Проект на Наредба за изменение на Наредба № 3/19.09.2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология

Национален съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти Проект НАРЕДБА за изменение на Наредба № 3/19.09.2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология (обн. в ДВ, бр. 79 от 2019 г., изм. и доп. бр. 2 от 2022 г., бр. 53 от 2023 г., изм. бр. 88 от 2024 г.) §1. Изменя се приложението към член единствен, което се публикува като притурка на интернет страницата на Държавен вестник. Заключителна разпоредба §2. Наредбата е приета с решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти, съгласно протокол № ................. от .......................г. ДОЦ. СИЛВИЯ ТЕРЕЗОВА ПРЕДСЕДАТЕЛ 1 Приложение към член единствен ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНО РЪКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧНА ХЕМАТОЛОГИЯ 2 СЪДЪРЖАНИЕ Въведение .............................................................................................7 ЧАСТ 1. БЕНИГНЕНИ ХЕМАТОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ .............................................................9 Болести и синдроми на костномозъчна недостатъчност..................9 Анемия на FANCONI...........................................................................9 Анемия на DIAMOND–BLACKFAN................................................ 11 Конгенитална дисеритропоетична анемия ......................................13 Синдром на KOSTMAN ....................................................................15 Придобита чиста еритроцитна аплазия ...........................................17 Придобита апластична анемия .........................................................22 Автоимунни хемолитични анемии ...................................................28 Бета-таласемия ...................................................................................33 Пароксизмална нощна хемоглобинурия ..........................................51 Болест на GAUCHER.........................................................................56 Дефицит на кисела сфингомиелиназа..............................................62 Имунна тромбоцитопения.................................................................69 Тромботична тромбоцитопенична пурпура.....................................75 Атипичен хемолитичен уремичен синдром.....................................81 Хемофилия А и В ...............................................................................87 Хемофилия с инхибитори ............................................................... 115 Болест на von Willebrand .................................................................122 Редки вродени нарушения на кръвосъсирване..............................130 Придобита хемофилия.....................................................................154 Дисеминирано вътресъдово съсирване..........................................163 ЧАСТ 2. МИЕЛОИДНИ НЕОПЛАЗИИ ................................172 Хронична миелогенна левкемия.....................................................172 Полицитемия вера............................................................................194 Есенциална тромбоцитемия............................................................204 Първична миелофиброза .................................................................209 3 Миелодиспластични синдроми.......................................................222 Миелодиспластични/ миелопролиферативни неоплазии.............237 Системна мастоцитоза .....................................................................247 Остра миелоидна левкемия .............................................................257 ЧАСТ 3. ЛИМФОИДНИ НЕОПЛАЗИИ................................277 Класификация...................................................................................277 Прекурсорни лимфоидни неоплазии – Остра лимфобластна левкемия / Лимфобластен лимфом ............................................285 Хронична лимфоцитна левкемия / Дребноклетъчен лимфоцитен лимфом ...................................................................302 Дифузен В-едроклетъчен лимфом..................................................312 Лимфом на Бъркит ...........................................................................321 Редки агресивни В-клетъчни лимфоми .........................................325 Плазмобластен лимфом (ПБЛ) .......................................................325 Първичен лимфом на централната нервна система (ЦНС)..........330 Интраваскуларен лимфом ...............................................................335 Мантелноклетъчен лимфом (MCL) ................................................338 Фоликуларен лимфом (FL)..............................................................344 Маргиналнозонови лимфоми..........................................................350 Трихолевкeмия (косматоклетъчна левкемия)................................357 Лимфоплазмоцитен лимфом ...........................................................361 Чести Т-клетъчни лимфоми (периферен Т-клетъчен лимфом) ...367 Редки Т/NK клетъчни лимфоми......................................................374 Кожни лимфоми ...............................................................................378 Кожни Т-клетъчен и NK-клетъчни лимфоми ................................378 Ходжкинов лимфом .........................................................................387 Нодуларен Ходжкинов лимфом с лимфоцитно преобладаване..............................................................................387 Класически Ходжкинов лимфом ....................................................391 Плазмоклетъчни неоплазии ............................................................400 Мултиплен миелом ..........................................................................400 4 Солитарен миелом ...........................................................................418 Солитарен плазмоцитом ..................................................................421 Амилоидоза ......................................................................................424 Болест на Castlemann .......................................................................429 ЧАСТ 4. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ НА ХЕМОПОЕТИЧНИ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ ..............................................432 Мобилизация ....................................................................................432 Кондициониращи режими...............................................................436 Кондициониращи режими при алогенна трансплантация ...........437 Болест на присадката срещу приемателя.......................................439 ЧАСТ 5. ПРИЛОЖЕНИЯ ..........................................................467 ПРИЛОЖЕНИЕ №1. Терапевтични протоколи.........................467 ПРИЛОЖЕНИЕ №2. Стадираща система..................................663 ПРИЛОЖЕНИЕ №3. Прогностични индекси ...........................664 ПРИЛОЖЕНИЕ №4. Критерии за терапевтични отговори при лимфоми................................................................................666 ПРИЛОЖЕНИЕ №5. Формуляр за оценка на симптомите на миелопролиферативна неоплазия .........................................669 ПРИЛОЖЕНИЕ №6. Формуляр информация на пациента относно спиране на лечение с тирозин-киназни инхибитори при пациенти с Ph (+) хронична миелогенна левкемия...........670 ПРИЛОЖЕНИЕ №7. Таблица за съответствие на дефинициите за терапевтичен отговор според категорията на злокачествените хематологични заболявания ..........................676 ПРИЛОЖЕНИЕ №8. Критерии за оценка на терапевтична ефективност на медикаменти с нов INN ...................................679 5 6 ВЪВЕДЕНИЕ В ръководството са използвани следните определения за ниво на доказателственост и степени на препоръчителност: Нива на доказателственост Степени на препоръчителност Цел на ръководството е да представи осъвременени алгоритми за клинично поведение при хематологични заболявания, адаптира- ни за медицинската практика в България. Фармако-терапевтичното ръководство по хематология е разрабо- тено от членовете на работните групи на Българското медицинско сдружение по хематология. Забележка: Лечението с неразрешени за употреба лекарствени продукти се извършва при условията и по ред, определени с Наредба № 10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти, както и 7 Ниво Тип на доказателство 1 Доказателство, получено от системен обзор или рандомизирани проучвания. 2 Доказателство, получено от отделно рандомизирано проучване или наблюдателно проучване с драматичен ефект. 3 Доказателство, получено от нерандомизирани, контролирани кохортни проучвания. 4 Доказателство, получено от серии на случаи, контроли на случаи или исторически контролирани проучвания. 5 Аргументи, основани на рутинна практика. Степен Съвместимост с ниво на доказателственост A Съвместима с проучвания с ниво на доказателственост 1. B Съвместима с проучвания с ниво на доказателственост 2 или 3 или екстраполации* от проучвания с ниво на доказателственост 1. C Проучвания с ниво на доказателственост 4 или екстраполации от проучвания с ниво на доказателственост 2 или 3. D Ниво на доказателственост 5 или непоследователни или неубедителни проучвания на всяко ниво. за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266 а, ал. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (обн. ДВ, бр. 95 от 2011 г., доп. ДВ, бр. 24 от 2013 г., изм. бр. 25 2019 г., изм. и доп. бр. 84 и бр. 90 от 2019 г., изм. и доп. бр. 40 от 2022 г., изм. и доп. бр. 4 от 2024 г.) на министъра на здравеопазването. Лекарствените продукти, които имат съответната терапевтична индикация, но не се реимбурсират от НЗОК към 31.05.2024 г. за конкретните нозологични единици, са отбелязани с „*“ в текста. Когато лекарственият продукт е одобрен само от FDA с конкретна- та индикация, това е упоменато изрично в текста до символа „*“. Лекарствените продукти, които не съдържат в кратката характе- ристика на продукта посочената в ръководството индикация и не се реимбурсират от НЗОК към 31.05.2024 г., но за които са налице солидни доказателства, получени от рандомизирани проучвания или наблюдателни проучвания с драматичен ефект за конкретните нозологични единици, са отбелязани с „**“ в текста. 8 ЧАСТ 1. БЕНИГНЕНИ ХЕМАТОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ БОЛЕСТИ И СИНДРОМИ НА КОСТНОМОЗЪЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ Група от вродени състояния на костния мозък, причинени от авто- зомно-доминантни или автозомно-рецесивни генетични аномалии. Представят се предимно като панцитопении, но могат да бъдат моно- и бицитопении. Принадлежат към групата на редките болести. АНЕМИЯ НА FANCONI 1. Кратки общи и епидемиологични данни Автозомно-рецесивно заболяване, което дебютира в детска въз- раст като моноцитопения, най-често тромбоцитопения, но с времето се развива панцитопения. В част от случаите се придружава от вро- дени малформации. Засяга двата пола. Няма точни данни за честота. 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване – могат да се наблюдават нисък ръст, петна café-au-lait, диспластични радий и палец, микро- цефалия, абнормалии в гонадите (Williams Hematology th 10 edition, 2022) • пълна кръвна картина (ПКК) с диференциална кръвна карти- на (ДКК) и ретикулоцити • костномозъчно изследване • електрофореза на хемоглобин (Hb) • тест за хромозомна чупливост 2.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • биохимични: серумно желязо, лактат дехидрогеназа (LDH), серумни трансаминази, индиректен билирубин, хаптоглобин, креатинин • вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV, Parvovirus B19 • образни изследвания (за оценка на скелетни и други аномалии) 9 • генетично изследване 2.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: • вродени аномалии • нормо/макроцитна анемия, левкопения, тромбоцитопения • ниски ретикулоцити • хипоцелуларен костен мозък (КМ) • повишен фетален Hb • генетичен тест – повишена хромозомна чупливост при експози- ция на ДНК на диепоксибутан; доказване на гени, отговорни за анемия на Fanconi (FANC до FANQ, 16 aномалии са отговорни th за около 95% от случаите (Williams Hematology 10 edition, 2022) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други апластични анемии, причини за панцитопения. 4. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение • алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (алогенна ТХСК) – единствен метод с потенциал за излекува- th не на пациента (Williams Hematology 10 edition, 2022) • приложение на андрогени: Oxymetholone* 2-5 mg/kg ± Pred- nisone 5-10 mg всеки втори ден • хемопоетични растежни фактори (при определени ситуа- ции) – внимателна преценка полза/риск. Заболяването иници- ално е с повишен риск от развитие на остра миелоидна лев- th кемия. (Williams Hematology 10 edition, 2022) • трансфузии на еритроцитни/тромбоцитни концентрати • желязохелатираща терапия (при хемосидероза): Deferoxamine: деца – 20-40 mg/kg (възраст под 5 години – 20-30 mg/kg) възрастни – 20-50 mg/kg Deferasirox: диспергиращи се таблетки: 20-40 mg/kg филмирани таблетки/гранули: 14-28 mg/kg 5. Проследяване (както при пациенти с бета-таласемия). Вни- мателно проследяване поради повишен риск от трансформация в остра миелоидна левкемия. Висок риск от развитие и на други (не- th хематологични) неоплазии. (Williams Hematology 10 edition, 2022) 10 АНЕМИЯ НА DIAMOND–BLACKFAN 1. Кратки общи и епидемиологични данни Автозомно-доминантно с непълна пенетрантност, представящо се с изолирана еритробластопения. Засяга двата пола с приблизи- телна честота 0.5-1/150 000. В 50% от случаите се съчетава с вро- дени аномалии. Засегнатите индивиди показват повишен риск за развитие на миелогенна левкемия и солидни тумори. 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване – могат да се наблюдават кранио-фа- циален дисморфизъм, нисък ръст, аномалии на палеца, уро- th генитални и сърдечни аномалии. (Williams Hematology 10 edition, 2022) • ПКК с ДКК • ретикулоцити • костномозъчно изследване • електрофореза на Hb 2.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата • биохимични: СЖ, LDH, серумни трансаминази, индиректен билирубин, хаптоглобин, креатинин • вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV • еритропоетин (при възможност) • “I” еритроцитен антиген (при възможност) • еритроцитна аденозин деаминаза (при възможност) – пови- шена активност при 75% от пациентите (Williams Hematology th 10 edition, 2022) • генетично изследване (при възможност) 2.3. Диагностични критерии. Диагнозата се поставя на база- та на: • начало през първата година след раждането • вродени аномалии – незадължителни (Williams Hematology th 10 edition, 2022) • нормохромна-макроцитна анемия 11 • ретикулоцити: намалени – обикновено тежка ретикулоцито- пения. Ретикулоцитоза изключва диагнозата. (Williams Hema- th tology 10 edition, 2022) • левкоцити (WBC): нормален брой или леко намалени • тромбоцити (PLT): нормален брой, могат да са леко повише- th ни (Williams Hematology 10 edition, 2022) • нормоцелуларен костен мозък с изолирано намаление на ери- троидни прекурсори • повишен еритропоетин • повишен фетален Hb • повишени нива на еритроцитна аденозин дезаминаза • положителен генетичен тест (мутации в ген RPS19 в около 25% от случаите) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други анемични състояния. 4. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение • кортикостероиди: • Prednisone: 2 mg/kg 3-4 пъти дневно, при достигане на ниво на хемоглобина от 90-100 g/L, може да се премине плавно към веднъж дневно дозиране, след което алтерниращ прием. Често спирането на КС е съпроводено от релапс на анемията. th (Williams Hematology 10 edition, 2022) • Methylprednisolon: пулс 30-100 mg/kg дневно (рядко, след не- успех от лечението с Prednisone) • хемотрансфузии на еритроцитен концентрат • желязохелатираща терапия (при хемосидероза): (виж Анемия на Fanconi) • алогенна ТХСК 5. Проследяване (както при пациенти с бета-таласемия) 12 КОНГЕНИТАЛНА ДИСЕРИТРОПОЕТИЧНА АНЕМИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Генетично детерминирана анемия, дължаща се на неефективна еритропоеза поради ранно разрушаване на еритроцитите в костния мозък. Заболяването е с фамилен характер и може да започне в дет- ската възраст или при възрастни. При част от болните конгениталната дисеритропоетична ане- мия (КДА) се унаследява по автозомно-рецесивен начин и те се определят като тип I и II, а болните с автозомно-доминантно унаследяване се определят като тип III. 2. Класификация • КДА тип I: CDAN1 ген, разположен в хромозома 15 (15q15.1-q15.3) • КДА тип II: SЕC23B ген, локализиран в хромозома 20 th (20q11.2) (Williams Hematology 10 edition, 2022) • КДА тип III: KIF23 ген, локализиран в хромозома 15 th (15q21-q25) (Williams Hematology 10 edition, 2022) 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване • ПКК с ДКК • ретикулоцити • СЖ, феритин • костномозъчно изследване 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • биохимични: LDH, серумни трансаминази, индиректен били- рубин, хаптоглобин • вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV • генетично изследване (при възможност) • “I” еритроцитен антиген (при възможност) 3.3. Диагностични критерии 13 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други хемолитични анемии като вродена сфероцитна анемия, пароксизмална нощна хемоглобинурия, хронична несфероцитна хемолитична анемия поради дефицит на глюкозо-6-фосфат дехи- дрогеназа, автоимунна хемолитична анемия, анемия с неефективна еритропоеза. 5. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение Дози и начин на приложение на желязохелатираща терапия – виж анемия на Fanconi. 6. Проследяване (както при пациенти с бета-таласемия) 14 КДА I КДА II КДА III Асоциирани аномалии синдактилия, на неврологични липса дистални фаланги, необичайни моноклонални гамапатии, ретинални абнормности Анемия лека до средна лека до средна лека ЖСН (желязно свръхнатрупване) висок риск висок риск необичайно MCV Увеличен леко увеличен нормален или леко увеличен Билирубин Увеличен увеличен нормален или леко увеличен Костномозъчна морфология мегалобластна промяна късни междуядрени мостчета на ранни и еритробласти; многоядрени интермедиерни и късни еритробласти гигантобласти Анти-i реакция отрицателна ++ вариабилна КДА I КДА II КДА III α-Interferon, профилактика и на ЖСН (Deferoxamine, Deferasirox) лечение Спленектомия, профилактика ЖСН (Deferoxamine, и лечение на Deferasirox) Скриниране за моноклонална гамапатия, офталмологични прегледи СИНДРОМ НА KOSTMAN 1. Кратки общи и епидемиологични данни Вродена тежка неутропения с начало в кърмаческата възраст, с повтарящи се животозастрашаващи инфекции. Предава се както ав- тозомно-доминантно, така и автозомно-рецесивно. Водещата кост- номозъчна находка е матурационен арест на миелоидни прекурсо- ри на ниво промиелоцит-миелоцитен в стадий на диференциация. 