: Показания за комбинирано лечение при пациенти на интензивно и “спасително” лечение с Deferiprone + Deferasirox 1 Алтернативно поведение при пациенти на интензивно или “спасително” лечение, когато приложението на Deferoxamine + Deferiprone и Deferoxamine + Deferasirox е противопоказано или има незадоволителен ефект 2 Лабораторни критерии: • Нормални или завишени до 33% стойности на серумен креатинин • ALAT и ASAT <5 пъти от ГРГ 3 Функционални и MРТ критерии - не са известни 4 Тежки ендокринни усложнения, налагащи заместително лечение (препоръчително) 5.2.7. Модифициране на желязо-хелатиращата терапия с цел оптимален контрол на ЖСН 5.2.7.1. – 1 5.2.7.2. на dw, • • Корекции на хелатиращия режим при пациенти с приемливо ниво на ЖСН (СФ 500 500 μg/L, LIC 3 - 7 mg/g dw, миокарден Т2* >20 ms) • няма индикации за промяна на режима на хелатиране • при пациенти на монотерапия може да се обмисли преминаване към DFX, ако придържането към инфузиите с DFO е затруднено Корекции на хелатиращия режим при пациенти с увеличаващо се или високо ниво железен свръхтовар и липса на натрупано желязо в сърцето (СФ >1 500 μg/L, LIC >7 mg/g миокарден Т2* >20 ms) Пациенти на DFO: оптимизиране на придържането оптимизиране на дозата на DFO и инфузионния режим чрез: o увеличаване на честотата на инфузиите до 6 или 7 пъти седмично o увеличаване на продължителността на инфузията до най-малко 12 часа o увеличаване на дозата на DFO до 50 mg/kg на инфузия, ако пациентът е възрастен 27 • обмисляне превключване към комбинация DFX или DFP/DFO Пациент на DFP или комбинация DFP/DFO: • обмисляне превключване към DFX • увеличаване на дозата DFP до 100 mg/kg и/или увеличаване честотата и дозата на DFO Пациент на DFX: • да се има предвид, че при пациенти с голям железен свръхтовар може да са необходими няколко години за достигане на целеви нива на СФ и LIC; трябва да се обмислят по- високи дози DFX над 30 mg/kg и трябва да продължат при условие, че има тенденция за намаляване на СФ и LIC • обмисляне превключване към комбинация DFO или DFO/DFP; при изключителни обстоятелства, при които не са възможни други опции, може да се обмисли и комбинация DFX/DFO • DFX трябва да продължи, при условие че има тенденция към намаляване на СФ и LIC; дозата трябва да се увеличава на всеки 3 месеца в рамките на лицензирания обхват (20- 40 mg/kg) с увеличение от 5 mg/kg 5.2.7.3. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с умерено повишено сърдечно желязо и задоволително ниво на тотален железен свръхтовар (СФ постоянно 500 – 1 500 μg/L, LIC <7 mg/g dw, миокарден Т2* 10-20 ms) • обмисляне преминаване към DFP 75-100 mg/kg седем дни седмично; дозата на DFP трябва да се повиши в зависимост от отговора, определен от миокардния Т2* 5.2.7.4. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с умерено повишено сърдечно желязо и високо ниво на железен свръхтовар (СФ постоянно >1 500 μg/L и/или LIC >7 mg/g dw, миокарден T2* 10 - 20 ms) Три варианта: • DFO 40-50 mg/kg (първоначално най-малко 4-5 инфузии седмично) плюс DFP 75-100 mg/kg седем дни седмично; дозата на DFP трябва да бъде определена от стойността на сърдечния T2* • DFX при максимална доза (35-40 mg/kg) • интензивна хелация с DFO при 50-60 mg/kg 6-7 дни седмично при оптимално придържане; непрекъснатият подкожен или i.v. DFO би била подходяща опция 5.2.7.5. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с тежък железен сърдечен товар (сърдечен Т2* <10 ms) без клинично изразено сърдечно увреждане: • ако железният товар е нисък (СФ <1 000 μg/L, LIC <7 mg/g dw), монотерапията с DFP трябва да се счита за първа линия на лечение; дозата трябва да се повиши до 100 mg/kg • ако железният товар е голям (СФ >1 000 μg/L, LIC >7 mg/g dw), се препоръчва комбинация DFO/DFP; DFP трябва да се прилага 85-100 mg/kg и да се комбинира с инфузии с DFO (40 - 60 mg/kg), прилагани непрекъснато i.v., продължително s.c. или интермитентно s.c. над 12 часа, 5 - 7 пъти седмично в зависимост от железните нива • ако терапията с DFP не се толерира, алтернативните опции са непрекъснати i.v. DFO (40- 60 mg/kg, 7 дни седмично) или висока доза DFX (30-40 mg/kg) с внимателно проследяване на нежеланите ефекти; дозите на хелатора трябва да се коригират въз основа на СФ и LIC, за да се избегне хелаторна токсичност 5.2.7.6. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с тежък железен сърдечен товар (сърдечен T2* <10 ms) с клинично сърдечно увреждане: • да се започне незабавно приложение на DFO 50-60 mg/kg през периферен венозен път и да се прилага като непрекъсната 24-часова i.v. инфузия • да се осигури траен интравенозен път за улесняване на дългосрочната терапия • възможно най-бързо инфузиите трябва да се комбинират с DFP (75-100 mg/kg) 5.2.7.7. Корекции на хелатиращия режим чрез намаляване на дозата при пациенти с нисък железен товар: 28 • рискът от хелаторна токсичност се увеличава когато желязното натрупване в организма е ниско (СФ устойчиво <1 000 μg/L и/или отношението DFO mg/kg към СФ е >0.025 или когато LIC е <3 mg/g dw) или когато СФ намалява бързо • връзката между хелаторната токсичност и ниските запаси от желязо е по-малко ясна в случая на DFP и DFX, но трябва да се вземат същите предпазни мерки, особено при СФ <500 μg/L); DFP е може би най-малко токсичния хелатор в този аспект • при тези пациенти дозата на хелатора трябва да се намали и може да се наложи да се поддържа в много нисък обхват (напр. DFO 10-20 mg/kg на инфузия 5 дни за седмица, DFX 5-10 mg/kg, DFP 50-75 mg/kg) • при пациенти на DFX може да се обмисли прекъсване на хелацията при СФ <500 μg/L; алтернативен подход е хелацията да продължи при много ниска доза (напр. DFX 5-10 mg/kg) с ежемесечно проследяване на нежеланите симптоми, повишаването на СФ, креатинин, ALT и анализ на урината • дозата на хелаторите трябва да се намали, ако има бързо понижение на СФ (>500 μg/L за тримесечен период), постоянно ниво на СФ <1 000 μg/L, LIC е <3 mg/g dw и сърдечния Т2^ >20 ms • при пациенти на DFO трябва да се намали дозата на инфузия, а не честотата на инфузиите • при пациенти на DFO трябва да се обмисли превключване на перорално хелатиране, ако СФ е постоянно в диапазона 500 - 750 μg/L или LIC <3 mg/g d.w. 5.2.8. Хелатиране на желязо при специални обстоятелства 5.2.8.1. Бременност: • жените, които планират бременност, трябва да преминат през период на интензивно хелатиране, за да редуцират СФ, LIC и сърдечното желязо до оптимални нива преди да забременеят • при спонтанна бременност всички хелатиращи лекарствени продукти трябва да бъдат преустановени веднага след диагностициране на бременността • DFO: стандартната препоръка за преустановяване на DFO по време на бременност може да бъде преразгледана в случаите на високо натоварване с желязо, където рискът от сърдечни усложнения е преценен като висок; приложение на DFO може да се обсъжда след 20-та седмица на бременността; някои центрове препоръчват продължителен i.v. DFO, 20 mg/kg/24 часа, по време на раждането, за да се намали възможният риск от дискримия (неравномерен сърдечен ритъм) или сърдечна недостатъчност по време и след раждането • DFX: има няколко съобщения за случаи на успешна бременност без данни за фетална токсичност при жени, приемащи DFX по време на ранните етапи на бременността; потенциалният риск за хората не е известен и като предпазна мярка се препоръчва да не се използва по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо • DFP: DFP е противопоказан при бременност според кратката характеристика на продукта • общ практически подход за планирана или подпомагана бременност е да се спрат оралните хелатори три месеца преди вероятното зачеване, като се продължи с DFO до времето на овулацията. 5.2.8.2. Бъбречно увреждане: Има потенциални проблеми и с трите лицензирани хелатори: • DFO: няма данни за нефротоксичност, но трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане и дозата на DFO при пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да бъде намалена • DFP: няма данни за употреба на DFP при пациенти с бъбречно увреждане; няма данни за нефротоксичност, но трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречна недостатъчност • DFX: DFX е потенциално нефротоксичен и е противопоказан при пациенти с изчислен креатининов клирънс <60 ml/min • хелатиращият режим при тези пациенти трябва да бъде формулиран на индивидуална основа, като се отчита степента на натоварване с желязо и вероятният риск от заболеваемост и смъртност от претоварване с желязо в краткосрочен до средносрочен план; решенията за лечение трябва да се вземат след консултация с нефролог • при пациенти с намален креатининов клирънс под 60 ml/min, които все още не са подложени на бъбречна заместителна терапия, удължените инфузии с ниска доза DFO (напр. 10 mg/kg в продължение на 12 часа 6-7 седмично) може да са от полза за намаляване на риска от токсичност на желязо и може да се комбинират с ниска доза DFP (50 - 75 mg/kg в три или четири разделени дози) • при пациенти с бъбречна недостатъчност в крайна фаза на бъбречна заместителна терапия е разумно да се използва DFX при ниска терапевтична доза (20-25 mg/kg); при пациенти на хемодиализа може да се използва DFO 5 mg/kg веднъж седмично, приложен през последния час на диализа като бавна интравенозна инфузия. 29 5.3. Luspatercept - eритроиден матуриращ агент Препоръчителната начална доза Luspatercept е 1.0 mg/kg, прилагана веднъж на всеки 3 седмици. При пациенти, които не постигат отговор, дефиниран като намаляване на нуждата от трансфузии на еритроцитни концентрати поне с една трета след ≥2 последователни дози (6 седмици), при началната доза 1.0 mg/kg, дозата трябва да се увеличи до 1.25 mg/kg. Дозата не трябва да се увеличава над максималната доза 1.25 mg/kg на всеки 3 седмици. При загуба на отговор (т.е. независимост от трансфузия) при пациента, дозата трябва да се увеличи с едно дозово ниво. Намаляване на дозата и отлагане на дозата. В случай на повишаване на Hb >20 g/L в рамките на 3 седмици на лечение с Luspatercept при отсъствието на трансфузия, дозата на Luspatercept трябва да се намали с едно дозово ниво. Ако Hb е ≥115 g/L при отсъствието на трансфузия в рамките на поне 3 седмици, дозата трябва да се отложи, докато Hb стане ≤110 g/L. Ако има също така съпътстващо бързо повишаване на Hb (>20 g/L в рамките на 3 седмици при отсъствието на трансфузия), трябва да се обмисли намаляване на дозата с една стъпка (минимум 0.8 mg/kg) след отлагането на дозата. Дозата не трябва да се намалява под 0.8 mg/kg. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: • Екстрамедуларни хематопоетични образувания, причиняващи сериозни усложнения. • Тромбоемболични събития 5.4. Спленектомия • обсъжда се при пациенти с хиперспленизъм и с увеличаващо се желязно натрупване, въпреки оптимално хелатиращо лечение, при които годишното количество трансфузирана кръв надхвърля 200 mL/kg. 5.5. Алогенна ТХСК • единственият лечебен метод, който дава възможност за пълен терапевтичен успех с преодоляване на вродения дефект на кръвотворене • изходът от трансплантация е свързан с претрансфузионното клинично състояние на пациента, специално с наличие на хепатомегалия, чернодробна фиброза, анамнеза на редовно хелатиране и степен на ЖСН • при пациенти без изброените рискови фактори трансплантацията на хематопоетични стволови клетки от идентичен HLA-донор демонстрира преживяемост без болест над 90%. 6. Алгоритъм на лечение на бета-таласемия интермедия Пациентите с β-таласемия интермедия имат повишена склонност към инфекции и скелетни промени и се нуждаят от индивидуални терапевтични стратегии, тъй като тежестта на клиничната картина е между β-таласемия майор и β-таласемия минор. 6.1. Хемотрансфузии • вземането на решение за започване на хемотрансфузионно лечение е трудно и е голямо предизвикателство за клинициста 30 • • показания: Hb <50 g/L, изоставане вследствие на нарастваща спленомегалия, болестта усложнения (тромбоза, за предотвратяване на усложнения ≥90 g/L. в растежа, инфекция, мозъчни инфаркти се препоръчва скелетни и др.) поддържане деформации, бременност на и др. постоянно спадане на специфични ниво Hb за на Hb 6.2. Желязо-хелатираща терапия • • • • серумният феритин не е реален препоръчва директна оценка на MRI през една-двегодишен период хелатиращото лечение обикновено е при LIC ≥5 mg/g d.w. или ниво на възможна) при пациенти на възраст Deferasirox е единственият хелатор, началната доза е 10 mg/kg и се месечните изследвания на СФ и прекрати, когато LIC <3 mg/g d.w. Deferoxamine или deferiprone могат или имат странични ефекти, свързани показател за натрупване на желязо започва след СФ ≥800 ng/mL над 10 години който е получил коригира в диапазона периодичното или СФ <300 ng/mL да бъдат обсъждани с Deferasirox натрупано в черен провеждане (когато между изследване на при желязо дроб на 10 одобрението 5 и 20 LIC; пациенти, в чрез биопсия трансфузии; технологията на mg/kg лечението които организма или за MRI FDA и на базата трябва не и се чрез показано не е EMA; на да се понасят 6.3. Hydroxyurea* • • • • прилага се като индуктор на HbF ефективността се повишава при терапия краткотрайното прилагане се толерира при продължителна употреба стартиращата доза е 10 mg/kg с максимална толерираща доза не комбинация с добре от ескалиране от надвишаваща 20 хемотрансфузии пациентите, 3-5 mg/kg mg/kg. и но на ефективността всеки 8 желязо-хелатираща седмици намалява до 6.4. Спленектомия и ТХСК Индикациите не се различават съществено от тези при пациентите с таласемия майор. 7. Проследяване • • • • проследяването на ТМ и ТИ се диагностиката и лечението на в екипите са включени хематолог, (хепатолог), психолог; специалистите и проследяването на усложненията, лечение, и осъществяват допълнителни алгоритмите на проследяване са и са включени към Изисквания на извънболничната помощ при пациенти алгоритми за проследяване при интермедия Алгоритъм за проследяване при пациенти провежда от заболяванията и на кардиолог, са ангажирани свързани с консултации разработени от НЗОК за с пациенти с с бета-таласемия интердисциплинарен съпътстващите изцяло основното при Работна провеждане трансфузионно-зависими бета-таласемия ги ендокринолог, с заболяване необходимост група по на майор майор екип усложнения диагностиката, или таласемия хелатираща анемии и с опит гастроентеролог лечението провеждано към терапия бета-таласемия при БМСХ в Показатели Изходни стойности при започване на първото хелатиращо лечение + 3 мес + 6 мес + 12 мес + 24 мес 31 Кръвна картина + ANC х х х х х Феритин х х х х х Креатинин (само за пациенти Deferasirox) на х х х х х ALAT, ASAT, GGT х х х х х Билирубин, LDH х х х х х Протеинурия х х х х х Протеин/креатинин в урина х х х х х Ехографско изследване на органи коремни х х х Аудиометрия (>10 г. само пациенти на Deferoxamine) за х х х Зрение (>10 г само за пациенти Deferoxamine) на х х х Ca, P, PTH (>12 г.) х х х FT4, TSH (>12 г.) х х х Пуберт. р-е (>12 г., до завършване пубертета) на х х х HCV, HBsAg, HIV х х х EKГ, EхоКГ + ФИ (>10г.) х х х MRI на сърце х х MRI на черен дроб х х Кр. глюкоза х х х х Гл. тол. тест (>10 г.) х х х Костна възр.: китка (<12 г.); х х х DEXA scan (>18 г.) х х х Тегло (деца, подраств.) х х х х Ръст (деца, подраств.) х х х х Консулти (кардиолог, ендокринолог, гастроентеролог) х х х х + По 3 м. - извършват се на всеки 3 извършват се на всеки 12 месеца; + 24 клинични показания интервалите Алгоритъм за проследяване при месеца; м. - между пациенти + 6 м. - извършват извършват се на изследванията с бета-таласемия се всеки могат на всеки 24 месеца. да бъдат интермедия 6 месеца; скъсени. + 12 м. - Показатели Честота Възраст и стартиране • • • • • Клиничен преглед: ръст тегло размери на слезка размери на черен дроб оценка за лицево-скелетна деформация и дентален статус През на може са 3 месеца, зависимост от клиничните да е по-рядко, по-леко изразени но в тежестта симптоми ако От времето диагнозата раждането на или поставяне от на Пубертетно развитие През 6 месеца 10 години Сърдечна оценка включително и ехокардиограма (ехоКГ) Умерен 1­2 / тежък пъти годишно фенотип: 15 години 32 Лек фенотип: през 5 години Кръвна картина През 3 месеца, но в От Пълна кръвна картина зависимост от тежестта раждането или от Чернодробна и бъбречна функция на клиничните симптоми времето на поставяне на диагнозата Феритин може да е по­рядко, ако са по­леко изразени Оценка на желязно натрупване в черния дроб чрез MRI През 2­5 години или по­ често при наличие на абнормни стойности 10 години Оценка на желязно натрупване в сърцето чрез MR T2* През 2­5 години в зависимост от предходния резултат 20 години или по­рано ако пациента се нуждае от >3 трансфузии годишно DXA костна плътност През 5 години 15 години Пароксизмална нощна хемоглобинурия (СИНДРОМ НА MARCHIAFAVA-MICHELI) 1. Кратки общи и епидемиологични данни гена тези Пароксизмалната нощна хемоглобинурия повече хемопоетични стволови клетки. (Xp22.1), кодиращ първия ензим гликозил-фосфатидил инозитол (GPI) различни протеини да се „захванат“ за мембранни белтъци, като клиничната чиято роля е да блокират активацията Вследствие на това се развива и клиничната мускулна дистония и др. (Hill et al. Среща се рядко с приблизителна честота (ПНХ) е рядко клонално Дължи се на придобита (N-ацетилглюкозамин - молекула, която е клетъчната мембрана. изява се дължи най-вече на комплемента картина с проява на Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, от 5 до 10 случая на 1 заболяване на една соматична мутация на PIG-A трансфераза) от синтезата задължителен елемент за да могат Липсата на GPI води до загуба на загуба на CD55 и CD59, върху нормалните еритроцити. хемолиза, тромбофилия, гладко- PRIMER, 2017) млн. население. или на на 2. Класификация Клинични форми: • Класическа ПНХ (класически интраваскуларна хемолиза без продукция на костния мозък, • ПНХ на основата на AA, МДС данни за интраваскуларна като АА, MДС или друга • Субклинична ПНХ (нехемолитична лабораторно доказателство за анализ при тях се откриват еритроцити и/или гранулоцити) тип ПНХ): ПНХ с наличие на други като АА или миелодиспластичен (ПНХ/AA, ПНХ/МДС): хемолиза при наличие на друго миелопатия. ПНХ): Пациентите хемолиза. Чрез много малки популации от с дефицит на GPI-свързаните клинични и лабораторни данни състояния, свързани с дефектна синдром (МДС) ПНХ с клинични и лабораторни заболяване на костния мозък с ПНХ нямат клинично чувствителен флоуцитометричен хематопоетични клетки (периферни протеини. за или 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК с ДКК • еритроцитна морфология • ретикулоцити • серумна биохимия 33 • костномозъчно изследване • флоуцитометрия • имунохематологични изследвания 3.2. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • критерии за хемолиза: анемия ± левкопения ± тромбоцитопения, ретикулоцитоза, увеличен индиректен билирубин, увеличена LDH, намален хаптоглобин, негативен директен Coombs • високосензитивна флоуцитометрия – златен стандарт в диагностиката на ПНХ: дефицит на GPI-свързани протеини (CD55, CD59) 3.3. Оценка на риска за прогресия/усложнение на ПНХ Оценката на риска е важна за определяне дали заболяването има или няма висока активност, за да се преценят терапевтичните опции и честота на проследяване. По време на диагностицирането и проследяването се оценяват следните клинични и лабораторни параметри: • критерии за хемолиза: o LDH ≥1.5 ГРГ o ретикулоцитен брой o стойности на Hb o стойности на хаптоглобин o директен и индиректен билирубин o хемоглобинурия • симптоми на бъбречна дисфункция • критерии за тромбоза • критерии за пулмонална хипертония • симптоми, свързани с качеството на живот: o умора/слабост o болка o дисфагия o абдоминална болка o еректилна дисфункция За висока активност на болестта при ПНХ се приема когато стойностите на LDH са равни или по-големи от един път и половина над ГРГ в присъствие на един или повече от следните симптоми: слабост, умора, хемоглобинурия, коремна болка, диспнея, анемия (Hb <100 g/L), сериозно съдово събитие (тромбоза), дисфагия или еректилна дисфункция. 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • Хемолитична анемия • Пароксизмална студoва хемоглобинурия 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение Три основни групи: подкрепяща терапия, терапия, променяща хода на заболяването и терапия, потенциална за излекуване. 5.2. Подкрепяща/ поддържаща и имуносупресивна терапия • хемотрансфузии при наличие на симптоматична анемия • фолиева киселина (1-5 mg дневно р.о.) и ако е необходимо витамин В12 (при дефицит) • желязо р.о. в случай на дефицит (феритин, сатурация на трансферин, ретикулоцити) (при ефект от лечението с Eculizumab приложението на железни препарати трябва да бъде много добре контролирано); в случай на желязно натоварване – хелатиране с Deferoxamine или Deferasirox • навременно приложение на антибиотици при бактериални инфекции • достатъчна хидратация по време на хемолитични кризи • антикоагуланти (при специфични ситуации): 34 o доживотна профилактика с антикоагуланти след тромбоемболично събитие o терапията на тромбози в атипични места изисква локална или системна лизисна терапия и започване на лечение с Eculizumab o при пациенти, които не провеждат лечение Eculizumab, трябва да се обмисли първична антикоагулантна профилактика, като се вземе предвид размера на гранулоцитния клон (>50%) и други тромбофилни фактори o за профилактика и лечение могат да се използват кумаринови производни и хепарин • имуносупресори (при ПНХ/АА) 5.3. Терапия, променяща хода на заболяването 5.3.1. C5 инхибитори на комплемента: • Eculizumab* - първа линия терапия 600 mg i.v. инфузия седмично за първите 4 седмици, последвано от 900 mg (5-та доза) след 7 дни, след което 900 mg през 14±2 дни • Ravulizumab* - първа или втора (след неуспех от Eculizumab*) линии терапия. Започва се с инфузия на натоварваща доза, като след 2 седмици се прилага поддържаща доза, която се повтаря през 8 седмици до неприемлива токсичност или липса на ефект. Натоварваща доза - тегло в kg ≥40 до <60 - 2 400 mg - поддържаща доза 3 000 mg Натоварваща доза - тегло в kg ≥60 до <100 - 2 700 mg - поддържаща доза 3 300 mg Натоварваща доза - тегло в kg ≥100 kg - 3 000 mg - поддържаща доза 3 600 mg При пациенти, които са на терапия с Eculizumab*, при преминаване към Ravulizumab*, първата доза на последния се прилага, когато се пада следващата редовна инфузия на Eculizumab (съгласно КХП на продукта) 5.3.2. C3 инхибитор на комплемента: • Pegcetacoplan* - прилага се като втора линия терапия при пациенти с ПНХ, които са анемични след провеждано лечение с C5 инхибитори в продължение на най-малко три месеца. При пациенти, които преминават на лечение с Pegcetacoplan, след приложената терапия с С5 инхибитори на комплемента: Pegcetacoplan се прилага два пъти седмично по 1 080 mg като подкожна инфузия (Д1 и Д4 на всяка терапевтична седмица) в продължение на 4 седмици заедно с актуалната доза на С5 инхибитора на комплемента. След 4 седмици, при пациента следва да се прекрати лечението с С5 инхибитора на комплемента, като се продължи само монотерапия с Pegcetacoplan. Дозовия режим може да се увеличи, като Pegcetacoplan се прилага на всеки 3-ти ден (ден 1, ден 4, ден 7 и т.н.) при увеличение на ЛДХ > 2 х ГРГ. (съгласно КХП на продукта) 5.3.3. Инхибитор на фактор B (Iptacopan**): одобрен от FDA за първа и втора линия терапия • 2x 200 mg p.o./ден 5.4. Алогенна ТХСК Болест на GAUCHER 1. Кратки общи и епидемиологични данни Болестта на Гоше (БГ) е най-честата лизозомна болест на натрупване и се дължи на дефицит на ензима глюкоцереброзидаза, резултат от мутация на определен ген. Това води до натрупване на глюкоцереброзид в тъканните макрофаги, т.н. клетки на Гоше (Gaucher), които могат да бъдат намерени предимно в черния дроб, слезката и костния мозък. Унаследява се по автозомно-рецесивен път с популационна честота около 1:40 000 до 1:100 000. 2. Класификация Три клинични форми: 35 • Тип 1 или неневронопатична • Тип 2 или остра ранна смъртност до 2 • Тип 3 или хронична неврологично засягане) форма невронопатична форма год. възраст) невронопатична (най-честа) (много рядка и бързо форма (с честота 1:100 прогресираща форма с 000 и бавно прогресиращо 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания при поставяне на диагноза Анамнеза Физикално изследване Лабораторни изследвания • ПКК с ДКК • Биохимия – чернодробна • Суха капка кръв или Образни изследвания • Ехографско изследавне функция кръв за изследване на коремни органи на ензимна активност – спленомегалия 3.2. Допълнителни изследвания при показания • ДНК анализ (суха • MRI • Kостномозъчно капка кръв) изследване (клетки на Гоше) 3.3. Критерии за поставяне на диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: Клинико-лабораторни • намалена активност (глюкоцереброзидаза) Генетични критерии: • ДНК анализ (суха Биохимични маркери: • хитотриозидаза (в критерии: (обикновено под 30% (в левкоцити или капка кръв) плазма) или Lyso GL-1 от нормата) на ензима суха капка кръв) (в суха капка кръв) кисела бета-глюкозидаза 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • Niemann-Pick • Дефицит на сфингомиелиназа 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Критерии за клинично класифициране и лечение според тежестта Възрастни с болест на Гоше тип 1: критерии за клинично класифициране Тежест Лека Средна (поне един от следните, но не тежки критерии) Тежка (един или повече от следните критерии) Терапия Внимателно изчакване Imiglucerase (60 U/kg веднъж на две седмици) или Velaglucerase alfa (60 U/kg през седмица) Imiglucerase (60 U/kg веднъж на две седмици) или Velaglucerase alfa (60 U/kg през седмица) Hb (g/L) >100 80 - 100 <80 9 PLT (x 10 /L) >100 60 - 100 <60 Обем на слезката (ПН^) ехография, волуметричен MRI или КТ <5 5 – 15 >15 Обем на черен дроб (ПН^) ехография, <1.25 1.25 - 2.5 >2.5 36 волуметричен MRI или КТ Костно засягане • MRI (за предпочитане) нормален/ леко променен сигнален интензитет на Т1 и Т2 MRI тежко променен сигнален интензитет на Т1 и Т2 MRI костни кризи^^^ • Рентгенография деформитет тип Ерленмайерова колба асимптоматични зони на аваскуларна некроза • аваскуларна некроза • патологични фрактури • ставни протези • хронична костна болка^^ • DEXA Костна плътност BMD: Z-score Т score не по- малко от -1.5 SD Костна плътност BMD: Z-score T score -1.5 до -2.5 SD Костна плътност BMD: Z-score, T score по-малко от -2.5 SD Белодробно засягане • ЕКГ • Doppler ехоКГ (right ventricular systolic pressure) • Рентгенография на гръден кош липса липса данни за клинично значимо и/или прогресивно белодробно засягане, вкл. хепато- пулмонален синдром, белодробна хипертония Хитотриозидаза <15 000 >15 000 или <7 500 при носители на хито мутация или >7 500 при носители на хито мутация ^ ПН, в пъти над нормата; до интензивна или локализирана, епизод на много силна левкоцитоза; обикновено се наркотични аналгетици; необратима костна увреда. ^^ Хронична костна продължаваща болка, неповлияваща налага имобилизация костните кризи болка – варира от тъпа, поне 3 месеца; ^^^ се от НСПВС, на засегнатата често се последват дълбока и неспецифична Костна криза – остър съпроводена с фебрилитет и област и приложение на от некроза, фрактури и 5.2. Линии на лечение 5.2.1. Първа линия на лечение • пациенти с тип 3 БГ o ензим-заместваща • пациенти с тип 1 БГ o ензим-заместваща Европейски Алгоритъм за избор на и пациенти под 18 терапия (ЕЗТ) над 18 години: или субстрат алгоритъм за лечение: ензим-заместваща или години с тип 1 БГ: с Imiglucerase или редуцираща терапия субстрат редуцираща Velaglucerase alfa (СРТ) според приетия терапия 37 5.2.1.1. ЕЗТ с Imiglucerase или Velaglucerase alfa: • златен стандарт в лечението на БГ • показан за продължителна ЕЗТ при пациенти с потвърдена диагноза БГ Тип 1 (Imiglucerase или Velaglucerase alfa) или Тип 3 (Imiglucerase), които демонстрират клинично значими неневрологични прояви на болестта • дозиране: o според тежестта на заболяването, посочена в Табл. 1. o промяна на дозата се препоръчва при пациенти, които не са постигнали оптимален терапевтичен ефект, оценен според приетите критерии за проследяване на пациентите на лечение с ЕЗТ, посочени в Табл. 2. • честота на инфузии: веднъж на всеки 2 седмици 5.2.1.2. СРТ с Eliglustat: • показан за дългосрочно лечение на възрастни пациенти над 18 години с БГ тип 1, които са CYP2D6 слаби метаболизатори (poor metabolisers, PMs), междинни метаболизатори (intermediate metabolisers, IMs) или екстензивни метаболизатори (extensive metabolisers ЕМs) • преди започване на лечение със Eliglustat пациентите задължително трябва да бъдат генотипирани за CYP2D6, за да се определи статусът на метаболизиране по отношение на CYP2D6 • препоръки за започване на лечение с Eliglustat при нелекувани пациенти с тип 1: o пациенти над 18 години o готовност и възможност за придържане към перорална терапия o CYP2D6 слаби метаболизатори, междинни метаболизатори или екстензивни метаболизатори o изключване на бременност и кърмене, както и на планирана скорошна бременност o изключване на сърдечно заболяване (ЕКГ и консултация с кардиолог) o преценка на съществуващо съпътстващо лечение o изключване на тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност 38 o стартиране внимателна • дозиране: o определя по отношение o при CYP2D6 84 mg o при CYP2D6 o изключване o изключване инфаркт, прием на o преценка o изключване o препоръчва ЕЗТ • при пациенти, оптимален 2) • при бременност на терапия при пациенти над 65 годишна възраст трябва да става след преценка се според предварително установен чрез генотипиране метаболитен статус на CYP2D6 междинни метаболизатори (IMs) и екстензивни метаболизатори (ЕМs): Eliglustat два пъти дневно слаби метаболизатори (PMs): 84 mg Eliglustat веднъж дневно на бременност и кърмене, както и на планирана скорошна бременност на застойна сърдечна недостатъчност, наскоро прекаран остър миокарден брадикардия, сърдечен блок, камерна аритмия, синдром на удължен QT, антиаритмични лекарствени продукти от клас IA и клас III на съществуващо съпътстващо лечение на тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност се приема на Eliglustat да започне 2 седмици след последната инфузия на лекувани със СРТ, трябва да преминат на ЕЗТ, ако не са постигнали терапевтичен ефект, оценен според приетите критерии за проследяване (Табл. и кърмене, както и при планиране на бременност 6. Оценка на терапевтичен отговор Критерии за постигане на терапевтичен ефект Хематологични • повишаване на Hb ≥120 g/L при мъже и ≥110 g/L при жени и деца Пациенти с интактна слезка: • при всички пациенти броят на тромбоцитите трябва да увеличи през 1-та година до ниво, достатъчно за предотвратяване на кървене • при тежка тромбоцитопения: увеличаване броя на тромбоцитите 1.5 пъти за 1 година и 2 пъти след 2 години терапия • при умерена изходна тромбоцитопения: увеличаване броя 1.5-2 пъти за 1 година и достигане на долна граница на нормата (ДРГ) за 2 години Спленектомирани пациенти: • нормализиране броя на тромбоцитите Висцерални • намаляване обема на черния дроб между 20% и 40% • намаляване обема на слезката между 30% и 60% Скелетни • намаляване или изчезване на костна/ставна болка • предотвратяване на костни кризи • предотвратяване остеонекроза и колапс на субхондрална става • поддържане на нормална или увеличаване до нормалната костна минерална плътност при възрастни • постигане и поддържане на нормална пикова костна маса при деца Пулмонални • предотвратяване на пулмонално засягане • предотвратяване на рязко влошаване при пулмонално засягане и на риска от внезапна смърт • обратимост на хепато-пулмонален синдром и зависимостта от кислород • подобряване на пулмоналната хипертония Други • избягване на спленектомия • намаляване активността на плазмената хитотриозидаза или Lyso-GL1 с >15% 39 • подобряване качеството на живот Имунна тромбоцитопения 1. Кратки общи и епидемиологични данни Имунната характеризира с причини за състоянието. Засяга всички възрасти 1.96. В групата 30­60 пациенти е около 200 тромбоцитопения (ИТП) е придобито имунно­медиирано заболяване, което се 9 изолирана тромбоцитопения (PLT <100 x 10 /L). Липсват други иницииращи и етнически групи като съотношението мъже: жени е в диапазона 1.2 – г. се среща по­често при жените. В САЩ броят новодиагностицирани 000 годишно. В Европа заболяваемостта е 1­4 /100 000 население. 2. Класификация • Първична • Вторична – изключение Фази на заболяването • Новодиагностицирана • Персистираща • Хронична включва всички форми на имунно-медиирана тромбоцитопения, с на първичната ИТП – до 3 мес. ИТП - 3 – 12 мес. ИТП - >12 мес. 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК с ДКК • костномозъчна пункция (при определени пациенти с цел изключване на друго заболяване) 3.2. Допълнителни и възможност) изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост • HBV, HCV, • антитромбоцитни (вкл. функция, • тест за бременност • PCR за • изключване тумори и прием, алкохолна Диагнозата на Helicobacter pylori антитела (гликопротеин-специфични), антифосфолипидни антитела антикардиолипин и лупусен антикоагулант), антитирeоидни антитела и тирeоидна антинуклеарни антитела при жени в детеродна възраст парвовирус и CMV на автоимунни/имунодефицитни състояния, вкл. ваксинации, солидни лимфопролиферативни процеси, чернодробни заболявания, медикаментозен зависимост и др. първичната ИТП продължава да бъде диагноза на изключването. 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо MДС, костномозъчна недостатъчност 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Индикации за започване и избор на лечение. Принципи на лечение • наличие на • възрастни • пациенти с язвена болест • при PLT >50 хеморагични прояви, независимо от тромбоцитния брой 9 пациенти > 6 0 г. с PLT <30 x 10 /L, дори без клинични прояви висок хеморагичен риск – хипертония, мозъчно-съдова болест, травма на главата, 9 и PLT <50 x 10 /L 9 x 10 /L и липса на хеморагични прояви – наблюдение и контрол на тромбоцити 5.2. Линии на лечение 5.2.1. Първа линия на лечение 40 Кортикостероиди: • обичайна дозировка: Prednisolon 1.0­1.5 mg/kg за 2­6 седмици i.v. или p.o. заедно с гастропротектори или Dexamethasone 40 mg дневно – 4 дни, всеки 2­4 седмици, в 1­4 цикъла • при липса на терапевтичен ефект от КС до един месец или поява на странични действия се преминава към втора линия на лечение 9 • липсата на терапевтичен ефект от КС се дефинира като: PLT <10 x 10 /L след 6 седмици 9 лечение или PLT <30 x 10 /L след 3 месеца лечение с КС • към втора линия на лечение се преминава и при необходима доза >0.15–0.20 mg/kg КС за поддържане на протективен тромбоцитен брой; при противопоказания за приложение на КС или поява на изразени нежелани реакции от приложението му Високи дози венозни неспецифични имуноглобулини (Human normal immunoglobulin): • показания: при необходимост от бързо повишаване на тромбоцития брой, напр. спешно оперативно лечение, раждане, инвазивна диагностика, кръвоизливи с животозастрашаващи локализации • доза: 0.4 g/kg дневно за 5 дни или инфузия от 1 g/kg дневно 1­2 дни • ефектът започва около 3-ия ден, достига максимум след една седмица и отзвучава за около 4­6 седмици 5.2.2. Втора линия на лечение Спленектомия: • показания: - липса на ефект от КС - рецидив след лечение с КС - кортизонова зависимост от висока доза - тежки нежелани реакции, свързани с КС лечение - контраиндикации за приложение на КС - наличие на хеморагични прояви или голям риск за такива Решението за спленекомия може да се обсъжда, независимо от мястото на секвестрация (лиенална или чернодробна): • пред- и постоперативно поведение: - при липсва на трепанобиопсия – прави се задължително преди спленектомията - две седмици преди спленектомията – имунизация с поливалентна пневмококова ваксина - два дни предоперативно - удвояване дозата на КС; ако към момента пациентът не получава КС се прилагат 40 mg Dexamethasonе дневно - при добра хирургична хемостаза операцията може да се направи и при много ниски стойности на тромбоцитите; в тези случаи се прилага тромбоцитен концентрат – 1.0 U/10 кg - интраоперативно – задължителен оглед за акцесорна слезка (при 15­20% от болните се намира такава и може да бъде причина за бъдещи рецидиви) - при продължителна постоперативна имобилизация – стандартна антитромботична профилактика - при преходна постоперативна тромбоцитоза – може без допълнителна антиагрегантна терапия, но с по­бърза редукция на дозата на КС. Агонисти на тромбопоетиновия рецептор (TPO-RAs): • показания: пациенти, неповлияни от първа линия терапия • лекарствени продукти: - Romiplostim – подкожно в ескалираща дозировка 1-10 µg/kg телесно тегло (т.т.). веднъж седмично, показан при пациенти с хронична ИТП на възраст една година и по-големи, които не се повлияват от друго лечение 41 - Eltrombopag – перорално в начална доза 50 mg дневно; в зависимост от клиничния ефект дозата варира от 25-75 mg; показан и при деца над 1-годишна възраст; препоръчителна доза 25 mg дневно за деца от 1-5 годишна възраст и 50 mg дневно за деца от 6-17 годишна възраст - Avatrombopag - перорално в начална доза 20/40 mg дневно; в зависимост от клиничния ефект дозата варира от 5-40 mg на ден - Fostamatinib* - Препоръчителна доза 100 mg 2 пъти дневно. След 4 седмици дозата може да се увеличи до 150 mg 2 пъти. Максимална доза 300 mg дневно. Други лекарствени продукти: • Azathioprine* – 1­2 mg/kg, max 150 mg • Cyclophosphamide* – 1­2 mg/дневно перорално, 16 седмици или 0.3­1.0 g/m2 в 1­3 дози на всеки 2­4 седмици • Rituximab* – 375 mg/m2 веднъж седмично, 4 седмици • Vincristine* курсова доза 6 mg (1­2 mg/седмично) Плазмафереза • при животозастрашаващи хеморагии на фона на основната терапевтична схема Преливане на тромбоцитни концентрати - показания: • животозастрашаващи кръвоизливи – 1 U/5 kg • при оперативна интервенция – 1 U/10 kg 5.3. ИТП при бременност 9 Бременните жени с PLT <100 x 10 /L трябва да се изследват за прееклампсия, коагулопатия и автоимунно заболяване. Препоръчват се следните тестове за тромбоцитопения при бременни: ПКК, ДКК, ретикулоцити, вирусологичен скриннинг (HIV, HCV, HBV). При клинични диференциално-диагностични индикации са показани и следните тестове: антифофсолипидни антитела, антинуклеарни антитела, функционални тестове на щитовидна жлеза, изследване за H. рylori, коагулограма с насоченост ДИК-PT, аPTT, ФДП, фибриноген, имуноглобулини (количествено), Coombs, von Willebrand IIB. НЕ СЕ ПРЕПОРЪЧВАТ: антитромбоцитни антитела, трепанобиопсия, серумно ниво на тромбопоетин. 