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване • ПКК с ДКК • костномозъчно изследване • имуноглобулини 2.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата • биохимични: СЖ, LDH, серумни трансаминази, индиректен билирубин, хаптоглобин, креатинин • вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV • генетично изследване на ген ELA2 (GFI1,WASP) 2.3. Диагностични критерии. Диагнозата се поставя на база- та на: • рецидивиращи тежки инфекции – oбикновено започващи от първия месец на живота • неутропения – обикновено под 0.2 G/L. Могат да се наблюда- ват еозинофилия, моноцитоза и лека спленомегалия. (Williams th Hematology 10 edition, 2022) • матурационен арест на ниво промиелоцит-миелоцит • положителен генетичен тест (AD за ELANE и AR за HAX1) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо Aгамаглобулинемия, синдром на Chediak-Higashi, циклична не- утропения, педиатрична автоимунна и хронична доброкачествена неутропения, тежък комбиниран имунен дефицит и др. 4. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение 15 • гранулоцитен колонио-стимулиращ фактор G-CSF: 5 μg/kg s.c. с възможност за увеличаване до 5-10 μg/kg/ден на всеки 14 дни до постигане на желания абсолютен брой неутрофили 9 (ANC); ANC >0.5 x 10 /L обикновено предпазва от инфекции, 9 но таргетният ANC от 1-2.5 x 10 /L е по-безопасен • алогенна ТХСК 5. Проследяване – в център/специализирана клиника по хема- тология 16 ПРИДОБИТА ЧИСТА ЕРИТРОЦИТНА АПЛАЗИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Чистата еритроцитна аплазия (чиста аплазия на червените кръв- ни клетки, ЧЕА) е синдром, дефиниран от нормоцитна, понякога макроцитна, нормохромна анемия с тежка ретикулоцитопения и изразено намаляване или отсъствие на еритроидни прекурсори в костния мозък. Нарушенията при ЧЕА са ограничени само в ери- троцитната линия. ЧЕА може да се прояви като вродено заболяване (Анемия на Diamond-Blackfan) или като придобит синдром. Придобитата форма на ЧЕА се проявява или като остро проти- чаща самоограничаваща се болест (по-често при деца), или като хронично заболяване с рядко настъпващи спонтанни ремисии (по-често при възрастни). Тя може да се представи като първич- но хематологично разстройство или вторично – във връзка с друго заболяване или състояние. Първична или вторична ЧЕА, която не отговаря на лечение на основното заболяване, се лекува като иму- нологично медиирана болест. Терапевтичният план обикновено се фокусира върху последователното използване на различни имуно- супресивни средства, докато не се получи ремисия. Честотата на ЧЕА варира в зависимост от специфичния подтип. 2. Класификация (по Lipton et al.) Първична • първична автоимунна ЧЕА (вкл. транзиторна еритробласто- пения при деца) • първична миелодиспластична ЧЕА Вторична, асоциирана с: • автоимунни съдови нарушения: системен лупус еритематодес, ревматоиден артрит, възпалителни заболявания на червата • други имунологични механизми: ABO-несъвместима транс- плантация на хемопоетични стволови клетки, пиодерма ган- гренозум • лимфопролиферативни нарушения: хронична лимфоцит- на левкемия, LGL левкемия, болест на Ходжкин, неходжки- нов лимфом, ангиоимунобластна лимфаденопатия, мулти- 17 плен миелом, макроглобулинемия на Waldenstrom, болест на Castleman • други хематологични неоплазии: хронична миелоидна лев- кемия, хронична миело-моноцитна левкемия, първична ми- елофиброза, есенциална тромбоцитемия, остра лимфобласт- на левкемия • солидни тумори: тимом, карцином на стомаха, карцином на гърда, карцином на жлъчен мехур, карцином на бял дроб, кар- цином на щитовидна жлеза, карцином на бъбрек, карцином с неясна първична локализация • инфекции: B19 парвовирус, HIV, човешки имунодефицитен вирус, HTLV-1, EBV инфекциозна мононуклеоза, HAV, HBV, HCV, HEV, CMV • бактериални инфекции: стрептококи група С, туберкулоза, бактериален сепсис • лекарства и токсини: rhEpo-индуцирана Epo (еритропоетин) антитяло-асоциирана ЧЕА, други лекарствени продукти • други състояния: бременност, дефицит на рибофлавин 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване • ПКК с ДКК • ретикулоцити • костномозъчно изследване • изследване за парвовирус В19 • компютърна томография (СТ) на гръден кош (тимом) 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата Други изследвания с цел диференциране между вторична ЧЕА и анемия на Diamond-Blackfan: • имунофенотипизация • цитогенетика • биохимични: СЖ (хемосидероза), витамин В12 и фолиева киселина (при макроцитоза), LDH, индиректен билирубин и хаптоглобин 18 • електрофореза на Hb • вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV • имунологични • “I” еритроцитен антиген (при възможност) • еритроцитна аденозин деаминаза (при възможност) 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: • ПКК • нормален WBC и PLT брой, нормална ДКК • еритроцити: нормохромни, нормоцитни • абсолютен ретикулоцитен брой: <10 000/μL (<1%) • костномозъчно изследване • обикновено нормоцелуларен костен мозък • липса на еритробласти с наличие на по-голямо количество еритробластни прогенитори (матурационен арест) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други анемии 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Първично придобита ЧЕА Първично миелодиспластична ЧЕА: • виж лечение на миелодиспластични синдроми Първично придобита автоимунна ЧЕА, ЧЕА с LGL левкемия, ЧЕА, асоциирана със солидни тумори, или вторична ЧЕА, рефрак- терна към друго лечение – имуносупресивно лечение: • Кортикостероиди (КС): ○ Prednisone 1 mg/kg; дозировката се намалява, след като се получи отговор или се намалява и се комбинира с друг агент, ако не се постигне ремисия • CyclosporinA** – най-добрият терапевтичен подход при ЧЕА, th асоциирана с тимом (Williams Hematology 10 edition, 2022) • Azathioprine** и Cyclophosphamide** обикновено се използ- ват в комбинация с КС при