5.3.1. Терапевтична стратегия при бременност Лечението се провежда екипно от хематолог, акушер-гинеколог и неонатолог 9 • бременни без хеморагични прояви и PLT ≥30 x 10 /L не изискват лечение до 36-та гестационна седмица (или по-рано, ако раждането не е застрашено) Първа линия терапия: 9 • при PLT <30 x 10 /L или клинично значимо кървене – орални КС или венозни имуноглобулини (IVIg) • препоръчителна начална доза IVIg е 1 g/kg • Prednisone и prednisolone са предпочитат пред Dexamethasone; обичайната начална доза Рrednisone варира 0.25- 0.5 mg/kg дневно; липсват доказателства за по-добра ефективност на високите дози • важна е преценката за съпътстващи лекарствени продукти с цел поддържане на „безопасен“ тромбоцитен брой • очакван терапевтичен отговор: орални КС – начален отговор след 2-14 дни, пик – 4-28 дни; IVIg – начален отговор след 1-3 дни, пик – 2-7 дни Втора линия терапия: • при рефрактерни ИТП се включва комбиниране на КС и IVIg или спленектомия във втори триместър Трета линия терапия: 42 • Аzathioprin*са относително контраиндицирани • лекарствени продукти, които НЕ се препоръчват, но които са били прилагани: Cyclosporine, Dapsone, TPO-RAs, Rituximab* • Контраиндиццирани: Mycophenolate mofetil*, Cyclophosphamide, Vinca алкалоиди, Danazol 5.3.2. Поведение при раждане 9 • препоръчителен брой PLT ≥50 x 10 /L при индикации за Цезарово сечение 9 • бременни с PLT <80 x 10 /L, които не са получавали лечение по време на бременността, могат да започнат с перорален Рrednisone (или Рrednisolone) 10-20 mg дневно, 10 дни преди раждането и титриране на дозата при необходимост • начина на родоразрешение зависи от акушерските индикации • въпреки че минималният препоръчителен тромбоцитен брой за спинална анестезия е неизвестен и локалната анестезиологична практика е различна, преобладава мнението за 9 PLT ≥80 x 10 /L • инфузията на тромбоцити принципно е неефективна при ИТП, но приложението й заедно с IVIg се има предвид при неадекватен тромбоцитен брой и необходимост от спешно родоразрешение • перкутанните умбиликални кръвни тестове или фетални кръвни тестове от скалпа не се препоръчват, защото не са предиктивни за неонатална тромбоцитопения и са опасни • най-нисък тромбоцитен брой се наблюдава при новороденото през 2-5 ден след раждане, - след което броят на тромбоцитите се повишава спонтанно до 7 ия ден • тромбопрофилактика след раждането се обсъжда, ако жената с ИТП има повишен риск от венозен тромбоемболизъм 6. Оценка на терапевтичен отговор 6.1. Дефиниции на терапевтичен отговор 9 9 • таргетен брой: PLT >50 x 10 /L или PLT >30 x 10 /L при липса на хеморагична диатеза 6.2. Задължителни изследвания за оценка на терапевтичен отговор • контрол на ПКК - честотата на изследване зависи от актуалните стойности на тромбоцитите Тромботична тромбоцитопенична пурпура 1. Кратки общи и епидемиологични данни Tромботичната тромбоцитопенична пурпура (TТП) представлява рядко нарушение на коагулационната система, предизвикано от образуване на микротромби в малките кръвоносни съдове, предимно в бъбреците, сърцето и ЦНС, които нарушават микроциркулацията. Дължи се на вроден или придобит дефицит на металопротеазата ADAMTS13, отговорен за разкъсването на високомолекулните мултимери на VWF и с последващо активиране на комплементарната система. Характеризира се с тромбоцитопения, микроангиопатична хемолитична анемия, флуктуиращи неврологични симптоми, нарушена бъбречна функция и фебрилитет. Вариант на болестта е хемолитико–уремичният синдром, който се среща предимно при деца и протича с хемолитична анемия, остра бъбречна недостатъчност и тромбоцитопения. Честотата на ТТП е 4- 6/1 000 000 новодиагностицирани случаи годишно. По-често се засяга млада възраст, женският пол и черната раса. Диагнозата ТТП се потвърждава от наличието на тежък дефицит на ADAMTS13 (активност < 10%), който е единственият биологичен белег специфичен за ТТП (Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017 May 25;129(21):2836- 2846. doi: 10.1182/blood-2016-10-709857. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28416507) 2. Класификация 2.1.Вродена – унаследява се автозомно-рецесивно, с честoта 5% от случаите 43 2.2.Придобита • Първична: инхибиторни антитела, насочени срещу ADAMTS13 • Вторична: o ХИВ-асоциирана: може да е инициална презентация на ХИВ o асоциирана с бременност: 5-25%; трудно отдиференциране от по-честите тромбоцитни микроангиопатии, асоциирани с бременността (прееклампсия, HELLP, ДИК) o лекарствено-асоциирана: под 15% (хинин, тиклопидин, естроген-съдържащи лекарствени продукти, химиотерапевтици, клопидогрел, имуносупресори) o СЛE-асоциирана o панкреатит-асоциирана: активността на ADAMTS13 е умерено понижена и не корелира с тежестта на ТТП или панкреатита o карциноми -> принадлежи към групата на тромботичната микроангиопатия (ТМА) и за по-голяма точност се нарича тумор-асоциирана ТМА; без тежък дефицит на металопротеазата ADAMTS13, поради което принадлежността на тази подгрупа към групата на ТТП не е коректно Morton, J. M., & George, J. N. (2016). Microangiopathic Hemolytic Anemia and Thrombocytopenia in Patients With Cancer. Journal of Oncology Practice, 12(6), 523–530.doi:10.1200/jop.2016.012096) o алогенна ТХСК -> принадлежи към групата на тромботичната микроангиопатия (ТМА) и за по-голяма точност се нарича трансплант-асоциирана ТМА; без тежък дефицит на металопротеазата ADAMTS13, поради което принадлежността на тази подгрупа към групата на ТТП не е коректно (Peyvandi F. et al. Prospective study on the behaviour of the metalloprotease ADAMTS13 and of von Willebrand factor after bone marrow transplantation. Br J Haematol. 2006;134:187–95; Young, J.A., Pallas, C.R. & Knovich, M.A. Transplant-associated thrombotic microangiopathy: theoretical considerations and a practical approach to an unrefined diagnosis. Bone Marrow Transplant 56, 1805–1817 (2021)). По начин на протичане: • Остра • Хронична • Хронично-рецидивираща 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК, ДКК, морфология на еритроцити • тест Coombs (DAT) • лабораторен панел за хемолиза • биохимични изследвания на серум и урина • коагулограма 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • активност на ADAMTS13 – не се чака резултат за започване на лечение при подозрение за ТТР!!! • вирусология за HBV, HCV, HIV • тест за бременност • ЕКГ, ЕхоКГ – за документиране/мониториране на сърдечна увреда • CТ, MRI • хормонални изследвания на щитовидна жлеза • скрининг за системен автоимунен процес • фекална проба за патогенна Escherihia coli при диариен синдром • туморни маркери 44 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: Kлинична пентада: 1. тромбоцитопения 2. микроангиопатична хемолитична анемия 3. флуктуиращи неврологични симптоми 4. нарушена бъбречна функция 5. фебрилитет За диагнозата е достатъчно наличието на тромбоцитопения и Coombs-негативна хемолитична анемия. Диагнозата ТТП се потвърждава от наличието на тежък дефицит на ADAMTS13 (активност < 10%), който е единственият биологичен белег специфичен за ТТП (Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017 May 25;129(21):2836-2846. doi: 10.1182/blood-2016-10-709857. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28416507) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • Хемолитично-уремичен синдром (ХУС) • Дисеминиранa интравазална коагулация (ДИК) • Имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП) 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение • ТТП трябва да се лекува в условията на спешност!!! (1А) • лечението (плазмен обмен) трябва да започне колкото е възможно по-скоро, препоръчително в рамките на 4-8 часа, ако пациентът се представя с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия (МАХА) при липса на други клинични причини (1А) • при невъзможност за плазмен обмен да се започне вливане на ПЗП до транспортиране в лечебно заведение с условия за плазмен обмен 5.2. Лечение • Плазмен обмен (златен стандарт): o започва се възможно най-рано - дори само при подозрение за микроангиопатична хемолитична анемия и тромбоцитопения o плазмен обмен - да се осъществи в условията на спешност (категория 1А) o оптимален режим – ежедневни процедури с обмен на 1-1.5 пъти плазмения обем (Rock GA еt al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med. 1991 Aug 8;325(6):393-7 ) до клинично овладяване на 9 състоянието, PLT >150 x 10 /L в 2 последователни дни и нормализиране на LDH o при нужда може двукратно дневно • Инфузия на ПЗП до 25 ml/kg - при невъзможност за осъществяване на плазмен обмен • Хемотрансфузии • КС: Prednisolone, Methylprednisolone в стандартна доза или „ пулс-терапия“ 2 • Rituximab* 375 mg/m седмично за 4 седмици 2 • Vincristine* 1.4 mg/m до максимум 2 mg дневно като болусна инжекция в ритъм 1, 4, 7, 10-и ден • Cyclophosphamide* 1.5 mg/kg р.о. • Natural Human Immunoglobulin** • Спленектомия • Caplacizumab* Дозировка: Първа доза интравенозна инжекция на Caplacizumab* 10 mg - преди плазмообмен. Последващи дози - ежедневно подкожно приложение на Caplacizumab* 10 mg след завършване на всеки плазмообмен, за продължителността на лечението с ежедневен плазмообмен, 45 последвано от ежедневно подкожно инжектиране на Caplacizumab* 10 mg в продължение на 30 дни след спиране на лечението с ежедневен плазмообмен. Ако в края на този период има данни за неовладяно заболяване, се препоръчва оптимизиране на режима за имуносупресия и продължаване на ежедневното подкожно приложение на Caplacizumab* 10 mg, докато отзвучат признаците на основното имунологично заболяване (напр. устойчиво нормализиране на нивото на активност на ADAMTS13). • Apadamtase alfa* (рекомбинантен ADAMTS13): одобрен от FDA 11/2023 и EMA 05/2024 за лечението на вродената форма на ТТП Дозировка: Профилактична терапия • Прилагайте 40 IU/kg телесно тегло веднъж през седмица интравенозно със скорост от 2 до 4 ml на минута. Честотата на профилактичното дозиране може да се коригира до 40 IU/kg телесно тяло тегло веднъж седмично въз основа на предишен профилактичен режим на дозиране или клиничен отговор. Терапия при поискване (on demand) • Прилагайте интравенозно със скорост от 2 до 4 ml на минута: • 40 IU/kg телесно тегло на ден 1. • 20 IU/kg телесно тегло на ден 2. • 15 IU/kg телесно тегло на ден 3 и след това до два дни след острото събитие е разрешено. 6. Оценка на терапевтичен отговор 6.1. Дефиниции на терапевтичен отговор 9 • клиничен отговор към провежданата терапия: възстановяване на PLT >150 x 10 /L и снижение в стойностите на LDH (<1.5 ГРГ) след преустановяване на плазмения обмен • клинична ремисия: клиничен отговор след преустановяване на плазмения обмен, поддържан >30 дни 9 • екзацербация: намаляване на PLT <150 x 10 /L, увеличаване на LDH и необходимост от възстановяване на лечението в рамките на 30 дни след последния плазмен обмен (при отчетен клиничен отговор) 9 • рецидив: намаляване на PLT <150 x 10 /L, с или без клинични симптоми, >30 ден след преустановяване на плазмения обмен (за остър ТТП епизод) и нужда от възстановяване на терапията; обикновено е налице и увеличаване на LDH • рефрактерна ТТП: персистиращи тромбоцитопения и увеличени нива на LDH въпреки осъществени поне 5 плазмени обмена и стероидна терапия; “ Остра” – ако PLT се задържа 9 <30 x 10 /L. Атипичен хемолитичен уремичен синдром 1. Кратки общи и епидемиологични данни Атипичният хемолитичен уремичен синдром (аХУС) е рядко и животозастрашаващо заболяване, което засяга възрастни и деца. Съставлява 10% от случаите на ХУС при деца и повечето случаи на ХУС при възрастни. Данните са ограничени, но годишната заболяемост може да се счита от 1 до 2 случая на милион при възрастни. В повечето случаи аХУС е причинен от неконтролирана активация на алтернативния път на системата на комплемента, която води до активиране на тромбоцити, левкоцити, ендотелни клетки с последваща тромботична микроангиопатия (ТМА). Това причинява тромбоза и многоорганна дисфункция. Най-често усложненията на аХУС са свързани с бъбреците. 2. Класификация 46 2.1. Вродена форма - унаследява се автозомно-рецесивно Изявата на заболяването се определя от генетичната предразположеност и отключващите фактори, променящи хемостазата, с участието на тромбоцитите върху ендотелната повърхност. Активацията на системата на комплемента и/или нарушената ѝ регулация, в резултат на мутации в отделни фактори, рискови полиморфизми или автоантитела, се наблюдава при първична, комплемент-медиирана ТМА (т.е. аХУС), както и при увеличаващия се брой на вторични, комплемент-свързани форми на ТМА. Отключващите фактори за вторичните форми включват автоимунни заболявания, трансплантации, бременност, инфекции, лекарствени терапии и метаболитни заболявания. 2.2. Идиопатична/спорадична форма 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК, ДКК, морфология на еритроцити • тест Coombs (DAT) • лабораторен панел за хемолиза • биохимични изследвания на серум и урина • коагулограма • активност на ADAMTS13 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • активност на ADAMTS13 – не се чака резултат за започване на лечение при подозрение за аХУС!!! • фекална проба за патогенна Escherihia coli при диариен синдром • вирусология за хепатит и СПИН • тест за бременност • ЕКГ, ЕхоКГ – за документиране/мониториране на сърдечна увреда • CТ, MRI • хормонални изследвания на щитовидна жлеза • скрининг за системен автоимунен процес anti-dsDNA, anti-beta2 GPI, anticardiolipin, lupus anticoagulant • anti-factor H антитела • туморни маркери • бъбречна биопсия • тестовете за факторите на комплемента (C3, C4, CFH, CFI) и антитела към тях • генетични тестове • При пациенти > 50 год. Тест за моноклонална гамопатия 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: Диагнозата се приема на базата на: • тромбоцитопения • микроангиопатична хемолитична анемия • признаци и симптоми на органна дисфункция • състояния на усилване на комплемента (автоимунни заболявания, трансплантации, бременност, инфекции, малигнена хипертония, лекарствени терапии и метаболитни заболявания) • изключване на ТТП и STEC (Shiga токсин продуциращата Escherichia coli) ХУС За диагноза е достатъчно наличието на тромбоцитопения и Coombs-негативна хемолитична анемия, наличие на остра бъбречна недостатъчност и изключване на ТТП и STEC ХУС. Диагнозата аХУС се поставя по метода на изключването, като до момента не съществува 47 позитивен диагностичен белег за аХУС (Fadi Fakhouri, Nora Schwotzer, Véronique Frémeaux- Bacchi; How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023; 141 (9): 984–995). 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • ТТП • STEC ХУС 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение • Златен стандарт за лечение на острата фаза на аХУС са C5 инхибитори на комплемента • Няма ясна полза от плазмения обмен аХУС2, с 2 основни изключения: ADAMTS13 дефицит-свързан TTP и анти-фактор H антитяло – свързан с аХУС, освен когато C5 блокерите не са налични или финансирани. Плазмените обмени започват по време на първоначалната работа, когато има несигурност по отношение на потенциалния TTP. След като се диагностицира аХУС, плазменият обмен трябва да се спре и да се започне C5 блокер (Fadi Fakhouri, Nora Schwotzer, Véronique Frémeaux-Bacchi; How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023; 141 (9): 984–995). • аХУС трябва да се лекува в условията на спешност!!! (1А) • лечението (плазмен обмен) трябва да започне колкото е възможно по-скоро, препоръчително в рамките на 4-8 часа, ако пациентът се представя с тромбоцитопения и МАХА при липса на други клинични причини (1А) -> консенсусът на ASFA определя плазменият обмен като терапия с ниво на евиденция 2С • при невъзможност за плазмен обмен да се започне вливане на ПЗП до транспортиране в лечебно заведение с условия за плазмен обмен • C5 инхибитори на комплемента - Eculizumab*, Ravulizumab* 5.2. Лечение • C5 инхибитори на комплемента - Eculizumab*, Ravulizumab* o Златен стандарт! o препоръчват се като първа линия лечение за аХУС, за да се избегне плазмения обмен и усложнения, свързани с венозни двуканални катетри o необоснованото отлагане на лечението може да влоши бъбречното възстановяване и да увеличи риска от ранна прогресия към терминален стадий на бъбречната болест o по възможност лечението с C5 инхибитори на комплемента трябва да бъде започнато в рамките на 24–48 часа от хоспитализация o ако лечението с C5 инхибитори на комплемента не може да бъде започнато (или не може да бъде започнато веднага), трябва да се обсъди плазмозамяна (или вливане на плазма, ако плазмозамяната не е възможна) o поради повишеният риск от Neisseria meningitidis инфекция при лечение с C5 инхибитори на комплемента пациентите трябва да бъдат ваксинирани срещу серотипове A, C, Y и W135 и подтип B две седмици преди лечението с C5 инхибитори на комплемента. Неваксинираните пациенти трябва да приемат профилактични антибиотици до поне две седмици след ваксината (в зависимост от локалните препоръки). • Плазмен обмен (2С): o започва се възможно най-рано - дори само подозрение при микроангиопатична хемолитична анемия и тромбоцитопения o осъществява се в условията на спешност (категория 1А) o оптимален режим – ежедневни процедури до клинично овладяване на състоянието, 9 PLT >150 x 10 /L и нормализиране на LDH o при нужда може двукратно дневно • Инфузия на ПЗП до 25 ml/kg - при невъзможност от осъществяване на плазмен обмен • Хемотрансфузии 48 • Хемодиализа • КС: Prednisolone, Methylprednisolone в стандартна доза или „ пулс-терапия“ 2 • Rituximab* 375 mg/m седмично за 4 седмици • Cyclophosphamide* 1.5 mg/kg р.