пациенти, които не са отговорили на лечение с КС или на циклоспорин • Anti-thymocyte globulin** в дози, прилагани за лечение на апластична анемия, има 50% отговор при пациенти с първична автоимунна ЧЕА 19 • други терапевтични възможности, използвани при рефрак- терна първична ЧЕА с относително ниска честота на отговор, включват интравенозен имуноглобулин**, плазмен обмен, спленектомия и алогенна ТХСК. 5.2. Вторично придобита ЧЕА Вторична ЧЕА, асоциирана с прием на лекарствени продукти • прекъсване приема на лекарствени продукти Вторична ЧЕА, асоциирана с вирусна или бактериална инфекция • специфично антиинфекциозно лечение Вторична ЧЕА, асоциирана с лимфопролиферативни и други хе- матологични заболявания • лечение на хематологичното заболяване Вторична ЧЕА, асоциирана с автоимунни/колаген съдови нару- шения • лечение на придружаващото заболяване Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с тимом • тимектомия + имуносупресивна терапия Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с парвовирус В19 • Human normal immunoglobulin* 2g/kg i.v., обикновено разде- лена за 5 дни (400 mg/kg/ден) Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с АВО-несъвместима трансплантация • адаптиране на имуносупресивния режим • Кортикостероиди (Thomas’s hematopoietic stem cell th transplantation, 6 edition, 2016) • Rituximab** • Daratumumab** (Thomas’s hematopoietic stem cell th transplantation, 6 edition, 2016) Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с антитяло-медиирана инхибиция, индуцирана от rhEpo • имуносупресивно лечение с Cyclosporin А (със или без КС) като възможен първи избор • трансплантацията на бъбреци също трябва да се има предвид, ако това е възможно Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с бременност 20 • няма изготвени препоръки за поведение; при повечето паци- енти ЧЕА изчезва в края на бременността и бременните могат да бъдат подкрепени само с необходимите трансфузии; пред- низонът също е използван за имуносупресия. Повечето от съ- общените бременности завършват с раждане на жив плод в определения термин, ако анемията се контролира. 5.3. Хемотрансфузии и хелатиращо лечение 5.3.1. Хемотрансфузии на еритроцитен концентрат 5.3.2. Желязохелатираща терапия: • Deferoxamine* ○ първа линия терапия ○ дозиране: деца – 20-40 mg/kg (възраст под 5 години – 20-30 mg/kg), възрастни – 20-50 mg/kg ○ начин на приложение: подкожно или венозно чрез инфузи- онна помпа за 10-12-24 часа на ден, 5-7 инфузии седмично • Deferasirox* ○ първа линия терапия след 6-годишна възраст ○ втора линия терапия след 2-годишна възраст, когато лече- нието с Deferoxamine е противопоказано или неефективно ○ дозиране: диспергиращи се таблетки: 20-40 mg/kg ○ филмирани таблетки/гранули: 14-28 mg/kg ○ начин на приложение: перорално, ежедневно, еднократно дневно 21 ПРИДОБИТА АПЛАСТИЧНА АНЕМИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Състояние на придобита костномозъчна недостатъчност с пери- ферна цитопения. Последната може да засяга една, две или трите хе- мопоетични редици. Повечето от случаите са идиопатични, но тряб- ва да се оцени възможна връзка с приемани лекарствени продукти, вирусни заболявания, други физични, химични или инфекциозни фактори или вероятност за някои вродени синдроми на костномозъч- на недостатъчност. Честотата на придобитата апластична анемия (АА) е около 2 новодиагностицирани случаи на 1 000 000 годишно. 2. Класификация • Идиопатична апластична анемия • Медикаментозно предизвикана апластична анемия • Апластична анемия, предизвикана от други външни агенти 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК, ретикулоцити, ДКК • костномозъчно изследване – аспирация и/или биопсия • изследвания на чернодробна и бъбречни функции • изследвания за вируси: HAV, HBV, HCV; EBV; CMV; парво- вирус В19 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата • цитогенетично изследване • имунофенотипизация (клон за пароксизмална нощна хемо- глобинурия) • хемосидерин в урината • имунологични изследвания за изключване на автоимунни за- болявания 3.3. Оценка на риск / тежест Оценява се по критериите на Camitta: • нетежка AA (НТАА): AA, непокриваща критериите за тежка АА и много тежка АА • тежка АА (ТАА): костномозъчен целуларитет <25% (или 25– 50% с <30% резидуална хематопоеза) плюс най-малко 2 от следните критерии: 22 9 ○ ANC <0.5 x 10 /L 9 ○ PLT <20 х 10 /L ○ ретикулоцити – < 60 G/L е границата на автоматичен брояч, 20 G/L са при оценка на натривка от периферна кръв (Killicketal, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016) ○ много тежка AA (МТАА): като ТАА, но с ANC – < 0.2 G/L (Killick et al, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Наследствени синдроми на костномозъчна недостатъчност, па- роксизмална нощна хемоглобинурия и хипопластичен миелодис- пластичен синдром, други причини за панцитопения с хипоцелу- ларен костен мозък, сепсис и инфекциозна етиология като HIV, микобактерии, CMV, EBV. 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Лечение на идиопатична апластична анемия 5.1.1.Имуносупресивна терапия Първа линия имуносупресивна терапия по протокол, основан на комбинацията от Anti-thymocyte globuline* (ATG) и Cyclosporin А (CSA) + Еltrombopag** (DeLatouretal. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia, 2022). Стандарт е конският hATG (АТGAM) (Killicketal, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016), който показва сиг- нификантно по-добър отговор на 3-ия и 6-ия месец от приложение- то в сравнение със заешкия, но в България разполагаме само със заешки. Показания за лечение с hATG + CSA+ Eltrombopag** протокол: • НТАА – когато пациентите са трансфузионно-зависими или с чести инфекции, влошаващи качеството на живот и ежеднев- ната активност • ТАА/МТАА при възраст под 40 години при липса на HLA-съв- местим сиблинг • ТАА/МТАА при пациенти над 40 години • втори курс с ATG може да бъде приложен при липса на от- 23 говор или рецидив при пациенти, неподходящи за алогенна КМТ или липса на донор; за приложението на втория курс се препоръчва смяна на типа ATG. Протокол заешки ATG + CSA: • заешки ATG* (Thymoglobulin) 3.5 mg/kg/ден за 5 дни (Scheinberg etal. Horse versus Rabbit Antithymocyte Globulin in Acquired Aplastic Anemia, 2011) другият заешки ATG – Grafalon няма данни за използването му при пациенти с АА. (Продукти- те не са еквивалентни, т.