о. • Пуринови антагонисти – azathioprine и соли на микофенолова киселина (mycophenolate mofetyl) • Имуносупресори, антагонисти на калциневрина - cyclosporine A и tacrolimus • Антифиброзни лекарствени продукти - pentoxyphyllin, pirfenidone, heparin и др. • Антикоагуланти - heparin, dalteparin, nadroparin, enoxaparin, warfarin, acenocumarol, dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban • Антиагреганти - acetylsalycilic acid, indobufen, dipyridamole, clopidogrel, ticlopidine 5.3. Терапия, променяща хода на заболяването C5 инхибитори на комплемента: • Eculizumab* • При възрастни пациенти (≥18-годишна възраст, >40kg) се състои от 4-седмична първоначална фаза, последвана от поддържаща фаза: • Начална фаза: 900 mg Eculizumab*, приложен чрез 25-45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия всяка седмица през първите 4 седмици • Поддържаща фаза: 1200 mg Eculizumab*, приложен чрез 25-45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия през петата седмица, последвани от 1200 mg Eculizumab*, приложен чрез 25-45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия на всеки 14 ± 2 дни (вж. точка 5.1). • Източник: крактка характесристика на продукта EMA • Ravulizumab. Приложението на Ravulizumab се дозира на телесното тегло на пациента. Започва се с инфузия на натоварваща доза, като след 2 седмици се прилага поддържаща доза, която се повтаря през 8 седмици до неприемлива токсичност или липса на ефект. Натоварваща доза - тегло в kg ≥40 до <60 - 2 400 mg - поддържаща доза 3 000 mg Натоварваща доза - тегло в kg ≥60 до <100 - 2 700 mg - поддържаща доза 3 300 mg Натоварваща доза - тегло в kg ≥100 kg - 3 000 mg - поддържаща доза 3 600 mg Лечението е с продължителност поне 3-4 месеца и до стабилизиране на бъбречната функция (Fadi Fakhouri, Nora Schwotzer, Véronique Frémeaux-Bacchi; How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023; 141 (9): 984–995). Хемофилия А и В 1. Кратки общи и епидемиологични данни Хемофилия А (ХА) и хемофилия В (ХB) възникват в резултат на вроден дефицит съответно на коагулационен фактор VIII (FVIII) или фактор IX (FIX). И двете форми са рецесивни нарушения, свързани с X-хромозома, от които страдат мъже, докато майките и дъщерите са носителки на хемофилна наследственост, които в някой случаи могат да имат хеморагични прояви. Срещат се с различна честота, съответно 1 на 5 000 раждания за ХА и 1 на 30 000 за ХВ. Приблизително 30% от случаите възникват спонтанно, без предхождаща фамилна анамнеза за хемофилия. 2. Класификация • тежка форма – ниво на FVIII/FIX под 1% (<1 IU/dl) • средно тежка форма – ниво на FVIII/FIX между 1 и 5% (1 – 5 IU/dl) • лека форма – ниво на FVIII/FIX между 5 и 40% (5 – 40 IU/dl) 49 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • Aнамнеза • Oбективно изследване • ПКК с ДКК, вкл. тромбоцитна морфология, среден обем на тромбоцити (MPV) и склонност за групиране на тромбоцити • Скриниращ хемостазиологичен панел: протромбиново време (PT), активирано парциално тромбопластиново време (аPTT), фибриноген • Количествено определяне на FVIII и FIX 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • тромбоцитни функции (в определени ситуации и при възможност за изследване) • генетично изследване (при възможност за изследване) • кръвна група: АВО, Rh, Kell, анти-еритроцитни антитела • серологични изследвания за трансмисивно предавани инфекции: антитела срещу HCV, HIV и HbsAg • биохимични изследвания: ASAT, ALAT, AP, GGT, LDH, билирубин, общ белтък, абумин • инхибиторни антитела срещу дефицитния фактор (при съмнение за инхибиторна хемофилия) 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: • абнормно кървене при мъже • удължено аРТТ • ниска активност на FVIII или FIX • при носителки на дефектния ген диагнозата се поставя с генетично изследване, а при наличие на хеморагични симптоми – с доказване на понижена активност на FVIII или FIX в плазмата 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Дефицити на витамин К или други фактори; други вродени нарушения на кръвосъсирването, в т.ч. болест на Вилебранд (автозомно доминантно предаване); нарушения на тромбоцитите (напр. Glanzmann's thrombasthenia); дефицит на други коагулационни фактори (в т.ч. фактор II, V, VII, X или XI или фибриноген) 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Основни понятия и принципи на лечение • В основата на терапевтичното поведение е заместителното приложение на FVIII или FIX за достигане на хемостатично адекватни плазмени нива, както и незаместително лечение с фактор VIII-миметици. • Терапевтични режими биват: • профилактика – редовно приложение на терапевтични продукти, насочени към поддържане на хемостазата, с цел предотвряване на кървене, особено кръвоизливи в ставите, които биха довели до артропатия и инвалидизация. • “лечение при нужда” – лечение на кръвоизливи • индукция на имунен толеранс • „домашно лечение“ - домашната терапия представлява приложение на терапевтична субстанция за профилактично лечение или лечение при нужда в домашни условия от самия пациент или от негов болногледач. Цели се пациентът да може да провежда лечение у дома, в дадена институция (образователна/работодател) или по време на пътуване в средносрочен план. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao 50 M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) • Плазмените и рекомбинантни фактори могат да се използват за лечение във всички терапевтични режими - профилактика, „лечение при нужда“, индукция на имунен толеранс. • В зависимост от технологията на производство рекомбинантните фактори се отнасят към първа, втора, трета и четвърта генерация (от човешка клетъчна линия), а според плазмения полуживот – със стандартен и удължен полуживот. • За лечение на Хемофилия А, тежка форма и среднотежка форма, с /без инхибитори във всички възрастови групи може да се използва хуманизирано, биспецифично моноклонално антитяло (МКА). • При хемофилия В се предпочитат препарати, съдържащи пречистен FІХ, вместо съдържащите целия протромбинов комплекс поради потенциалната тромбогенност. • При пациентите с лека и средно-тежка форма на хемофилия може да се прилагат и лекарствените продукти Desmopressin* (DDAVP), транексамова киселина* и епсилон амино-капронова киселина* (ЕАКК). • В зависимост от локализацията и тежестта на кръвоизлива лечението може да се проведе в стационарна, амбулаторна и домашна обстановка, като извънболничното лечение се осъществява под пряк контрол на специалист- хематолог или лекар от Специализиран център по хемофилия/Специализирана болнична структура по хематология. • В случай на кръвоизлив се инжектира по спешност коагулационен фактор на място и след консултация със специалист се определя вида, продължителността и мястото на провеждане на последващото заместително и друго лечение. • В болничен стационар се провежда лечение на всички неовладяни в домашни условия кръвоизливи и на тези с животозастрашаваща локализация и продължителност. • При необходимост от промяна на терапевтичния режим или смяна на антихемофилния медикамент с друг следва това да бъде обосновано надлежно в експертното решение и подкрепено с медицински доказателства. • В горния случай протокол за лечение се издава със срок от 1 до 3 месеца с оглед преценка на ефекта от новата терапия. 5.2. Коагулационни фактори • Дозирането на коагулационните фактори е въз основа на плазмения обем на пациента, интраваскуларното и екстраваскуларно разпределение на кръвосъсирващия протеин, циркулиращия му плазмен полуживот и плазменото ниво, необходимо за постигане на адекватна профилактика или хемостаза. • При отсъствие на инхибитори преливането на 1 IU/kg FVIII ще повиши плазмената му активност с приблизително 2 IU/dl (2%), а преливането на 1 IU/kg FIX ще повиши плазмените му нива с 1 IU/dl (1%). • Плазменият полуживот на FVIII е приблизително 8-12 часа, а на FIX – около 18-24 часа; плазменият полуживот на факторите с удължено действие е около 1.5 пъти по-дълъг за FVIII и от 3 до 6 пъти за FIX. 51 • Дозиране на FVIII: в IU/dL (Табл.1. на терапията), IU FVIII. • Дозиране на фактора в IU/dL продължителност FVIII. • Дозиране на отколкото плазмените активността на възрастни пациенти (2 000 ÷ 0.8 или • Лекарствените венозно, със скорост в кратката • Последващите FVIII и FIX и • Лекарствените продължителни • Достъпни лекарствени умножаване Препоръчителни умножено по плазмен FIX: (Табл.1. на терапията); рекомбинантен FIX с с тегло 2 000 х 1.25). продукти, не повече характеристика дози в идеалния възстановяването фактори, инфузии. на килограмите на пациента по желаното ниво на фактора пикови нива на плазмения фактор и продължителност 0.5; например: 50 kg х 40 (желано ниво на IU/dl) х 0.5 = 1 000 умножаване на килограмите на пациента по желаното ниво на Препоръчителни пикови нива на плазмения фактор и например: 50 kg х 40 (желано ниво на IU/dl) = 2 000 IU FIX (rFIX): rFIX има по-бавно инкрементно възстановяване продукти, така че всяка влята единица rFIX за kg т.м. ще повиши приблизително 0.8 IU/dl при възрастни пациенти; например при 50 kg и желано ниво на FIX 40 IU/dl дозата ще бъде 2 500 IU съдържащи коагулационни FVIII и FIX, се вливат бавно, от 3 IU/min при възрастни индивиди или както е посочено на продукта. вариант трябва да се базират на плазмения полуживот на при индивидуалния пациент за конкретен продукт. съдържащи коагулационни фактори, могат да се прилагат и чрез продукти, съдържащи коагулационни фактори: Международно непатентно наименование /INN/ МКБ Лечение при необходимост Human coagulation factor VIII D66 Необходимата доза се определя чрез използване на следната формула: изискваният брой единици = телесна маса (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%) х 0.5. Два до три пъти седмично по 20-40 IU/kg т.т. за пациенти, провеждащи профилактика. Recombinant Coagulation factor VIII (Octocog alfa, Moroctocog alfa, Turoctocog Alfa, Simoctocog alfa, Lonoctocog alfa) D66 Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg т.т. повишава плазмената активност на фактор VІІІ с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула: Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%) х 0.5 Coagulation factor VIII с удължено действие (efmoroctocog alfa, rurioctocog alfa pegol, damoctocog alfa pegol, Turoctocog alfa pegol) D66 Изчисляването на необходимата доза рекомбинантен фактор VIII Fc се основава на емпиричното откритие, че 1 международна единица (IU) фактор VIII на килограм телесно тегло повишава активността на фактор VIII в плазмата с 2 IU/dl. Необходимата доза се определя чрез използването на следната формула: Необходими единици = телесно тегло (kg) x желано повишение на фактор VIII (%) (IU/dl) x 0.5 (IU/kg на IU/dl) coagulation factor, Factor VIII inhibitor bypassing activity D66 50-100 IU/kg т.т. с максимална еднократна доза до 100 IU/kg т.т. и максимална дневна доза до 200 IU/kg т.т. 52 Human сoagulation factor IX D67 Необходимата доза се определя чрез използване на следната формула: необходими единици = телесна маса (kg) х желаното повишаване на активността на F IX (%) х 0.9. Един до два пъти седмично по 20-40 IU/kg т.т. за пациенти, провеждащи профилактика. Coagulation factor IX- (eftrenonacog alfa) D67 Изчисляването на необходимата доза рекомбинантен фактор IX се основава на емпиричното откритие, че 1 международна единица (IU) фактор IX на килограм телесно тегло повишава активността на фактор IX в плазмата с 1% от нормалната активност (IU/dl). Необходимата доза се определя чрез използването на следната формула: Необходими единици = телесно тегло (kg) x желано повишение на фактор IX (%) (IU/dl) x {реципрочното на наблюдаваното възстановяване (IU/kg на IU/dl)} Coagulation factor IX рекомбинантен коагулационен фактор IX (nonacog alfa), nonacog beta pegol с удължено действие D67 1.Изчисляването на необходимата доза може да се основава на известния факт, че се очаква една единица активност на фактор IX на kg т.т. да повиши нивото на фактор IX в циркулацията средно с 0.8 IU/dl (обхват от 0.4 до 1.4 IU/dl) при пациенти ≥12 години /Брой необходими IU фактор IX= Т.т. (в kg) х Желано повишение(%) или (IU/dl) на фактор IX х Реципрочна стойност на наблюдаваното възстановяване/ Coagulation factor VIII, Factor von Willebrand D66, D68.0 Единична доза при пациенти с Хемофилия А и с Болест на фон Вилебранд (БфВ) - 20-50 IU/kg и при пациенти с БфВ тип 3 - 50-80 IU/kg Eptacog alfa (activated) D66, D67, D68.2 и D69.1 При пациенти с вродена хемофилия с инхибитори срещу факторите на кръвосъсирване VІІІ или ІХ >5 BU (Бетезда eдиници) и при пациенти с вродена хемофилия, при които се очаква анамнестичен отговор с висок инхибиторен титър към прилагане на фактор VІІІ или фактор ІХ - 90 µg на kg т.т. При пациенти с Вроден Дефицит на FVІІ -15 - 30 µg на kg т.т. на всеки 4 - 6 часа, докато се постигне хемостаза. При пациенти с Тромбастения на Гланцман - при неповлияване от тромбоцитни трансфузии - 90 /80-120/ µg на kg т.т.. Antithrombin III D68.2 При вроден дефицит на антитромбин III - 30-50 IU/kg т.т. Human Prothrombin Complex/ coagulation factor IX, II, VII and X in combination D68.2 При вроден дефицит на вит. К, Ф-р II и X. Изчислената доза се основава на емпиричната находка, че 1 IU коагулационен фактор VІІ, фактор ІХ, фактор ІІ и фактор Х от продукта повишават в плазмата съответно на фактор VІІ с 0.019 IU/mL, на фактор ІХ с 0.019 IU/mL, на фактор ІІ с 0.02 IU/mL и на фактор Х с 0.017 IU/mL. Единичната доза не трябва да надвишава 3 000 IU. Emicizumab D66 Дозата в mg и обемът в ml трябва да се изчислят както следва: ● Натоварваща доза (3 mg/kg) веднъж седмично през първите 4 седмици: Телесно тегло на пациента (kg) x доза (3 mg/kg) = общо количество (mg) emicizumab за приложение ● Последвано от поддържаща доза 1,5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици, от седмица 5 нататък: 53 Телесно тегло на пациента (kg) x доза (1,5; 3 или 6 mg/kg) = общо количество (mg) emicizumab за приложение Общият обем emicizumab, който трябва да се инжектира подкожно се изчислява както следва: Общо количество (mg) emicizumab за приложение ÷ концентрация на флакона (mg/ml) = общ обем emicizumab (ml) за инжектиране. Не трябва да се прилага обем над 2 ml на инжекция. 5.3. Други фармакологични опции за лечение 5.3.1. Desmopressin* • синтетичен аналог фон Вилебранд • може да е лечение когато FVIII може • няма ефект при • особено е полезен хемофилия • може да се използва нормално протекла • поставя се подкожно, • подходящите μg/mL за интравенозно нос • при еднократно очаква повишаване • за интравенозно физиологичен • пикова реакция прилагане • повторното дни може да доведе • еднократен възрастен пациент; едната ноздра 5.3.2. Транексамова • антифибринолитичен • подходящ за менорагия) • особено важно кървене, свързано • обикновено се • при липса на във вода за локално • при венозно • транексамовата • може да бъде на коагулационни • не трябва да се протромбинов (DDAVP): на на избор да бъде пациенти с при лечение безопасно бременност препарати за и приложена на нивото приложение разтвор и се се отчита приложение на до премерен за лице киселина*: агент контрол на приложение с пробиване дава като сиропирана приложение приложение киселина* предписвана фактори дава на комплекс вазопресин, който повишава плазмените нива на FVIII и фактора на при пациенти с лека или умерена форма на хемофилия А, покачен до необходимите терапевтични нива хемофилия В или превенция на кръвоизливи при носители на гена на по време на раждане и в следродовия период при иначе интравенозно и под формата на спрей лечение включват: 4 μg/mL за интравенозно приложение; 15 подкожно приложение; 150 μg за измерена доза като спрей за доза от 0.3 μg/kg интравенозно или подкожно може да се на FVIII от 3 до 6 пъти се препоръчва разреждане в най-малко 50-1000 mL прилага чрез бавно вливане в продължение на 20-30 минути приблизително 60 минути след интравенозно или подкожно DDAVP* през кратки интервали в продължение на няколко намаляване на терапевтичния отговор (тахифилаксия) интраназален спрей от 1.5 mg/mL във всяка ноздра е удачен за с тегло по-малко от 40 kg, е достатъчна еднократна доза в кожно и лигавично кървене (напр. кървене в уста, епистаксис, при извършване на дентална хирургия и за контролиране на и смяна на зъби перорална таблетка или сироп 3 или 4 пъти дневно форма, при деца се прилага под формата на натрошена таблетка при кървящи увреждания на лигавицата инфузията трябва да е бавна е противопоказана за лечение на хематурия самостоятелно или заедно със стандартни дози на концентрат пациенти с дефицит на FIX, които приемат концентрати на поради увеличаване на риска от тромбоемболия; ако се прецени, 54 че е необходимо лечение последната доза концентрат • вероятността от тромбоемболия 5.3.3. Епсилон-аминокапронова • подобно действие на период на полуразпад, • предписва се обикновено до максимална доза от 24 с двата агента, и приема е киселина* транексамова по-малка при възрастни g/ден при препоръчва се на транексамова по-малка, когато се (ЕАКК): киселина*, но се потентност и по-висока перорално или възрастни изчакване киселина* прилага в използва токсичност интравенозно най-малко 12 часа между комбинация с rFVIIa по-рядко поради по-къс на всеки 4-6 часа 5.4. Лечение на кръвоизливи 5.4.1. Препоръчителни пикови терапията нива на плазмения фактор и продължителност на Хемофилия А Хемофилия В Вид кръвоизлив Желано ниво (IU/dL) Продължително ст (дни) Желано ниво (IU/dL) Продължителност (дни) Става 40-60 1-2, може и по- дълго при неадекватна реакция 40-60 1-2, може и по- дълго при неадекватна реакция Повърхностен мускул (без неврологично и съдово засягане) (без м. илиопсоас) 40-60 2-3, може и по- дълго при неадекватна реакция 40-60 2-3, може и по- дълго при неадекватна реакция Илиопсоас и дълбок мускул с неврологично и съдово увреждане или сериозна загуба на кръв Първоначално 80-100 1-2 60-80 1-2 Поддържащо 30-60 3-5, понякога по-вече като вторична профилактика по време на физиотерапия 30-60 3-5, понякога по- вече като вторична профилактика по време на физиотерапия ЦНС / глава Първоначално 80-100 1-7 60-80 1-7 Поддържащо 50 8-21 30 8-21 Гърло и шия Първоначално 80-100 1-7 60-80 1-7 Поддържащо 50 8-14 30 8-14 Стомашно-чревен тракт Първоначално 80-100 7-14 60-80 7-14 Поддържащо 50 30 Бъбречен 50 3-5 40 3-5 Дълбоко разкъсване 50 5-7 40 5-7 Хирургична процедура - голяма Преди операцията 80-100 60-80 Постоперативно 60-80 1-3 40-60 1-3 40-60 4-6 30-50 4-6 30-50 7-14 20-40 7-14 Хирургична процедура – малка 55 Преди операцията 50-80 50-80 Постоперативно 30-80 1-5, в зависимост от вида на процедурата 30-80 1-5, в зависимост от вида на процедурата 5.4.2. Кръвоизлив в ставите • прилага се съответната на фактора на пациента, • при персистиране на часа) се прилагат последващи (хемофилия А) или 24 часа • ограничен и щадящ режим студени/ ледени компреси часа • обезболяващи при силна • може да се обмисли • препоръчва се ранно Артроцентеза - може да се • кръвоизлив, напрегната коагулационни препарати • неовладяна ставна болка • признаци на невросъдово • необичайно повишена инфекция (септичен артрит) • преди да се пристъпи към • пункцията се извършва в в продължение на 48-72 след което се налага • да се избягва натоварване • да се започне физиотерапия 5.4.3. Мускулен кръвоизлив: • прилага се възможно невро-съдово засягане повече в зависимост от • наранената област да остане • имобилизация на мускула около мускула в продължение • периодични вливания на при кръвоизливи на необходима рехабилитация • следят се функциите на значително притискане - • препоръчва се ранно Кръвоизлив в м. илиопсоас: • незабавно повишаване на клинично овладяване на по-дълго (Табл.1) • пациентът се хоспитализира (хемартроза) доза коагулационен както е симптомите (липса инфузии (хемофилия на движения, около ставата болка обездвижване на раздвижване и обмисли при и болезнена в продължение засягане на локална и/или артроцентеза хирургични часа. Трябва компресивна в продължение най-бързо нивата трябва симптомите в покой и в удобна и на 15-20 фактор се критични места, преминаващите декомпресивна раздвижване и нивото на кръвоизлива за активно фактор, за необходимо (Табл.1) на пълно с половината от В) засегнатата в продължение ставата до отзвучаване рехабилитация (след следните ситуации: става и липса на 24 часа крайника системна трябва да се условия при ниво да се използва превръзка на 24-48 часа съответната доза да се поддържат (Табл.1) ако е крайник, да функционална минути на всеки налагат често в причиняващи нерви и фасциотомия) рехабилитация след FVIII на пациента; и отзвучаване на наблюдение и да се повиши облекчаване на първоначалната става да е на 10-15 на отзвучаване на отговор температура и изключи наличието на фактора широка игла, коагулационен в продължение се вдигне позиция; студени/ 6 часа за продължение на компартмент кръвоносни съдове отзвучаване лечението симптомите, контрол на плазменото ниво болката в рамките на доза през 12 часа повдигната нависоко, минути на всеки болката на болката) към лечението други признаци на инхибитори най-малко 30-50 IU/dL най-малък размер №16, фактор; в случай на 5-7 дни или нависоко ледени компреси облекчаване на болката 2-3 дни или по-дълго синдром или ако (при симптоми на болката продължава до пълно минимум 5-7 дни или болката 8 2-4 с на на е от 56 • строг покой на легло и ограничаване на движенията до отшумяване на болката и подобряване на разтягането на тазобедрената става; не се препоръчва придвижване с патерици • препоръчително е диагнозата и динамиката на кръвоизлива да бъдат обективизирани чрез образни изследвания (ехографско изследване, CT или MRI) • правилната и внимателно ръководена физиотерапевтична програма е ключ към възстановяване на пълната дейност и функция, както и за предотвратяване на повторен кръвоизлив 5.4.4. Кръвоизлив в централна нервна система/травма на главата: • всички посттравматични наранявания на главата, потвърдени или подозирани, както и по-продължително главоболие трябва да бъдат третирани като вътречерепни кръвоизливи! • задължителна хоспитализация • това е спешен медицински случай и се прилага лечение преди да бъде извършена медицинска оценка • при сериозна травма или при поява на ранни симптоми след травма – незабавна инфузия на липсващия коагулационен фактор; по-нататъшните дози зависят от резултатите от образните изследвания, като нивото на фактора трябва да се поддържа до уточняване на диагнозата; ако се потвърди кръвоизлив, съответните нива на фактора трябва да се поддържат в продължение на 10-14 дни (Табл.1) • необходима е незабавна медицинска оценка; трябва да се направи CT или MRI на глава • да се потърси своевременно консултация с невролог • вътречерепният кръвоизлив може да наложи продължителна вторична профилактика (3- 6 месеца), особено в случаите от риск на рецидив • строг режим на легло и пълен покой • при необходимост и след преценка на специалист-неврохирург може да се пристъпи към оперативно лечение 5.4.5. Кръвоизлив в областта на гърло и шия: • третира се като спешен случай поради риск от блокиране на дихателните пътища • препоръчва се хоспитализация в лечебни заведения с възможност за спешна интубация или трахеотомия при необходимост • прилагане на лечение преди да бъде извършена медицинска преценка • при сериозна травма или поява на ранни симптоми незабавно да се повиши нивото на фактора, като по-нататъшните дози зависят от диагностичните и образни изследвания; нивото на фактора трябва да се поддържа до отшумяване на симптомите 5.4.6. Остър гастроинтестинален кръвоизлив: • задължителна хоспитализация • незабавно повишаване нивото на фактора и поддържането му до овладяване на кръвоизлива и уточняване на причината • редовно мониториране нивата на Hb • при възможност могат да се прилагат локални кръвоспиращи средства или транексамова киселина* като допълнителна терапия при пациенти с дефицит на FVIII или FIX, които не са на лечение с концентрати на протромбинов комплекс • спазване на диета • ако кръвоизливът не може да се овладее с консервативни средства, своевременно се пристъпва към оперативна интервенция 5.4.7. Остър абдоминален кръвоизлив: • задължителна хоспитализация 57 • незабавно повишаване нивото на фактора на кръвосъсирване на пациента; нивото на фактора да се поддържа до определяне на етиологията (Табл. 1), след което да се приложи съответното лечение след консултация със специалист 5.4.8. Очен кръвоизлив: • незабавно повишаване нивото на фактора на кръвосъсирване на пациента; нивото на фактора да се поддържа, както е необходимо (Табл.1) • консулт с офталмолог 5.4.9. Бъбречен кръвоизлив: 2 • при безболезнена хематурия – пълно спокойствие на легло и активно хидратиране (3 l/m за 24 часа в продължение на два дни) • повишаване на нивото на фактора на кръвосъсирване на пациента при наличие на болка или упорита тежка хематурия и следене за съсиреци и блокиране на уринарния тракт (Табл.1) • прилагането на антифибринолитични средства е забранено! • консултация с уролог 5.4.10. Орален кръвоизлив: • тясно сътрудничество между стоматолог-хирург и хематолог • най-чести причини: вадене на зъб, кървене от венци и травма • локално лечение: притискане на областта с влажна марля (15 минути), зашиване на раната, прилагане на локални хемостатични средства, антибиотици, ЕАКК* или транексамова киселина* за промивка на устата • може да е необходима фактор-заместваща терапия по преценка на хематолог • при вадене на зъб се препоръчва минималната плазмена концентрация на коагулационния фактор да е над 50%; за предотвратяване на постоперативно кървене се препоръчва антифибринолитична терапия за 7 дни (транексамова киселина*); може да бъде обсъдено допълнително лечение с фибриново лепило • ако е необходимо, може да се използват орални антифибринолитици (напр. след екстракция на зъб в стандартни дозировки: ЕАКК* 4 х 4.0 g, РAMBA 4 x 0.25 g или транексамова киселина* 4 х 1.0 g) • при пациенти с дефицит на FIX, лекувани с концентрати на протромбинов комплекс или при пациенти с инхибитори, които се лекуват с концентрати на активиран протромбинов комплекс, не трябва да се използват системно антифибринолитични средства • Парацетамол при нужда • антибиотична профилактика по преценка • оценка за анемия 5.4.11. Епистаксис: • 10-20 минути притискане на носа с марля, потопена в ледено студена вода • обикновено не е необходма фактор-заместителна терапия • полезни са антихистаминови лекарствени продукти и антиконгестанти • ЕАКК* или транексанова киселина* приложени локално • консулт със специалист УНГ • оценка за анемия 5.4.12. Меки тъкани: • в по-голямата част от случаите не е необходима фактор-заместителна терапия • компресия и лед е препоръчително • при подозрение или наличие на компартмент кръвоизливи, като напр. в ретроперитонеално пространство, скротум, седалище или бедра – незабавно приложение на коагулационен фактор 5.4.13. Разкъсвания и ожулвания: 58 • повърхностните лезии да се третират чрез почистване, притискане и поставяне на стерилни ленти за запечатване на кожата • при по-дълбоки разкъсвания, повишаване на нивото на коагулационен фактор (виж. Табл.1) и зашиване • препоръчително е шевовете да се вадят при съпътстваща терапия с коагулационен фактор 5.5. Лечение на усложненията при хемофилия 5.5.1. Синовиит: Терапевтичните опции включват: • заместителна терапия с концентрат на коагулационен фактор, в идеалния случай администрирана с такава честота и с такива дози, че да се предотврати повторен кръвоизлив • ефективни са краткосрочни курсове на лечение (6-8 седмици) под формата на вторична профилактика с интензивна физиотерапия • физиотерапия • курс на лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (COX-2 инхибитори) • имобилизиране • синовиектомия Синовиектомия • индикации: упорит хроничен синовит, при който честите кръвоизливи не могат да бъдат контролирани по друг начин • терапевтични опции: химическа или радиоизотопна синовиортеза и артроскопска или открита хирургическа синовиектомия; предпочита се не-хирургическа синовиектомия 32 • радиоизотопна синовиектомия: осъществява се чрез използване на чист бета емитор (Р 90 или I ); обикновено е достатъчна една доза фактор за едно инжектиране на радиоизотопа; след манипулацията се препоръчва рехабилитация • химическа синовиортеза: алтернатива на радиоизотопната; прилагат се ежеседмични вътреставни инжекции с Rifampicin или Oxytetracycline chlorhydrate до овладяване на синовита; инжекциите изискват вътреставно приложение на ксилокаин няколко минути преди инжектиране на втвърдяващото вещетво, перорален прием на аналгетик (комбинация от парацетамол и опиоид) и една доза концентрат на кръвосъсирващ фактор преди всяка инжекция; след манипулацията се препоръчва рехабилитация • хирургическа синовиектомия (открита или артроскопска): изисква голямо количество коагулационен фактор както за хирургическата процедура, така и за продължителния период на рехабилитация; обмисля се единствено тогава, когато други по-малко инвазивни и еднакво ефективни процедури не са успешни; предоперативното ниво на коагулационния фактор трябва да бъде 80-100%, а в постоперативния период минималното ниво, което трябва да се поддържа, е над 50% в първата седмица и над 30% в късния постоперативен период; може да се обмисли приложение на антифибринолитици и тромбопрофилактика. 5.5.2. Хронична хемофилна артропатия: • цел на лечението: подобряване на ставната функция и облекчаване на болката • подходящи аналгетици за контрол на болката: парацетамол, COX-2 инхибитор, парацетамол + кодеин, парацетамол + трамадол; без аспирин • внимателно провеждана физиотерапия • серийно гипсиране, шини и ортотика, помощни средства за ходене • хирургическа намеса: само след осигурянане на достатъчно количество фактор за оперативната интервенция и за задължителната постоперативна рехабилитация 5.5.3. Псевдотумори: • състояние, потенциално застрашаващо намиращите се в съседство органи и дори живота на пациента; уникален феномен при пациенти с хемофилия в резултат на неправилно 59 лекувани кръвоизливи в меки тъкани, обикновено разположени в мускул непосредствено до кост, която може да бъде засегната вторично; най-често се засягат дългите кости или таза; за детайлна и точна оценка се изисква MRI • лечението зависи от мястото, размера, темпа на развитие и влияние върху прилежащите структури; опциите включват фактор-заместваща терапия, наблюдение, аспирация и отстраняване по хирургичен път • препоръчва се 3-месечен курс, целящ поддържане на прединфузионно ниво от 10-15% активност на ФVIII/ФIX . (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) • последван от нов MRI; ако туморът намалява се продължава с коагулационния фактор и повторни MRI в три цикъла • при необходимост – хирургична намеса, която ще е много по-лесна, ако туморът е станал по-малък • някои лезии могат да бъдат излекувани с аспириране на псевдотумора, последвано от инжектиране на фибриново лепило, артериална емболизация и радиотерапия. За други може да е необходима хирургическа интервенция. 5.5.4. Фрактури: • незабавна заместителна терапия с концентрат на съсирващ фактор • нивата на дефицитния фактор трябва да се повишат най-малко до 50% и да се поддържат в продължение на 3-5 дни • по-ниски нива могат да се поддържат в продължение на 10-14 дни, докато фрактурата се стабилизира и се предотвратят кръвоизливи в меките тъкани • да се избягва цялостно гипсиране; предпочита се частично шиниране • да се избягва продължително обездвижване • физиотерапия веднага, след като фрактурата се стабилизира 5.6. Оперативни интервенции • планови и спешни; «големи» и «малки» • «големи»: абдоминални, интракраниални, кардиоваскуларни, спинални, големи ортопедични (вкл. ставно пртезиране) и всички др. хирургии, които имат сигнификантен риск от загуба на голямо количество кръв или загуба на кръв в затворено анатомично пространство (напр. адено-тонзилектомия) • «малки»: отстраняване на кожни лезии, артроскопия, малки дентални процедури, екстракция на зъб и др. • задължителни условия: хоспитализация, изследване за инхибитори, колаборация между хирург, реаниматор и хематолог • наличие на специализирана хемостазна лаборатория • за определяне на обема заместваща терапия е необходимо да са определи: o тип и форма на хемофилия o наличие на инхибитори o вид и обем на оперативната интервенция o продължителност на оперативната интервенция o средна кръвозагуба при лица с нормална хемостаза • при хемофилия А заместителното лечение може да се прилага като постоянна инфузия след първоначален болус; препаратът се зарежда в спринцовката на перфузора и се изчислява скоростта на инфузия по следната формула: скорост (IU/kg/час) ═ клирънс (ml/kg/час) х желано ниво на FVIII; клирънсът на плазмения FVIII е 4.5 ml/kg/час, а на 60 рекомбинантния FVIII е инфузионното място към 5.0 U/ml. Примерни схеми за приложение интервенции: 5.6.1. Схема за приложение на възрастни с хемофилия А и 3.0 разтвора “голяма” на коагулационни ml/kg/час; се прибавя коагулационни оперативна поради ниска фактори интервенция известен доза фактори чрез риск при от нефракциониран възрастни продължителна с тромбофлебит хепарин 2.0- хирургични инфузия на при Продължителна инфузия Ден Желано ниво FVIII (IU/dL; %) Доза (IU/kg) Предоперативен болус (15 – 30 мин. преди операцията) 80 - 100 1 – 3 >50 3.0 – 5.0 IU/kg/h 4 – 6 >50 3.0 – 5.0 IU/kg/h 7 и повече често се приложение преминава към болусно с 5.6.2. Схема за приложение на хемофилия А и В и “голяма” коагулационни оперативна интервенция фактори чрез болусна инфузия при възрастни Болус Ден Желано (IU/dL; ниво %)^ Доза (IU/kg) Интервал приложение на (часове) FVIII FIX FVIII FIX FVIII FIX Предоперативен болус (15 – # 30 мин. преди операцията) 40 - 50 80 – 120 1 – 3 80 - 100 80 - 100 20 – 25 60 – 80 8 – 12 12 4 – 6 60 – 80 60 – 80 15 - 20 50 – 60 8 – 12 12 7 и повече 40 - 60 40 - 60 10 – 20 70 – 80 12 24 с ^ След предоперативния болус, следващата доза; # Целта на пиковото ниво след 5.6.3. Схема за приложение на хемофилия А и В и “малка” най-ниското коагулационни оперативна предоперативната интервенция прагово ниво доза е фактори чрез може 80-100%; болусна да бъде инфузия изследвано преди при възрастни Болус Ден Желано (IU/dL; ниво %)^ Доза (IU/kg) Интервал приложение на (часове) FVIII FIX FVIII FIX FVIII FIX Предоперативен болус (15 – 30 # мин. преди операцията) 20 - 30 40 – 70 1 – 3 40 - 50 40 - 50 20 – 25 40 – 60 12 24 ⌃ 4 и повече 20 - 30 20 - 30 20 – 30 30 – 50 24 24 ^След предоперативния болус, следващата доза; # Целта на пиковото ниво след може да бъде по-малка от 4 дни най-ниското предоперативната прагово ниво доза е може 40-60%; да бъде ⌃ изследвано преди Продължителността 5.7. Инвазивни и ендоскопски процедури • чернодробна биопсия: над 80% и заместителната терапия предоперативното ниво трябва да на продължи коагулационния поне 3 дни. фактор трябва да бъде 61 • тонзилектомия, предоперативното заместителната дни след поставяне антифибринолитици • хирургична • екстракция на поставяне на централен венозен път (ЦВП) и циркумцизия при деца: ниво на коагулационния фактор трябва да бъде над 80% и терапия трябва да продължи поне 7-10 дни след тонзилектомия и поне 3 на ЦВП и циркумцизия; може да се обмисли приложение на и/или фибриново лепило синовиектомия: виж по-горе зъб: виж по-горе 6. Профилактика при хемофилия 6.1. Дефиниция и цел: • Дефиниция: поддържане ставите, които • Цел: здравословен социални хемофилия. Carcao M, Poonnoose for the Management 10.1111/hae.14046.) 6.2. Видове профилактични Табл.2. Видове редовно приложение на терапевтични продукти, насочени към на хемостазата, с цел предотвряване на кървене, особено кръвоизливи в биха довели до артропатия и инвалидизация. Профилактиката трябва да даде възможност на хората с хемофилия да водят и активен живот, включително участие в повечето физически и дейности (у дома, в училище, работа и в общността), подобно на хората без (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: режими (Табл.2.): профилактични режими Вид профилактика Дефиниция Първична Редовно, продължаващо над 45 седмици в годината лечение, инициирано при отсъствие на ставно заболяване, документирано чрез физически преглед и/или образни изследвания, и започнало преди или след първи кръвоизлив в голяма става при деца под 3-годишна възраст Вторична Редовно, продължаващо над 45 седмици в годината лечение, започнало след 2 или повече кръвоизлива в големи стави и преди настъпване на ставно заболяване, документирано при физикален преглед и образни изследвания. Третична Редовно, продължаващо над 45 седмици в годината лечение, започнало след настъпване на ставно заболяване, документирано при физикален преглед и обикновена рентгенография. Интермитентна Прилагане на лечение с цел предотвратяване на кръвоизлив за период по-малък от 45 седмици годишно. 6.3. Профилактика с Понастоящем в клиничната за деца и възрастни с • стандартен хемофилия А и • интермедиерен 30-50 Е/кg един-два • понастоящем препоръчителни o Хемофилия 3 дни; Human кръвосъсирващи фактори, имащи стандартен полуживот (ФСП): практика се прилагат два официално приети профилактични режима хемофилия А и В: (Protokol Malmö): 20-40 Е/кg три пъти седмично или през ден при пациенти с 30-40 Е/кg два пъти седмично при пациенти с хемофилия В (Protokol Utrecht): 15-30 Е/кg два-три пъти седмично при хемофилия А и пъти седмично при хемофилия В регистрирани за употреба в България лекарствени продукти и дози за профилактика: А: Human Coagulation Factor VIII – 20 - 40 IU/kg т.т. на интервали от 2 до Coagulation Factor VIII, Factor von Willebrand - 20 - 40 IU/kg т.т. на 62 интервали от 2 до 3 дни.; Simoctocog alfa - 20 - 40 IU/kg т.т. на интервали от 2 до 3 дни; Octocog alfa - 20 - 40 IU/kg т.т. на интервали от 2 до 3 дни; Moroctocog alfa - 20 до 40 IU/kg т.т. прилагани 2-3 пъти седмично; Lonoctocog alfa – от 20 до 50 IU/kg т.т. прилагани 2-3 пъти седмично; Turoctocog alfa - 20 - 40 IU/kg т.т. през ден или 20 - 50 IU/kg т.т. 3 пъти седмично. За всички изброени продукти в някои случаи, особено при по-млади пациенти, може да са необходими по-кратки интервали между дозите или по-високи дози. o Хемофилия В: Human Coagulation Factor IX - 20 до 40 IU/kg т.т. на интервали 3 до 4 дни; Nonacog alfa - 40 IU/kg т.т. на интервали от 3 до 4 дни. За всички изброени продукти в някои случаи, особено при по-млади пациенти, е възможно да са необходими по-кратки интервали на прилагане или по-високи дози. 6.3.1. Профилактика при деца: • при всички деца с тежка хемофилия или деца със средно тежка и лека форма на хемофилия с тежък фенотип на кървене. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) . • при деца с анамнеза за животозастрашаващ кръвоизлив • започва след втори ставен кръвоизлив или след значително кървене в меки тъкани или при всеки предварително нелекуван пациент, който има приложена повече от една доза коагулационен фактор по повод лигавично или друго кървене • профилактиката може да бъде въведена чрез първоначално прилагане на концентрата веднъж седмично с ескалиране към по-често прилагане при наличие на възможност за по- лесен венозен достъп • профилактиката с ФСП трябва да се провежда с FVIII в доза 25-40 IU/kg, приложени в идеалния случай на всеки 48 часа, или с FIX в доза 25-40 IU/kg на всеки 72 часа, освен ако има обстоятелства, които налагат друго (клинични проучвания и др.) • използва се минималната доза концентрат, която предотвратява появата на кръвоизлив; ежедневното приложение на FVIII може значително да намали крайното количество изразходван концентрат, необходимо за предотвратяване на кръвоизливи и за поддържане на най-ниски прагови нива 1-3 IU/dL (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) • профилактичните дози трябва да бъдат приспособени за максимално покриване на определени физически дейности, напр. посещение на училище, уроци по физическо възпитание, спортни тренировки и др.; прилагат се сутрин, за да се оптимизират нивата на FVIII и FIX през деня • деца и новородени с хемофилия, които са имали спонтанен мозъчен кръвоизлив или други животозастрашаващи кръвоизливи, трябва да получават дългосрочна профилактика след първоначалното лечение • в случай на затруднен венозен достъп или слабо придържане към лечението трябва да се осигури траен венозен път • профилктичната доза трябва да бъде закръглена до най-близката доза на флакона • обичайната начална доза е: определя спрямо кратката характеристика на продукта и нуждите на пациента . (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists 63 and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) • пациентите с хемофилия В, свързани с делеции, имат особен риск от развитие на инхибитори, които могат да предизвикат тежки алергични реакции; поради тази причина тези пациенти трябва да получат първите 20-25 дози в болнична обстановка • При деца, започващи лечение с пегилирани концентрати, които могат да предизвикат тежки алергични реакции, първите 5-10 приложения на концентрата трябва да се осъществи в болнични условия. • 6.3.2. Профилактика при възрастни: • ако се наблюдават чести хемартрози след прекратяване на профилактика, тя трябва да започне отново с цел превенция на хемофилна артропатия и осигуряване на добро качеството на живот, особено ако кръвоизливите пречат на образованието или трудовата заетост • дозата и честотата на инфузиите се коригират въз основа на фенотипа на кървене или по- добре на базата на индивидуалната фармакокинетика; независимо от стойностите на най- ниските прагови нива, трябва да се прилага минималното количество концентрат, достатъчен за предотвратяване на ставни кръвоизливи • фармакокинетичните изследвания могат да помогнат за приспособяване и подобряване на ефективността на разходите: най-малко трябва да се мониторират най-ниските прагови нива, но повече информация може да се получи от изследванията на плазмения полуживот на коагулационния фактор • профилактичните режими при пациентите на продължителна профилактика трябва да се оценяват критично, най-малко на всеки 6 месеца; ако не са настъпили пробиви на кървене, е необходимо да се направи опит за намаляване на дозата, особено ако минималното ниво е >1 IU/dL • при пациенти с напреднала артропатия трябва да се обмисли краткосрочна или дългосрочна вторична профилактика, ако епизодите на повтарящи се кръвоизливи значително пречат на образованието, работата или мобилността • след интракраниален или друг животозастрашаващ кръвоизлив е необходима продължителна вторична профилактика, ако не може да се коригира основната причина 6.4. Профилактика с коагулационни фактори с удължен полуживот (ФУП): • концентрати на FVIII и FIX, характеризиращи се с удължен плазмен полуживот - около 1.5 пъти по-дълъг за FVIII и от 3 до 6 пъти по-дълъг за FIX: • потенциални ползи от ФУП: способност за намаляване на честотата на инфузии и възможност за поддържане на по-високо прагово ниво • понастоящем регистрирани за употреба в България лекарствени продукти и препоръчителни дози за дългосрочна профилактика: - Хемофилия А: Rurioctocog alfa pegol – 40-50 IU/kg т.т. в интервал от 3 до 4 дни; Efmoroctocog alfa – 50 IU/kg т.т. в интервал от 3 до 5 дни, като дозата може да се коригира в зависимост от клиничния отговор в диапазона 25-65 IU/kg т.т.; Damoctocog alfa – 45-60 IU/kg т.т. на всеки 5 дни или 60 IU/kg на всеки 7 дни или 30- 40 IU/kg т.т. два пъти в седмицата Turoctocog alfa pegol 50 IU/kg т.т. в интервал от 4 дни. Ефанесоктоког алфа* XTEN- 50 IU/kg т.т. веднъж седмично. - Хемофилия В: Eftrenonacog alfa – 50 IU/kg т.т. веднъж седмично или 100 IU/kg т.т. на всеки 10-14 дни или по-рядко; за деца под 12 години може да са необходими по- високи или по-чести дози, като препоръчителната начална доза е 50-60 IU/kg т.т. на всеки 7 дни; Nonacog beta pegol – 40 IU/kg т.т. веднъж седмично. 6.5. Профилактика с МКА- Emicizumab при тежка или среднотежка с фенотип на кървене като при тежка хемофилия А с или без инхибитори: 64 • Emicizumab може да се използва mg/kg веднъж седмично за поддържаща доза 1.5 mg/kg веднъж на всеки четири седмици, като във всички възрастови първите 4 седмици седмично, 3 всички дози се (натоварваща mg/kg на прилагат като групи - доза), всеки две подкожна препоръчителната последвана седмици доза е 3 или от или 6 mg/kg инжекция. 7. Проследяване • проследяването на заболяването интердисциплинарен екип с заболяване и на неговите усложнения • в екипите са включени хематолог, и социален работник • специалистите са ангажирани усложненията, свързани с осъществяват допълнителни • алгоритъмът на проследяване е е включен към Изисквания на коагулопатии в извънболничната се провежда опит при хепатолог, изцяло с диагностиката, основното заболяване консултации при разработен от НЗОК за провеждане помощ. в диагностиката ортопед, необходимост. Работна група на специализирани и физиотерапевт, лечението или по лечение лечението на генетик, и провеждано хемофилия на пациенти центрове от основното психолог проследяването на лечение, и към БМСХ и с вродени Показатели и изследвания Изходни стойности при начало на лечение през 3 месеца през 6 месеца през 12 месеца по клинични показания * 1. Телесна маса (kg) х х 2. Ръст (см) x x 3. Оценка на ставен статус х х х 4. Документирано ниво на дефицитния коагулационен фактор^ х x 5. Изследване на инхибитори (Bethesda) по клинични показания. х x^^ x^^^ х 6. ПКК (Hb, хематокрит, еритроцити, WBC, PLT) х х 7. АLAT, ASAT х x 8. Анти-HCV антитела, HBsAg, HIV х х 9. Образни изследвания (рентген, CT, MRI, ехографско изследване) на таргетни зони х 10. Ксерокопие от дневника на пациента с хемофилия с коректно попълнени брой епизоди на х х 65 кървене и количество фл за овладяване на всеки епизод 11. АLAT, ASAT, GGT, уреа, креатинин, пик.киселина, обикновена урина, х^^^^ х^^^^ 12. Само за Emicizumab - Ниво на Emicizumab - D - димери - Диферeнциално броене - натривка - за изключване на микроангиопатия /шизоцити/. х ^ изследванията се извършват по ^^ само за пациенти на профилактика ^^^ само за пациенти на профилактика ^^^^ само за пациенти, лекувани с само за пациенти на лечение дни. клинични до достигане след достигнати пегелирани препарати; „при необходимост” показания на 50 50 до експозиционни експозиционни достигане дни на 50 дни; експозиционни Хемофилия с инхибитори 1. Кратки общи и епидемиологични данни Най-сериозното усложнение при неутрализиращи алоантитела (инхибитори), тежка форма на хемофилия А честотата А и 3-5% при хемофилия В. лечение с насочени им е 20-30% срещу коагулационни срещу 5-10% фактори FVIII или при е FIX. При средна и лека развитието на пациенти с хемофилия 2. Класификация Инхибиторите се измерват в Bethesda • нискотитърни (<5 BU) и • високотитърни (>5 BU) unit (BU) и според титъра се разделят на: 3. Скрининг за инхибитори • при деца трябва да се извършва експозиционни дни (ЕД), на всеки до 150 ЕД • при възрастни с хемофилия А и всяка липса на реакция към коагулационeн фактор при до инхибитор • на възрастни с хемофилия В и показание • преди всяка хирургична процедура • ако честотата на кървене се на заместителната терапия • ако лечението на пациента е срещу FVIII се провежда преди през първите 6 месеца след • предварително нелекувани и са били подложени на интензивна внимателно наблюдавани и на всеки 5 дни 10 дни между 21 по-вече от 150 ЕД, адекватна тогава адекватно по-вече от 150 ЕД увеличи или има лош променено с друг вид включването на промяната или ако има минимално лекувани експозиция скринирани експозиця и 50 ЕД освен заместителна реагиращ инхибитори клиничен концентрат, новия промяна пациенти на FVIII на и най-малко изследванията терапия пациент, се и/или препарат в с тежка (≥5 коагулационен два на с налага изследват лабораторен скриниране за и най-малко честотата на хемофилия EД), трябва фактор до 20 пъти годишно 6-12 месеца, концентрат на тестване за при клинично отговор инхибитори два пъти кървене А, които да бъдат 66 • при пациенти с лека и умерена препоръчва ежегодно тестване; експозиция на FVIII (≥5 EД) и • при пациенти с лека и умерена инхибиторен риск и/или фамилна след всяка експозиция на FVIII • пациентите с хемофилия В и следваща експозиция на FIX • всеки положителен инхибиторен най-скоро • при пациенти с инхибиторна или отсъствието на инхибитори преди и след оперативна Lenting; Laboratory monitoring 4 (9): 2111–2118. doi: хемофилия A, които са получавали лечение с FVIII, тестване за инхибитори се препоръчва след интензивна след операция хемофилия А, които имат мутация, асоциирана с висок анамнеза за инхибитори, трябва да се подлагат на алергична реакция, трябва да бъдат тествани преди всяка тест трябва да бъде потвърден с втора проба възможно хемофилия А, провеждащи лечение с emicizumab, наличието трябва да се изследва планово на всеки 6 месеца, както интервенция с оглед избор на терапевтичен подход (Peter of hemophilia A treatments: new challenges. Blood Adv 2020; https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000849) се тест и J. 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение и лекарствени продукти • Лечение на високотитърна o профилактика на кръвоизливи o лечение и профилактика на inhibitor bypassing activity o ерадикация на инхибиторните Лечение на нискотитърна инхибиторна хемофилия А – три опции: с МКА- Emicizumab кръвоизливи с „байпас” продукти: coagulation factor или eptacog alfa (rFVIIa) антитела чрез индукция на имунен толеранс (ИИТ) хемофилия А: VIII • лечението може да остане фактор VIII или • да следва една от опциите за • във всички случаи може да се непроменено и да продължи с приложение на по-високи лечение на високотитърна хемофилия обмисли приложение и на транексамова киселина* дози Достъпни лекарствени продукти: INN ДОЗА COAGULATION FACTOR VIII INHIBITOR BYPASSING ACTIVITY 50-100 IU/kg т.т. с максимална еднократна доза до 100 IU/kg т.т. и максимална дневна доза до 200 IU/kg т.т. EPTACOG ALFA Възможно най-рано след започване на кръвоизлива по 90 μg на kg т.т. i.v. болус като инициална доза. Най- често след първото приложение са необходими допълнителни 2-3 инжекции през 2-3 часови интервали на същата доза до постигане на ефект. 67 МКА- Emicizumab – независимо от титъра на инхибитори Препоръчителната доза е 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвана или от поддържаща доза 1.5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици, като всички дози се прилагат като подкожна инжекция. 5.2. Лечение на кръвоизливи при инхибиторна хемофилия 5.2.1. Лечение при нискотитърна инхибиторна хемофилия Лечение на нискотитърна хемофилия • количеството FVІІІ, което инхибиторните антитела (= (плазменият обем в ml = теглото (както при лечение на неусложнена • при възможност половината от се прилага с перфузор като на инфузия при необходимост • при клинично неповлияване инхибиторна хемофилия Лечение на нискотитърна хемофилия прилагане на терапевтична доза • рекомбинантен активиран фактор интервали до постигане на ефект • препарат, съдържащ активирани VIII inhibitor bypassing activity), и оперативни интервенции може доза 100 IU/kg и максимална • при оперативни интервенции принципите, описани при “байпас” препарати А с препарати, съдържащи FVIII: трябва да се приложи, е сума от: FVІІІ за неутрализиране титър на инхибиторните антитела х плазмения обем в в kg х 40)) и FVІІІ за лечение на конкретния кръвоизлив с инхибитори хемофилия) изчисленото количество се прави като болус, а останалото постоянна инфузия; следващите дози се прилагат под формата се предприема лечение, както при високотитърна с “байпас” препарати - при неповлияване препарати, съдържащи FVIII: VІІ (rFVIIa, eptacog alfa) 90 μg/kg болус през 2-3 часови или 270 µg/kg еднократно фактори на протромбиновия комплекс (coagulation factor в доза 50-100 IU/kg през 12 часа (при тежки кръвоизливи да се приложи и през 6-8 часа) с максимална еднократна дневна доза 200 IU/kg се изготвя конкретна терапевтична схема, отговаряща неусложнена хемофилия; могат да се използват и двата на ml от на вида При (16): 5.2.2. Лечение при високотитърна развитие на високотитърни първи метод на избор. (Erik Berntorp; 1901–1902. doi: инхибиторна хемофилия инхибитори към FVIII опитът за ерадикацията им чрез ИИТ Immune tolerance induction in development. Blood 2023; https://doi.org/10.1182/blood.2022019465) е 141 Лечение на високотитърна хемофилия • рекомбинантен активиран интервали до постигане на • препарат, съдържащ активирани VIII inhibitor bypassing activity), и оперативни интервенции еднократна доза 100 IU/kg и • rFVIIa е средство на избор хемофилия В или при пациенти • при оперативни интервенции принципите, описани при “байпас” препарати Плазмафереза или имуноадсорбция лечение с “байпас” препарати) с “байпас” препарати: фактор VІІ (eptacog alfa) 90 μg/kg болус през 2-3 часови ефект или 270 µg/kg еднократно фактори на протромбиновия комплекс (coagulation factor в доза 50-100 IU/kg през 12 часа (при тежки кръвоизливи може да се приложи 50 IU/kg през 6 часа) с максимална максимална дневна доза 200 IU/kg за лечение при пациенти с високотитърна инхибиторна с алергична реакция към препарати, съдържащи FIX се изготвя конкретна терапевтична схема, отговаряща неусложнена хемофилия; могат да се използват и двата вида (обсъждане в случаи на спешност и при неуспех на от 5.3. Лечение на инхибиторното толеранс (ИИТ) състояние при хемофилия А чрез индукция на имунен 68 5.3.1. Препоръки преди започване на ИИТ: • Кръвоизливите да бъдат лекувани с rFVIIa, за да се избегне покачване на титъра на инхибиторните антитела в резултат на анамнестичен отговор • при първа линия ИИТ да се използва същият концентрат на FVIII, който пациентът е получавал по време на развитие на инхибитора 5.3.2. ИИТ при нискотитърна инхибиторна хемофилия А: • при деца: FVIII 50-100 UI/kg три пъти седмично до постигане на нормално плазмено възстановяване (>66%) и полуживот (над 6 часа) на FVІІІ • при възрастни: не се препоръчва елиминационна терапия при продължаващо лечение с FVІІІ три пъти седмично х 50 UI/kg. 5.3.3. ИИТ при високотитърна инхибиторна хемофилия А Деца и възрастни: • FVIII 100-200 UI/kg два пъти дневно до постигане на нормално плазмено възстановяване и полуживот на FVІІІ в продължение на няколко месеца; комбиниране с coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity в доза 50 UI/kg два пъти дневно по време на елиминиране на инхибиторните антитела • алтернативно може да бъде използван rFVIIa в доза 90 μg/kg през 2-3 часа или 270 µg/kg еднократно за лечение на кръвоизлив по време на елиминиране на инхибиторните антитела • Emicizumab*: препоръчителна доза 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвано от 1,5 mg/kg веднъж седмично (поддържаща доза), приложени като подкожна инжекци (Glaivy M. Batsuli, Karen L. Zimowski, Kelly Tickle, Shannon L. Meeks, Robert F. Sidonio; The Atlanta Protocol: Immune Tolerance Induction in Pediatric Patients with Hemophilia a and Inhibitors on Emicizumab. Blood 2018; 132 (Supplement 1): 634. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-114249) 5.3.4. Критерии за успех: • изчезване на инхибиторни антитела (<0.6 BU/ml) • нормализиране на in vivo възстановяване на FVІІІ (>66%) • време на полуживот в циркулацията на пациента >6 часа • при неуспешно елиминиране на инхибиторните антитела в срок до една година се обсъжда прекратяване на ИИТ При успешно приключила ИИТ: • лечението продължава с профилактично приложение на FVІІІ При неуспешно приключила ИИТ: • съпътстваща ИИТ имуносупресивна терапия (Rituximab, Cyclosporine, Mycophenolate mofetil*) • лечението продължава с профилактика или лечение “при нужда” с “байпас” продукти 5.4. Лечение на инхибиторното състояние при лека/средна форма на хемофилия А и при хемофилия В чрез ИИТ 5.4.1. Лека и средна форма на хемофилия: • тези пациенти са склонни да реагират по-слабо на ИИТ • ИИТ трябва да се запази за пациенти, които развиват рецидивиращо кървене • при пациенти с кървене, наподобяващо фенотипа на придобита хемофилия, може да се обмисли имуносупресивна терапия 5.4.2. Хемофилия В: • степента на успех при лечението на инхибитори при пациенти с хемофилия В е ниска (25%) и има допълнителни рискове от анафилаксия и необратим нефротичен синдром • може да се направи опит за прилагане на имуносупресивна терапия 5.5. Профилактично лечение при инхибиторна хемофилия А и чести кръвоизливи, при които ИИТ е неуспешна или не е обсъждана 69 • Coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity: 70-100 UI/kg веднъж или два пъти дневно, през ден или три пъти седмично • Emicizumab: препоръчителна доза 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвана или от поддържаща доза 1.5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици, като всички дози се прилагат като подкожна инжекция. 5.6. Приложение на “байпас” препарати при инвазивни процедури/хирургични интервенции • rFVIIa (eptacog alfa): 90 μg/kg непосредствено преди интервенцията с повтаряне на дозата след 2 часа и на 2-3 часови интервали след това през първите 24-48 часа в зависимост от интервенцията и клиничното състояние на пациента; при голяма хирургична интервенция, приложението трябва да продължи през 2-4 часови интервали за 6-7 дни, след което интервалът на дозиране може да се увеличи на 6-8 часа за още 2 седмици лечение • Coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity: начална доза 100 UI/kg предоперативно с последваща доза 50-100 UI/kg след 6-12 часа; като постоперативна поддържаща доза се прилагат 50-100 UI/kg в интервали от 6-12 часа в зависимост от хирургичната интервенция, общото състояние на пациента и клиничната ефективност; не трябва да се надвишава максималната дневна доза от 200 UI/kg. • Лечение на кървене при пациенти с инхибиторна ХА, провеждащи профилактика с Emicizumab: се препоръчва терапия с рекомбинантен активиран фактор VІІ (eptacog alfa) 90 μg/kg болус през 2-3 часови интервали до постигане на ефект или 270 µg/kg еднократно. • Активиран концентрат на факторите на протромбиновия комплекс (aPCC) трябва да се избягва при пациенти, провеждащи профилактика с Emicizumab , с изключени на пациенти, които не се повлияват от rFVIIa или когато rFVIIa не е наличен, и дозата на aPCC не надвишава 50 IU/kg и не повече от 100 IU/kg общо на ден. Болест на von Willebrand 1. Кратки общи и епидемиологични данни Болестта на Вилебранд (БВ, von Willebrand, VWD) е най-честото заболяване от групата на вродените нарушения на кръвосъсирване и се дължи на липса или нарушена структура на фактора на von Willebrand (VWF). Обикновено се унаследява по автозомно-доминантен начин, но са описани и случаи на автозомно-рецесивна и Х-свързана форма. Засяга двата пола с честота 1/100-10 000. Клинично изявените форми, изискващи лечение, са около 1/1 000, от които 75% са Тип 1 VWD и 20% Тип 2 VWD; тип 3 VWD се среща много рядко. 