е. 1 mg Thymoglobulin не е с еднакъв ефект с 1 mg Grafalon); всяка доза от ATG трябва да се предше- ства от интравенозно приложение на Methylprednisolone 1 mg/ kg, Chlorphenamine и тромбоцитни трансфузии за поддържане 9 на тромбоцитния брой >20-30 x 10 /L. Дозата на hATG е 40 mg/kg/d/i.v. за 4 дни. Премедикацията е същата. При наличие и възможност за използване на hATG е необходимо предвари- телно осъществяване на епикутанна и интрадермална проба (според препоръките на производителя) + прилагане на „тест“ доза, при която в първия ден първите 100 mL се инфузират за 1 час, при липса на реакция се продължава с останалото количе- ство. (Killick et al, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016) • Prednisolone се започва в деня след приключване на ATG, в доза 1 mg/kg/ден за 2 седмици с постепенно намаляване на дозата и спиране в период от допълнителни 2 седмици • CSA в доза 5 mg/kg/ден, разделен на две дози, от ден първи на приложението на заешки ATG*, с контрол на серумни нива и цел 100-200 mcg/L; намаляване на дозата (25 mg всеки 2-3 месеца) може да започне след минимум 12-месечно лечение, за да се намали рискът от рецидив. Осъществява се в болнични условия, в центрове с опит в прило- жението му. За пациенти >60 год. е необходима внимателна оценка заради риска от повишена смъртност вследствие инфекции и кър- вене в тази възрастова група. CSA – монотерапия: • Cyclosporin А, стартова доза на приложение 5 mg/kg/ден до 24 постигане на серумни нива 100-200 mcg/L, впоследствие адаптиране на дозата според серумните нива на лекарствения продукт, измерени веднъж на 14-30 дни. 5.1.2. Алогенна ТХСК Съгласно препоръките на Работната група по тежка апластична анемия на Европейската асоциация за костномозъчна транспланта- ция (EBMT SAAWP) Индикации за алогенна ТХСК: • ТХСК от съвместим сиблинг – избор на лечение при пациен- ти с ТАА под 40 години • ТХСК от сингенен донор – в редки ситуации, когато е нали- чен сингенен донор, ТХСК трябва да се обсъжда при всички пациенти, независимо от възрастта • ТХСК от съвместим неродствен донор – индицирана е при пациенти с неуспех от първи курс имуносупресивна терапия и при млади пациенти (<20-годишна възраст) с невъзможност да получат стандартна имуносупресивна терапия на първа линия (EBM Thandbook, 2019) Алтернативни методи на ТХСК: • ТХСК от пъпна връв или хаплоидентичен фамилен донор – при неуспех на имуносупресивна терапия като първа линия и липса на друг метод за лечение (EBM Thandbook, 2019) 5.1.3. Заместителна терапия с биопродукти: • eритроцитни концентрати 9 • тромбоцитни концентрати при стойности на PLT <10 х 10 /L 9 (или <20 х 10 /L и придружаващ фебрилитет) • преливането на облъчени кръвни продукти е препоръчително при пациенти, които са лекувани с ATG и/или са кандидати за ТХСК 5.1.4. Поддържаща и симптоматична терапия: 2 • G-CSF 150 μg/m /дневно s.c. при пациенти с АА влиза в съ- ображение само при пациенти с тежки системни инфекции, при които не се отчита подобрение от приложените венозни антибиотици и антимикотици; ако до 7 дни не се отчете ефект, препоръчително е да се преустанови приложението му 25 • Eltrombopag* 50 mg дневно р.о. в комбинация с ATG + CSA като се адаптира съобразно тромбоцитния брой, без да надви- шава 150 mg дневно • лечение на инфекциите: спазват се принципите за лечение на фебрилна неутропения • андрогени: лекарствени продукти на избор при мъже, неотго- ворили на лечение с CSA ○ Оxymetholone* обичайна доза 1-2 mg/kg дневно ○ Danazol* обичайна доза 50-200 mg дневно • хелатираща терапия – пред/посттрансплантационно при не- обходимост (EBM Thandbook, 2019) • пациенти с успешна ТХСК и ЖСН трябва да бъдат лекувани с периодични кръвопускания или хелираща терапия, до норма- лизиране на феритиновите нива (EBM Thandbook, 2019) 5.2. Лечение на други апластични анемии (медикаментозно предизвикана апластична анемия, апластична анемия, предизвикана от други външни агенти) 5.2.1. Заместителна терапия с биопродукти: • eритроцитни концентрати 9 • тромбоцитни концентрати при стойности на PLT <10 х 10 /L 9 (или <20 х 10 /L и придружаващ фебрилитет) • преливането на облъчени кръвни продукти е препоръчително при пациенти, които са кандидати за ТХСК 5.2.2. Растежни фактори: • Filgrastim 5 µg/kg дневно, i.v./s.c. до достигане на ANC>0.5 х 9 10 /L 5.2.3. Симптоматично лечение на хеморагична диатеза 5.2.4. Профилактика и лечение на инфекциозни усложнения: • антибиотична • антивирусна • антимикотична терапия 5.3. АА и бременност • най-доброто лечение на АА при бременни е заместващото 26 • CSA се обсъжда като безопасен при бременни и се препоръч- ва при пациентки, нуждаещи се от чести трансфузии • ATG*, ТХСК и андрогени по време на бременността не се препоръчват 6. Oценка на терапевтичен отговор 6.1. Прогностични фактори за отговор към лечението, при- ложими към пациенти с идиопатична апластична ане- мия: • млада възраст • нетежка АА 9 • абсолютен ретикулоцитен брой >25 x 10 /L и абсолютен лим- 9 фоцитен брой >1.0 x 10 /L, • тризомия 8 или del (13q) в контекста на AA е добър прогнос- тичен белег за ефект от лечението с ATG 6.2. Дефиниции за терапевтичен отговор 27 Критерии за отговор при ТАА Критерии за отговор при НТАА Без ефект • персистиране на критерии за ТАА • влошаване или липса на изброените по-долу Частичен • независим от трансфузии • липса на критерии за ТАА • независимост от трансфузии (ако преди това е бил зависим) или: • удвояване или нормализиране най- малко на една клетъчна линия или: • повишение на Hb >30 g/L 9 • ANC >0.5 х 10 /L (ако са 9 били <0.5 х 10 /L) 9 • PLT >20 х 10 /L (ако са 9 били <20 x 10 /L) Пълен • нормален за възрастта Hb 9 • ANC >1.5 x 10 /L 9 • PLT >150 x 10 /L • същите критерии както за ТАА АВТОИМУННИ ХЕМОЛИТИЧНИ АНЕМИИ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Хемолитична анемия в резултат на имуномедиирана еритроцит- на деструкция. Представлява рядко заболяване с честота 1/100 000 население. 2. Класификация АИХА с топлинни антитела (75-80% от случаите): • идиопатична • вторична (лимфопролиферативни заболявания, колагенози) АИХА от студови антитела: • студовоаглутининова болест (наличие на клонална лимфопро- лиферация в костния мозък, обикновено с характеристики на индолентен лимфом) • вторичен студовоаглутининов синдром (след mycoplasma- pneumonia, EBV, CMV инфекции или на фона на агресивен лимфом) • пароксизмална студова хемоглобинурия Смесен тип АИХА – при наличие на топъл тип IgG + висок ти- тър на IgM студови аглутинини Медикаментозно-свързани АИХА: • медикамент-зависими • медикамент-независими (Berentsen, Barcellini Autoimmune Hemolytic Anemias, 2021) 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата Анамнеза Физикални данни Хематологични и биохимични изследвания: • ПКК, ДКК • ретикулоцити (ретикулопенията е лош прогностичен белег – апластични кризи!) • директен и индиректен тест на Coombs (DAT, direct аntiglobuline test; IAT, indirect antiglobulin test) при възможност с титър на антителата, температурен диапазон, специфичност, клас и тип Биохимични изследвания: 28 • хемолитична констелация (индиректен билирубин, LDH, серумно желязо, хаптоглобин, свободен Hb) • уробилиногенурия 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка, при необходимост и възможност) • Ехографско изследване на коремни органи • СТ • Туморни маркери • Фенотипизиране при съмнение за неоплазия 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други причини за анемия 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение • С лечението се цели овладяване на хемолитичния процес чрез потискане продукцията на автоантитела, отстраняване на циркулиращите имунни комплекси, инхибиция на моно- цитно-макрофагната система, намаляване секвестрацията и разрушаването на еритроцитите чрез спленектомия • Профилактика и лечение на съдовата недостатъчност, бъбречните нарушения и овладяване на страничните ефекти от прилаганите продължително време основни медикаментозни средства • Трансфузията на еритроцитна маса е със специфични изиск- вания и се извършва под контрола на хематолог/трансфузио- нен хематолог: ○ До хемотрансфузия се прибягва при т.нар. жизнени индика- ции: животозастрашаващи хипоксемични прояви с тежка съ- дова слабост, стенокардни кризи, сънливост, обърканост, кома ○ Когато се налага трансфузия, се избира най-малко несъв- местимата кръв, прелива се с много бавна скорост и вни- мателно мониториране за клиника за хемолиза ○ Нерядко се преливат двойно промити 0 Rh() еритроцити ○ При АИХА със студови автоантитела преливаната кръв и всички инфузионни разтвори се затоплят, като оптимална- та температура се поддържа по време на цялата инфузия 5.2. Лечение на АИХА с топлинни антитела 29 5.2.1. Първа линия на лечение Prednisone 1 mg/kg или 0.8 mg/kg Меthylprednisolone (1 мг Prednisone = 0.8 мг Methylprednisolone) • При покачване на Hb >100 g/L, между 14-21 от началото на лечението може да започне постепенно редуциране на дозата • Към 5-6 седмица е уместно да се достигне доза от 20-30 mg/ Prednisone/дневно • При стабилно състояние може да се премине към схема с ал- терниращо приложение • При постигане на пълен отговор (нормализиране на Hgb и негативиране на биохимичните тестове за хемолиза) е уместно редукцията на стероидите да продължи постепен- но и при възможност да се спрат между 3-6 месец от нача- лото на лечението. NB! Има данни, че при курс на КС < 6 месеца е по-вероятно да настъпи рецидив на АИХА. Да се прецени внимателно полза/риск от лекуващия екип! (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) • При тежки АИХА (Hgb< 80 g/L, синдром на Evans, смесен тип АИХА, Coombs-негативна АИХА) е уместно да се обмис- 2 ли добавянето на Rituximab** в доза 375 mg/m eжеседмично за 4 апликации или 1000 mg фиксирана доза на Ден 1 и ден 15 към инициираното с кортикостероиди лечение. По преценка могат да се прилагат и пулсови дози КС. (Berentsen, Barcellini Autoimmune Hemolytic Anemias, 2021) 5.2.2. Втора линия на лечение 2 Rituximab**в доза 375 mg/m eжеседмично за 4 апликации или 1000 mg фиксирана доза на Ден 1 и ден 15 (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.2.3. Трета линия на лечение Спленектомия Имуносупресори: • Аzathioprine* – начална доза от 100-150 mg дневно 30 • Cyclosporine** – начална доза 2 х 2.5 mg/kg/d/p.os – таргетно ниво 100-200 ng/mL • Mycophenolatemofetil** – обичайната доза е 2 х 500 mg/d/p.os; • Сyclophosphamide* – начална доза от 100 mg дневно р.о или 500-700 mg i.v. на всеки 3 – 4 седмици (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.2.4. Други подходи ВисокодозиранинтравенозенHumannormalimmunoglobulin*: • 1-2 g/kg, разпределен в 2-5 дни • Показан е в редки случаи като: резистентност към кортикос- тероиди, нужда от спешно овладяване на тежка хемолиза, не- обходимост от спешна спленектомия или друга оперативна интервенция • Ефектът на имуноглобулините е краткотраен При тежки случаи с ретикулоцитопения – да се обмисли до- бавянето на еритропоетинови аналози Плазмафереза – при тежки случаи, цели се премахване на цир- кулиращите имунни комплекси (Barcellini How I treat warm autoimmune hemolytic anemia, 2021) 5.3. АИХА със студови антитела 5.3.1. Профилактични мерки: • пациенти, на които предстои оперативна хирургична интер- венция в условия на хипотермия, трябва да се изследват за наличие на студови аглутинини • избягване на излагането на студ • инфузия на затоплени инфузионни разтвори и биологични продукти • използването на студени компреси за понижаване на темпера- турата може да доведе до влошаване на анемията и до пери- ферни гангрени • трансфузията на плазма-съдържащи (т.е. на комплемент-съ- държащи) биопродукти може да доведе до засилване на хе- молизата 31 5.3.2. Студовоаглутининова болест: 2 • Rituximab** в доза 375 mg/m , eжеседмично, за 4 седмици • При тежки случаи и млади пациенти без противопоказания за химиотерапия – Rituximab** + Bendamustine**, 4 курса през 2 28 дни (Rituximab** 375 mg/m – ден 1, Bendamustine** 90 2 mg/m – ден 1-2) • Втора линия терапия – Rituximab** + Fludarabine** (ако Bendamustine** e използван на първа линия) или Rituximab** + Bendamustine** (ако Bendamustine** не е използван на пър- ва линия) • Трета линия терапия – Ibrutinib** – 420 mg/d/p.os При студовоаглутининов синдром и пароксизмална студова хемоглобинурия – поддържаща терапия и лечение на основното заболяване (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.3.3. Плазмафереза: • при необходимост от бързо повлияване на тежка хемолиза • за предоперативна подготовка • при тежко изразени симптоми на акроцианоза за бързо повлияване на симптоматиката Eculizumab** при спешни ситуации (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.3.4. Кортикостероиди – oбикновено съпътстваща терапия към основните медикаменти – Rituximab**, Bendamustine** 6. Критерии за терапевтичен отговор • нормализиране на Hb • липса на данни за хемолиза и негативизиране IAT 7. Проследяване • Ритъмът на проследяване се определя индивидуално • След стабилизиране на състоянието обичайно е веднъж на 2 месеца. 