2. Класификация Количествен дефицит на VWF: • Тип 1. Частичен количествен дефицит на VWF • Тип 1С : Ускорен клирънс на VWF (Ng C, Motto DG, Di Paola J. Diagnostic approach to von Willebrand disease. Blood. 2015 Mar 26;125(13):2029-37.) • Тип 3. Практически пълен дефицит на VWF Качествени дефекти на VWF: • Тип 2А. Намалена VWF-зависима тромбоцитна адхезия поради селективен дефицит на големи молекулни мултимери на VWF • Тип 2В. Увеличен афинитет на VWF към тромбоцитния GPIb • Тип 2M. Намалена VWF-зависима тромбоцитна адхезия без селективен дефицит на големи молекулни мултимери на VWF • Тип 2N. Намален афинитет на VWF към FVIII 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата 70 • Анамнеза • Обективно изследване • ПКК с ДКК, вкл. склонност за групиране • Скриниращ • Диагностичен панел: o VWF антиген o VWF активност o VIII активност тромбоцитна морфология, на тромбоцити хемостазиологичен панел: PT, (VWF:Ag) (ристоцитин кофактор (количествено определяне аPTT, или на FVIII) среден обем фибриноген колаген-свързана на тромбоцити (MPV) активност, VWF:RСo) и 3.2. и Допълнителни изследвания възможност) за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост Изследвания за установяване • VWF мултимери • ристоцитин-индуцирана • генетичен анализ • при възможсъотношение 1С (Ng C, Motto DG, Mar 26;125(13):2029-37.) типа на VWD: тромбоцитна (VWF DNA) при определени на пропептид Di Paola J. Diagnostic агрегация към антиген approach (RIPA) за Тип пациенти на VWD to von 2В VWD (VWFpp/VWF:Ag) за Willebrand disease. Blood. Тип 2015 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: 3.3.1. Диагностични критерии за БВ: Изследване Болест на Вилебранд “нисък” VWF VWF:RСo <30 IU/dL 30-50 IU/dL VWF:Ag <30 IU/dL или нормален 30-50 IU/dL VWF:RCo / VWF:Ag <0.7 >0.7 FVIII намален или нормален намален или нормален 3.3.2. Диагностични критерии за типа на БВ: Тип VWF активност RIPA Мултимери Тип 1 (класически) намалена намалена - намалени - наличие на всички мултимери Тип 2 2А 2В 2М 2N намалена намалена намалена нормална намалена увеличена намалена нормална намалени големи и средни намалени големи нормални Тип 3 (тежък) силно намалена силно намалена неоткриваеми 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Хемофилия А, Хемофилия тромбоцитите; фибринолитични B, Синдром на дефекти; придобит Bernard-Soulier, vWD и др. дефекти на функцията на 5. • • Алгоритъм на лечение насочено към спиране на профилактика на продължителна тежки лигавично-кожни лечение (Castaman G. How 10.1016/j.thromres.2020.07.051.) – кървенето – лечение хирургични процедури профилактика - обсъжда кръвоизливи, които не I treat von Willebrand при необходимост се при могат да disease. пациенти с бъдат адекватно Thromb Res. рецидивиращи ставни контролирани от 2020 Dec;196:618-625. или друго doi: 5.1. Принципи на лечение 71 • • • • повишаване на плазмената му от ендогенните депа на заместително въвеждане на съдържащи VWF използване на агенти, които Тези стратегии не се изключват трите едновременно. Подходящата и продължителността на von Willebrand disease. 10.1016/j.thromres.2020.07.051.) концентрация на VWF чрез стимулиране на освобождаването организма с DDAVP* VWF чрез високопречистени плазмени концентрати, стимулират хемостазата и по-бързото заздравяване на взаимно и пациентите могат да получат всяка една терапия зависи от вида и тежестта на БВ и наличното или потенциално кървене (Castaman G. How Thromb Res. 2020 Dec;196:618-625. рани или и естеството I treat doi: 5.2. Терапевтични опции 5.2.1. Лечение с DDAVP* • • • • • • • венозно (0.3 µg/kg) или интраназално и 300 µg или две впръсквания при започване на лечение терапевтичния ефект чрез час след приложение на DDAVP*; 4и час след приложение на по-голямата част от пациентите случаите на VWF:RСo <10 IU/dl имат значим клиничен отговор при пациенти с Тип 2 VWD или да не се прилага; при Тип дисфункцията му ще остане тромбоцитопения нежелани лекарствени реакции хипотония, главоболие, абдоминален при малки деца и пациенти с алтернативно лечение. за да се избегне тахифилаксия, приложение на 2 или 3 дневни (150 µg или едно впръскване за пациенти под за пациенти над 50 kg). с DDAVP* се препоръчва предварителна оценка изследване на VWF:RСo и активността на FVIII преди и може да се обсъди и допълнително тестване и DDAVP* с Тип 1 VWD отговарят на лечението с DDAVP*; и активност на FVIII <20 IU/dl е по-малко вероятно DDAVP* се препоръчва да се прилага с повишено 2 VWD, DDAVP* ще увеличи концентрацията на VWF, непроменена, а при Тип 2В може да резултира в транзиторна включват зачервяване на лицето, транзиторна хипер- дискомфорт и задържане на течности висок риск от хипонатриемия и гърч трябва да се лечението с DDAVP* обикновено се прекъсва дози 50 kg на един на 2и- в да внимание но или обсъжда след 5.2.2. Лечение с транексамова киселина* Може и се и да се използва самостоятелно използва в комбинация с DDAVP* хирургични манипуации. при лечение на епистаксис, кървене от устата и или концентрат, съдържащ VWF при зъбни екстракции менорагия 5.2.3. Лечение с лекарствени продукти, съдържащи VWF • • VWF препарата лекарствени продукти в показания за VWD: von Willebrand дозирането и режимите на кръвоизливи са както при концентратите се дозират на България, съдържащи VWF (FVIII/VWF), с терапевтични factor and coagulation factor VІІІ in combination приложение при различните локализации и тежест хемофилия А базата на VWF:RCo и съобразно съдържанието на на FVIII в 5.2.4. Лекарствени коагулационни фактори: INN ДОЗА VON WILLEBRAND FACTOR AND COAGULATION FACTOR VIII IN COMBINATION VONICOG ALFA* Необходимата доза се определя чрез използване на следната формула: изискваният брой единици = телесна маса (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%) х 0.5. 40-60IU/kg всеки 8-24 часа за 2-3 дни колкото е необ 72 Обобщена таблица за лечение на VWD с DDAVP* и концентрати FVIII/VWF Тип VWD Лечение на първи избор Алтернативно и допълващо лечение Тип 1 DDAVP* антифибринолитици, естрогени, FVIII/ VWF концентрат Тип 2А Тип2В Тип2М Тип2N FVIII/ VWF концентрат FVIII/ VWF концентрат FVIII/ VWF концентрат DDAVP* DDAVP* Тип3 FVIII/ VWF концентрат DDAVP*, тромбоцитен концентрат 5.3. • Профилактика: продължителна тежки лигавично-кожни от друго лечение профилактика се обсъжда при кръвоизливи, които не пациенти с рецидивиращи ставни могат да бъдат адекватно контролирани или 5.4. Особености при лечението 5.4.1. Особености при хирургични интервенции лечението на леки кръвоизливи и при профилактика на леки • • • • • • леки кръвоизливи ако отговорът FVIII/VWF при малки VWF:RСo и FVIII комбинирането на при орална хирургия VWF концентратът (неадекватен отговор въпреки тази Thromb Res. 2020 пример за поведение - единична доза достатъчна за концентрат на IU/dL - може да се или интравенозно) могат да бъдат лекувани с към DDAVP* e неадекватен, хирургични интервенции профилактиката ≥30 IU/dl (за предпочитане ≥50 DDAVP* с антифибринолитици на пациенти с VWD с лек е индициран и при за лица, или препаратът е недостъпен) комбинирана терапия. (Castaman Dec;196:618-625. doi: при зъбни екстракции: DDAVP*, приложена с покриване на зъбни екстракции; FVIII/VWF може да се приложи използва една доза транексамова и да се продължи перорално интравенозен или интраназален DDAVP* трябва да се използва концентрат трябва да достигне нива IU/dl) за 1-5 дни се приема за ефективна комбинация или среден фенотип на кървене които не могат да получат или които имат прекомерно G. How I treat von Willebrand 10.1016/j.thromres.2020.07.051.) транексамова киселина*, обикновено ако не може да се използва за постигане на плазмени нива киселина* преди лечението (перорално в продължение на 5 дни. на на DDAVP* кървене disease. е DDAVP*, от 50 5.4.2. Особености при хирургични интервенции лечението на тежки кръвоизливи и при профилактика на големи • • • • всички терапевтични детерминанти, приложение на при тежки кръвоизливи големи хирургични трябва да бъдат при всички пациенти, извършват оценка превенция на за намаляване на надхвърлят 200 планове трябва да бъдат оценяващи нивата на активност DDAVP* или концентрат на (интракраниални, интервенции, началните нива ≥100 IU/dl и да бъдат поддържани получаващи концентрат на тромботичен риск и да тромбоза риска от периоперативна тромбоза, IU/dl и активността на FVIII не базирани върху обективни лабораторни на VWF:RСo и FVIII преди и FVIII/VWF ретроперитонеални) или при профилактика на активност на VWF:RСo и над ≥50 IU/dl поне 7-10 дни на FVIII/VWF, клиницистите трябва представят подходяща стратегия нивата на VWF:RСo не трябва трябва да надхвърля 250 IU/dl. след на FVIII да за да 5.5. Болест на Вилебранд при жени 5.5.1. Менорагия 73 • хормонални контрацептиви са първа линия терапия при менорагия при подрастващи или възрастни жени, които не предвиждат бременност • възможностите за лечение включват транексамова киселина*, комбиниран орален контрацептив, спирала и DDAVP* (обикновено чрез интраназална форма) • при пациенти с резистентна менорагия се препоръчва мултидисциплинарен подход в тясна връзка с гинеколог; опциите могат да включват: лечение с аналог на GnRH, профилактика с концентрат на FVIII/VWF, емболизация на маточната артерия, термична аблация на ендометриума и накрая хистеректомия 5.5.2. Бременност и раждане • по време на бременност нивото на VWF започва да нараства още през шестата седмица, а през третото тримесечие може така да се увеличи, че при много пациенти с Тип 1 да бъдат регистрирани нормални стойности; нивата могат да спаднат бързо след раждането, често в рамките на 2-3 дни; тези повишения не се наблюдават при заболяване от тип 2; при Тип 2B, увеличаването на абнормния VWF може да причини тромбоцитопения • при раждане на дете при жените трябва да бъдат постигнати нива на VWF:RСo и FVIII поне 50 IU/dL преди раждане, като тези нива трябва да бъдат поддържани 3-5 дни с последващо наблюдение за късно кървене • При VWD Тип 2 и 3 с началото на контракциите се започва приложение на FVІІІ/VWF концентрат, което продължава до 4-5 дни след раждането или при необходимост от цезарово сечение - до 7 дни след него; доза: 50 IU FVIII/kg профилактично за периода на раждането и 30 IU FVIII/kg веднъж дневно или през ден за период от 1-7 дни след раждането • приложението на DDAVP* преди раждане е противопоказано. Може да се приложи след клампиране на пъпната връв в стандартна доза • антифибринолитици не се препоръчват в следродовия период поради риск от тромбози 6. Проследяване Проследяването на заболяването се провежда според принципите и алгоритъма за проследяване на пациенти с Хемофилия А и В. РЕДКИ ВРОДЕНИ НАРУШЕНИЯ НА КРЪВОСЪСИРВАНЕ Редките вродени нарушения на кръвосъсирване (РВНК) включват състояния, които се дължат на вродена непълноценност или дефицит на коагулационните фактори V (FV), VII (FVII), X (FX), XI (FXI), XIII (FXIII), фибриноген (фактор I, FI), протромбин (фактор II, FII), комбиниран дефицит на FV и FVIII (FV + FVIII) и дефицит на витамин К-зависимите фактори (ВКЗФ). ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФИБРИНОГЕН Вродените дефицити на фибриноген са нарушения на коагулацията, характеризиращи се със симптоми на кървене в резултат от липса (афибриногенемия), намаляване на количеството (хипофибриногенемия) и/или качеството (дисфибриногенемия) на циркулиращия фибриноген. Хипо- и дисфибриногенемия може да се наблюдават както самостоятелно, така и в комбинация (хиподисфибриногенемия). Афибриногенемията се предава автозомно-рецесивно, докато хипофибриногенемията – предимно автозомно-доминантно. Вродените дефицити на фибриноген са причинени от мутации в гените FGA, FGB или FGG (4q28). Клинична характеристика: Дефицитът на фибриноген може да бъде открит във всяка възраст, като афибриногенемията обикновено се проявява в началото на детството, често в неонаталния период. Клиничните прояви на афибриногенемия включват кървене от пъпната връв, епистаксис, хемартрози, стомашно-чревно кървене, менорагия, травматично и хирургично кървене и рядко вътречерепен кръвоизлив. При жени с афибриногенемия могат да се наблюдават повтарящи се спонтанни аборти. Хипофибриногенемията се характеризира с по-малко и по-леки 74 кръвоизливи след травма асимптоматични (60%), да или операция. Пациентите с дисфибриногенемия могат да имат симптоми на кървене (28%) или тромбоза (20%). са 1. Кратки общи и епидемиологични данни • разпространението на • хипо- и дисфибриногенемия еднакво афибриногенемия се изчислява на 1/1 000 000 се срещат сравнително по-често, двата пола са засегнати 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на липсваща или намалена • диагнозата афибриногенемия фибриноген • дисфибриногенемията функционалния на общия фибриноген увеличена удължено аРТТ, РТ, тромбиново време (TT) и рептилазно време и активност на фибриноген се потвърждава с липсата на имунореактивен плазмен може да се прояви с удължено РТ и/или аРТТ; нивата фибриноген са обикновено ниски или нормални, обаче концентрацията при имунологично изследване е обикновено нормална или на на 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • терапевтични опции: плазма (ПЗП), • концентрати на концентрат на фибриноген, криопреципитат, прясно замразена антифибринолитици фибриноген: INN ДОЗА HUMAN FIBRINOGEN При неясно базово ниво на фибриноген при деца: - начална доза: 70 mg/kg - поддържаща доза: 50 mg/kg При неясно базово ниво на фибриноген при възрастни: - начална доза: 8-10 g - поддържаща доза: 3-4 g (~ 50 mg/kg) всеки 2-ри / 4-и ден Терапевтичен таргет: - при голям кръвоизлив: плазмено ниво на фибриноген 150 mg/dL за 7 дни - при малък кръвоизлив: плазмено ниво на фибриноген 100 mg/dL за 5 дни • при леки кръвоизливи или симптоматична киселина* 15–20 mg/kg • при големи хипофибриногенемия на концентрат на през интервал от 2 до • в случаи на персонална фибриноген <0.1 g/L фибриноген в инициална активност >0.5 g/L • при жени с активност последствия при бременността с или малка хирургия при афибриногенемия, хипофибриногенемия дисфибриногенемия да се обсъжда прилагането на транексамова или 1 g fibrinogen четири пъти дневно кръвоизливи или голяма хирургия при афибриногенемия, или симптоматична дисфибриногенемия да се обсъди прилагането фибриноген 50–100 mg/kg и при нужда да се повтори в по-малки дози 4 дни с цел да се поддържа активност на фибриноген >1.0 g/L или фамилна анамнеза за тежък кръвоизлив или при активност се препоръчва продължителна профилактика с концентрат доза 50-100 mg/kg веднъж седмично за поддържане на ниво на фибриноген <0.5 g/L или с предхождащи неблагоприятни бременност се обсъжда профилактика през цялото време концентрат на фибриноген в инициална доза 50-100 mg/kg два пъти на на на на 75 седмично за поддържане допълнително количество на ниво на активност >1.5 • при бременни жени с хипофибриногенемия и тромбопрофилактика с • при невъзможност да приложението на на ниво на активност >1 g/L; да се помисли за прилагане на концентрат на фибриноген по време на раждане за поддържане g/L за поне 3 дни тромботична дисфибриногенемия или с афибриногенемия/ други рискови фактори за венозна тромбоза да се обсъжда нискомолекулярен хепарин бъде осигурен концентрат на фибриноген да се обсъди криопреципитат (1 Е/5-10 kg) или ПЗП (15–20 ml/kg). 5. Проследяване • провежда се в специализирани клиники от интердисциплинарен коагулопатии и техните • при липса на усложнения годишно центрове за лечение на хемофилия или хематологични екип с опит при диагностиката и лечението на усложнения пациентите посещават центъра/клиниката поне веднъж ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР II Наследствено автозомно-рецесивно активност на коагулационен FII (дефицит на FII тип I) и предават автозомно-рецесивно. q12), кодиращ синтезата на FII. Клинична характеристика: кожно-лигавичен тип (епистаксис, но могат да се наблюдават кървене след екстракция на зъб, бъдат представени с кървене от нарушение на кръвосъсирването, дължащо се на намалена (протромбин). Описани са два фенотипа – хипопротромбинемия диспротромбинемия (дефицит на FII тип II). И двете заболявания се Наследствения дефицит се дължи на мутации в F2 ген (11p11- Най-често клиничната картина се представя с кръвоизливи от менорагия, кръвотечения в устната кухина, мукозно кървене), кръвоизливи в меки тъкани, хемартрози, както и продължително травма или оперативна интервенция. Тежките форми могат да пъпния остатък или вътречерепен кръвоизлив. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • най-рядко срещаният хомозиготните форми 1 / • двата пола са засегнати дефицит в групата на коагулационните фактори с честота на 2 000 000 еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на удължено на базата на стойността на РТ и аРТТ и на ниска коагулационна активност на FII, измерена РТ 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • терапевтични опции: антифибринолитици Концентрати на фактори на концентрат на фактори на протромбиновия комплекс (РСС), ПЗП, протромбиновия комплекс: INN ДОЗА COAGULATION FACTOR II, VII, IX AND X IN COMBINATION Изчислената доза се основава на емпиричната находка, че 1 IU коагулационен FVІІ, FІХ, FІІ и FХ от продукта повишават в плазмата съответно на FVІІ с 0.019 IU/mL, FІХ с 0.019 IU/ml, на фактор FІІ с 0.02 IU/mL и на FХ с 0.017 IU/mL. Единичната доза не трябва да надвишава 3 000 IU. 76 • При леки кръвоизливи или малка хирургия се обсъжда прилагането на транексамова киселина* 15–20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при тежък кръвоизлив или голяма хирургична интервенция се обсъжда прилагането на PCC 20–40 (FIX) IU/kg с последващо прилагане на PCC 10–20 (FIX) IU/kg след 48-часов интервал при нужда за поддържане активността на FII >0.2 IU/mL • продължителна профилактика се обсъжда в случаите на персонална или фамилна анамнеза за тежки кръвоизливи или активност на FII <0.01 IU/mL чрез прилагане на PCC 20–40 IU/kg веднъж седмично за поддържане активността на FII >0.1 IU/mL • при раждане на жена с активност на FII <0.2 IU/mL в третия триместър се обсъжда прилагане на PCC 20–40 IU/kg еднократно или преди цезарово сечение за постигане на активност на FII 0.2 – 0.4 IU/ml; може да се обсъжда по-нататъшно приложение на PCC 10–20 IU/kg на 48-я час за поддържане активността на FII >0.2 IU/mL най-малко за 3 дни • ПЗП 15–25 ml/kg е алтернатива при невъзможност да се осигури PCC 5. Проследяване - както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР V Вроденият дефицит на фактор V е наследствено нарушение на кръвосъсирването поради намалени плазмени нива на FV и се характеризира с леки до тежки симптоми на кървене. Причинява се от мутации в F5 ген (1q24.2), отговорен за синтезата на FV. Клинична характеристика: Обичайните клинични признаци включват епистаксис, синини, продължително кървене, лигавично кървене, менорагия, кървене в меки тъкани, както и хемартрози при тежките форми. Чест признак е продължителното кървене по време или след оперативна интервенция, раждане или травма. При тежките форми на заболяването има риск от вътречерепни, белодробни или стомашно-чревни кръвоизливи. Тежестта на кръвоизливите корелира с нивата на FV. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • разпространението на хомозиготните форми се изчислява на 1/1 000 000 • двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на удължено РТ и аРТТ и на ниски нива на FV, измерени чрез анализ на РТ • може да има удължено време на кървене 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • терапевтични опции: ПЗП, антифибринолитици • при леки кръвоизливи или малка хирургия се обсъжда прилагането на транексамова киселина 15–20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при тежък кръвоизлив или голяма хирургична интервенция се обсъжда прилагането на ПЗП 15-25 ml/kg с последващо вливане на 10 ml/kg през 12-часов интервал при нужда за поддържане активността на FV >0.15 – 0.20 IU/mL • краткотрайна или продължителна профилактика се обсъжда в случаите на персонална или фамилна анамнеза за тежки кръвоизливи или активност на FV <0.05 IU/mL чрез прилагане на ПЗП 20 ml/kg поне два пъти седмично за поддържане на клиничен отговор • при раждане на жена с активност на FV <0.2 IU/mL се обсъжда прилагане на ПЗП 15–25 ml/kg еднократно или преди цезарово сечение за постигане на активност на FV 0.2 – 0.4 IU/mL. Може да се обсъжда по-нататъшно приложение на 10 ml/kg през 12-часови интервали за поддържане активността на FV >0.2 IU/mL най-малко за 3 дни. 5. Проследяване - както при вроден дефицит на фибриноген 77 ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР VII Рядка, наследствена, на коагулационен кодиращ синтезата Клинична тежестта на картина може да рецидивиращи менорагия) или индивидите са хеморагична болест, причинена от намален, липсващ или дефектен синтез фактор VII. Дефицитът на FVII се причинява от мутации в F7 ген (13q34), на FVII. характеристика: Клиничната изява е разнообразна, като няма корелация между хеморагичния синдром и остатъчните нива на активност на FVII. Клиничната бъде много тежка, с ранна проява на интрацеребрални кръвоизливи или хемартрози или да се представя с умерено кожно-мукозно кървене (епистаксис, кръвоизливи, провокирани от хирургични интервенции. Голяма част напълно асимптоматични въпреки наличието на много ниско ниво на FVII. от 1. Кратки общи и епидемиологични данни • „най-честото • разпространението заболяване сред редките“ коагулопатии е около 1/500 000 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на • в редки случаи дефект в • имунологично количествен от удължено РТ, нормални аРТТ, ТТ и време на кървене и ниски нива на FVII може да има удължено и аРТТ, което се дължи на специфичен генетичен молекулата на FVII изследване на плазмения антиген на FVII се провежда за отграничаване качествен дефект на 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • терапевтични опции: концентрат на FVII, антифибринолитици INN ДОЗА EPTACOG ALFA (rFVIIa) Възможно най-рано след започване на кръвоизлива по 15-30 μg/kg i.v. болус като инициална доза. Най-често след първото приложение са необходими допълнителни инжекции обикновено минимум 3 дози през 4- 6 часови интервали на същата доза до постигане на ефект. • пациентите с кървене, ако кръвоизливи • при леки с нисък риск транексамова • при тежки прилагането часа, обикновено • продължителна за тежки μg/kg три пъти • краткотрайна анамнеза за 12 месечна • при раждане на цезарово сечение μg/kg на всеки обсъжда прилагане • При липса на 20–40 μg/kg три пъти седмично за пациенти, провеждащи профилактика. дефицит на FVII трябва да бъдат разглеждани като случаи с по-висок риск активността на FVII е <0.1 IU/ml, ако има друга коагулопатия или анамнеза кръвоизливи или малка хирургия в случаите на по-висок риск и при всички случаи за кървене, имащи постоперативни кръвоизливи, се обсъжда прилагането киселина* 15–20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно кръвоизливи или голяма хирургия в случаите на по-висок риск се обсъжда на rFVIIa 15–30 μg/kg с повтаряне на дозата, ако е необходимо, на всеки за минимум три дози профилактика се обсъжда в случаите на персонална или фамилна анамнеза кръвоизливи или активност на FVII <0.01 IU/mL чрез прилагане на rFVIIa 20–40 седмично за поддържане на клиничен отговор профилактика се обсъжда при новородени без персонална или фамилна тежки кръвоизливи, но които имат активност на FVII <0.01 – 0.05 IU/mL до възраст жена с активност на FVII <0.2 IU/mL в третия триместър, при която се налага или която има анамнеза на кървене, се обсъжда прилагане на rFVIIa 15–30 4 – 6 часа най-малко за 3 дни; за всички други жени с дефицит на FVII на rFVIIa 15–30 μg/kg само в случаи на абнормно кървене rFVIIa алтернативно се прилага плазмен концентрат на FVII 10–40 IU/kg. за за на 4-6 6- се 5. Проследяване - както при вроден дефицит на фибриноген 78 ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР X Наследствено активност на фактор FX. Клинична с останалите редки са най-демонстративни с продължително мекотъканни прекомерно кървене асимптомни. нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на намален синтез и/или X. Причинява се от мутации в F10 ген (13q34), кодиращ производството на характеристика: Тежестта на кръвоизливите корелира с нивото на FX. В сравнение коагулопатии, симптомите на кървене при тежките форми на дефицит на FХ и наподобяват тези при дефицит на FVIII и FIX. Клинично се представят кървене след прерязване на пъпната връв, повтарящи се епистаксиси, кръвоизливи, менорагия, лесно кръвонасядане, хематурия, хемартрози и при травма или операция. Хетерозиготните пациенти най-често остават 1. Кратки общи и епидемиологични данни • разпространението • двата пола са на хомозиготните форми се оценява на 1/500 000 – 1/1 000 000 засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се • имунологично количествен на удължено РТ и аРТТ, положителен тест на Russell и намалени нива на FX изследване на плазмения антиген на FX се провежда за отграничаване на от качествен дефект 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение Терапевтични опции: • концентрат • концентрат • ПЗП, 4.1.1. Концентрат на коагулационен ф-р Х на фактори на протромбиновия комплекс антифибринолитици на коагулационен фактор Х INN ДОЗА 79 Coagulation Factor X (CFX) Да не се прилага повече от 60 IU/kg дневно за всяка възрастова група. При пациенти над 12 години очакваното пиково повишение на нивото на фактор X in vivo, изразено като IU/dl (или % от нормалното), може да се изчисли по следната формула: Доза (IU) = телесно тегло (kg) x желаното повишение на фактор X (IU/dl или % от нормалното) x 0,5 или Повишение на нивото на фактор X (IU/dl или % от нормалното) = [обща доза (IU)/телесно тегло (kg)] x 2 Контрол на епизоди на кървене; Възрастни и юноши на възраст 12 или повече години за лечение на епизоди на кървене: 25 IU/kg CFX трябва да се инжектират при първите прояви на кървене или непосредствено преди очакваното начало на менструално кървене. Повтаряйте през интервали от 24 часа, докато кървенето спре. Всяко отделно кървене трябва да бъде преценено според неговата тежест. За вторична профилактика на повторно кървене или краткосрочна профилактика преди очаквана физическа активност или посещение при зъболекар: трябва да се инжектират 25 IU/kg Coagadex* и да се повтаря според необходимостта. Рутинна профилактика на епизоди на кървене. Поради различията при отделните пациенти и между пациентите препоръчително е на интервали да се наблюдават най- ниските нива на фактор Х в кръвта, особено през първите седмици от терапията или след промяна на дозата. Дозовата схема трябва да бъде коригирана спрямо клиничния отговор и най-ниските нива на фактор Х от най-малко 5 IU/dl. Има ограничени данни за употребата на Coagadex през дълги периоди на профилактика при възрастни 4.1.2. Концентрати на фактори на протромбиновия комплекс INN ДОЗА COAGULATION FACTOR II, VII, IX AND X IN COMBINATION Изчислената доза се основава на емпиричната находка, че 1 IU коагулационен FVІІ, FІХ, FІІ и FХ от продукта повишават в плазмата съответно на FVІІ с 0.019 IU/mL, на FІХ с 0.019 IU/ml, на FІІ с 0.02 IU/mL и на FХ с 0.017 IU/mL. Единичната доза не трябва да надвишава 3 000 IU. • При леки киселина* • при тежки IU/kg с цел поддържане • при липса достатъчно • продължителна анамнеза за 20–30 IU/kg IU/mL при • при раждане налага цезарово РСС 20–40 прилагане на кръвоизливи или малка хирургия се обсъжда прилагането на транексамова 15–20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно кръвоизливи или голяма хирургия се обсъжда прилагането на PCC 20–30 (FIX) повтаряне след 24-часов интервал на доза 10–20 (FIX) IU/kg, ако е необходимо, с активност на FХ >0.2 IU/ml. на РСС алтернативно се прилага ПЗП 15–25 ml/kg; (понастоящем няма доказателства за наличие на концентрат на FХ) профилактика се обсъжда в случаите на персонална или фамилна тежки кръвоизливи или активност на FХ <0.02 IU/mL чрез прилагане на РСС два или три пъти седмично за поддържане активност на FХ >0.1 IU/mL и >0.2 деца на жена с активност на FХ <0.3 IU/mL в третия триместър, при която се сечение или която има анамнеза на кървене, се обсъжда прилагане на IU/kg за постигане активност на FХ >0.4 IU/ml; след това се препоръчва РСС 10–20 IU/kg веднъж дневно най-малко за три дни. 5.Проследяване - както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР XI 80 Наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на намален синтез и/или активност на фактор XI. Причинява се от мутации в F11 ген (4q35.2), кодиращ производството на FXI. Клинична характеристика: Тежестта на кръвоизливите корелира с нивото на FXI. Кръвоизливите обикновено са умeрeни и се появяват след травма или операции (по-специално отоларингологични и урогенитални). Спонтанното кървене е рядко, но при жени могат да се наблюдават менорагии. След хирургични интервенции при недиагностицирани и нелекувани пациенти може да се образуват значителни хематоми. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • разпространението на хомозиготните форми се оценява на 1/1 000 000 • среща се по-често в еврейското население (честотата на частичен дефицит на FXI сред евреите Ashkenazy е 8%) • двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на удължено аРТТ, нормални РТ и ТТ, и намалени нива на FXI • в зависимост от нивата на FXI дефицитът се разделя на тежък и частичен, съответно със стойности <20 IU/dL и между 20 и 60 IU/dL. 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • пациентите с дефицит на FXI трябва да бъдат разглеждани като случаи с по-висок риск за кървене, ако активността на FXI е <0.1 IU/ml, ако има друга коагулопатия, персонална анамнеза за кървене или ако хирургичната интервенция включва дентална екстракция или въвличане на орофарингеална или генитоуринарна мукоза • пациентите с дефицит на FXI <0.1 IU/mL трябва да бъдат скринирани за инхибитори срещу FXI преди хирургична интервенция или раждане, ако те са имали предхождаща терапия с FXI • при леки кръвоизливи или малка хирургия в случаите с по-висок риск за кървене и за всички кръвоизливи или хирургични интервенции в случаите на кървене с нисък риск се обсъжда прилагането на транексамова киселина* 15–20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно за 5–7 дни • при тежки кръвоизливи или голяма хирургия в случаите с по-висок риск за кървене се обсъжда инициална доза на концентрат на FXI 10–15 IU/kg без добавяне на транексамова киселина*; алтернатива на приложението на FXI е комбинацията от ПЗП 15–25 ml/kg и транексамова киселина* 15–20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при раждане на жени с активност на FХI <0.15 IU/mL в третия триместър, при които започва раждане или предстои цезарово сечение се обсъжда прилагане на концентрат на FXI 10–15 IU/kg или ПЗП 15–25 IU/kg и транексамова киселина* 15–20 mg/kg • при раждане на жени с активност на FХI 0.15 – 0.7 IU/mL в третия триместър и анамнеза на кървене или без предхождащи хемостатични нарушения се обсъжда прилагане на транексамова киселина* 15–20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно най-малко за 3 дни • при раждане на жени с активност на FХI 0.15 – 0.7 IU/mL в третия триместър и без кървене, въпреки наличието на хемостатични нарушения, ако настъпи абнормно кървене се обсъжда прилагане само на концентрат на FXI или на антифибринолитици. 5. Проследяване - както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР XII 81 Рядко наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се предава автозомно-рецесивно или автозомно-доминантно. Хомозиготните индивиди обикновено имат неоткриваеми нива на активност на фактор XII (FXII), докато при хетерозиготите нивата са между 20% и 60% от нормата. Клинична характеристика: При засегнатите индивиди не се наблюдават тежки кръвоизливи, дори след хирургични интервенции или травма. Има съобщения за асоциация на дефицит на FXII и спонтанни аборти, преждевременно раждане, артериални и венозни тромбози, но не е установена дефинитивна връзка. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • няма точни данни за честота и разпространение 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • тежкият дефицит на FXII се характеризира с маркантно удължено аРТТ (>100 sec) с нормално РТ, ТТ и време на кървене при пациенти без персонална или фамилна анамнеза за абнормно кървене • за поставяне на дефинитивна диагноза се изисква провеждането на специфичен анализ на FXII. 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • При дефицит на FXII лечение не се налага. 5. Проследяване - както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР XIII Наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се характеризира с намалени нива и активност на фактор XIII. Вродения дефицит на FXIII обикновено се причинява от мутации в F13A1 ген (6p24.2-P25), кодиращ каталитичната субединица А, но са открити мутации и в F13B ген (1q31-q32.1), кодиращ субединица В. Предаването е автозомно-рецесивно като пациентите с тежка клинична изява имат хомозиготни или компаунд хетерозиготни мутации. Клинична характеристика: Клинично се представя с хеморагична диатеза и често се асоциира със спонтанни аборти и дефектно зарастване на рани. Вродения дефицит на FXIII може да се прояви във всяка възраст, като диагнозата често се поставя в ранното детство. Обичайни прояви са кървене след прерязване на пъпната връв, вътречерепен кръвоизлив, мекотъканно кървене, лесна поява на синини, хемартрози и повтарящи се спонтанни аборти. В повечето случаи кръвоизливите настъпват късно (12-36 часа) след травма или операция. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • един от най-рядко срещаният дефицит в групата на коагулационните фактори с честота на хомозиготните форми 1/2 000 000 • двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • количествен анализ за измерване на активността и антигена на FXIII • може да се използва теста за разтворимост на кръвен съсирек (тромбът е стабилен в продължение на повече от 24 часа при дефицит на FXIII) • холмарка на дефицита на FXIII са нормалните стойности на рутинно прилаганите коагулационни тестове (аРТТ, РТ, ТТ, фибриноген, време на кървене и тромбоцитен брой) при пациент със склонност за абнормно кървене. Диагностични препоръки на International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH): 82 • първоначален на FXIII • при позитивиране антиген на - aко FXIII-A2B2 - ако се отхвърлят смесване • допълнителни тестове. скрининг, използвайки количествен функционален анализ за активност на скриниращия тест се продължава с измерване на плазмения FXIII-A2B2 антиген е намален: измерва се FXIII-A и FXIII-B антиген FXIII-A2B2 антиген е нормален: предполага се дефицит на FXIII-A тип II или неутрализиращи антитела срещу FXIII-A, използвайки техниките на изследвания: оценка на фибринобразуването и молекулярно-генетични 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на поради висок риск от лечение – дефицитът на ф-р XIII е индициран за профилактично заместване животозастрашаващи интракраниални хеморагии. Терапевтични опции: • концентрати концентрат на FXIII, ПЗП, криопреципитат, антифибринолитици на FXIII INN ДОЗА CATRIDECACOG (rFXIII) Препоръчителната доза е 35 IU/kg веднъж месечно (на всеки 28 дни ± 2 дни), приложен като интравенозна болус инжекция. Въз основа на действителната концентрация на catridecacog обемът (в ml) за инжектиране при пациенти с тегло поне 24 kg може да бъде изчислен по следната формула: обем на дозата в ml = 0.042 x теглото на индивида (kg). Лекарят може да сметне за необходимо коригиране на дозата в някои ситуации, при които с препоръчителната доза от 35 IU/kg/ месечно не се постига достатъчно предотвратяване на кървенето. Това коригиране на дозата трябва да бъде базирано на нивата на активност на FXIII. HUMAN COAGULATION FACTOR XIII Препоръчителната доза е 40 IU/kg веднъж месечно (на всеки 28 дни ± 2 дни), приложен като интравенозна болус инжекция, не надвишаваща 4 ml/min. • препоръчва се дефицит на на плазмен 20-40 IU/kg на • при пациенти обсъди и • при леки киселина* 15–20 • при големи допълнителни след последното • препоръчва се внимателно всеки 14-21 помисли за дългосрочна профилактика с концентрат на FXIII във всички случаи на FXIII с персонална или фамилна анамнеза за кървене и при тези с активност FXIII <0.1 IU/ml; профилактиката трябва да започне с концентрат на FXIII всеки 28 дни, адаптирана да поддържа активност на FXIII 0.1-0.2 IU/ml с дефицит на FXIII-A, които не са получавали плазмени продукти, да се предпочете провеждането на профилактика с rFXIII кръвоизливи или малка хирургия да се обсъжда прилагането на транексамова mg/kg или 1 g четири пъти дневно кръвоизливи или голяма операция да се обсъди прилагането на количества концентрат на FXIII 10-40 IU/kg в зависимост от интервала профилактично приложение и тежестта на кръвоизлива жените на профилактика с концентрат на FXIII да се наблюдават през време на бременност и профилактиката да се увеличи с честота на дни за поддържане активност на FXIII >0.2 IU/ml; при раждане да се допълнителни количества концентрат на FXIII 10-40 IU/kg при започващо 83 раждане или преди цезарово сечение в зависимост от интервала след последното профилактично приложение • в случай на спешност и при липса на концентрат на FXIII може да се използват ПЗП (15- 20 ml/kg) и криопреципитат (1 E/10kg) 5. Проследяване - както при вроден дефицит на фибриноген КОМБИНИРАН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР V И ФАКТОР VІІІ Комбинираният дефицит на фактор V и фактор VIII е автозомно рецесивно нарушение на коагулацията, което се характеризира с намалена активност на FV и FVIII. Дължи се на мутации в гените LMAN1 (18q21.3-q22) и MCFD2 (2p21-p16.3), които кодират синтезата