32 БЕТА-ТАЛАСЕМИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Бета-таласемията (β-таласемия) се дължи на намален или напъл- но липсващ синтез на β-глобин. Диспропорцията в синтезата на α и β глобиновите вериги води до натрупване на нормално синтези- ращи се α вериги, които поради недостиг на комплементарните β преципитират и предизвикват преждевременно загиване на еритро- цити в периферната кръв (хемолиза) и на еритробласти в костния мозък (неефективна еритропоеза). Тези промени обуславят болест- ни признаци, които се дължат на хемолиза, неефективна еритропо- еза и различна по тежест анемия. Oколо 1.5% от глобалната популация са носители на ген за β-та- ласемия. Oбщата годишна честота на симптоматични индивиди е 1/100 000 в света и 1/10 000 в Европейския съюз. 2. Класификация • таласемия майор (анемия на Cooley, ТМ) – тежка форма • таласемия интермедия (ТИ) – средно тежка форма • таласемия минор (носителство на гена за таласемия) – най-често безсимптомна форма • „тиха“ – безсимптомна форма с хематологични показатели, нормални или близки до нормалните 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване • ПКК с еритроцитни индекси, ДКК • еритроцитна морфология • ретикулоцити • серумна биохимия: билирубин, LDH, серумно желязо, серу- мен феритин (СФ) • електрофореза на Hb 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • ДНК анализ 33 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се поставя на база- та на: • фамилна обремененост, клинична картина • анемия, микроцитоза с тежка анизопойкилоцитоза и хипо- хромия на еритроцитите в периферната кръв (ПК), ретикуло- цитоза, биохимични данни за хемолиза, висок феритин • повишени количества на НbF, нормален или леко повишен HbА2 • нивото на НbА2 е вариабилно при хомозиготи и е увеличено при ТМ • генетичен анализ 3.4. Критерии за оценка на желязно свръхнатрупване (ЖСН) Параметрите, използвани за оценка на ЖСН, включват: • серумен феритин – най-бърз и лесен начин за оценка на ЖСН • чернодробна биопсия за измерване на натрупано желязо в черния дроб (концентрация на желязо в черен дроб, LIC) (при възможност) • магнитнорезонансни (MRI) техники за оценка на ЖСН в че- рен дроб и сърце Референтни стойности на параметрите, използвани за оценка на ЖСН: 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • Алфа таласемия • Анемия на хроничната болест и бъбречната недостатъчност • Железен дефицит • Оловна нефропатия • Сидеробластни анемии 5. Алгоритъм на лечение на бета-таласемия майор 34 Параметър Нормална стойност Леко Средно Тежко LIC (mg Fe/g dw) <1.2 3 – 7 >7 >15 Чернодробен MРТ T2* (ms) >6.3 6.3 – 2.7 2.7 – 1.4 <1.4 СФ (ng/mL) мъже <300 жени <200 >1 000 до <2 000 >2 500 Сърдечен MRI T2* (ms) >20 14 – 20 8 – 14 <8 5.1. Хемотрансфузии • трансфузионното лечение обикновено стартира в кърмаческа възраст и продължава през целия живот в режим от 2 до 5 седмици • цел: поддържане на предтрансфузионно ниво на Нb между 90 и 105 g/L и посттрансфузионно между 130 и 140 g/L • осъществява се с обезлевкоцитен еритроцитен концентрат по разширена антигенна формула [Rh (D, C, c, E, e) и Kell] • препоръчително количество 15 – 20 ml/kg/ден • препоръчителна скорост на трансфузия 4 ml/kg/час 5.2. Желязохелатираща терапия • втори задължителен компонент от терапевтичното поведение • стартиране при следните критерии: ○ 10-20 трансфузии ○ серумен феритин >1000 ng/mL ○ възраст >2 години • три хелатиращи лекарствени продукта в зависимост от въз- раст, степен на ЖСН и доминираща органна локализация мо- гат да се използват самостоятелно или в комбинация: Deferoxamine (DFO) Deferiprone (DFP) Deferasirox (DFX) 5.2.1. Deferoxamine монотерапия • първа линия терапия • дозиране: • деца – 20-40 mg/kg (възраст под 5 години – 20-30 mg/kg) • възрастни – 20-50 mg/kg • начин на приложение: подкожно или венозно чрез инфузион- на помпа за >8-12 часа на ден, 5-7 инфузии седмично 35 Показания за лечение с Deferoxamine: 5.2.2. Deferasirox монотерапия • лекарствени форми – филмирани таблетки и гранули (саше) • Deferasirox филмирани таблетки и гранули демонстрират по-висока бионаличност • първа линия терапия след 6-годишна възраст • втора линия терапия след 2-годишна възраст, когато лечението с Deferoxamine е противопоказано или с недостатъчен ефект • начин на приложение: перорално, ежедневно, еднократно дневно • дозиране: филмирани таблетки/гранули: 14-28 mg/kg 36 Показания за започване на лечение с Deferoxamine 1 При пациенти на възраст над 2 години след първите 10-12 хемотрансфузии и ниво на серумен феритин над 1000 ng/mL 2 Тежки алергични и други странични реакции към Deferasirox и/или Deferiprone (само за пациенти, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferasirox или Deferiprone и имат регистрирани реакции) 3 Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодро- бен MRI и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ и „спасителна терапия“ периодът за проследяване може да е по-малък) • само за пациенти, които провеждат хелатиращо лечение с Deferasirox или Deferiprone и имат незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху же- лезния свръхтовар Показания за продължаване на лечението с Deferoxamine 1 Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение с Deferoxamine • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодро- бен MRI и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ и „спасителна терапия“ периодът за проследяване може да е по-малък) • за пациенти, провеждащи лечение с Deferoxamine Показания за лечение с Deferasirox: 37 Показания за започване и продължаване на лечение с Deferasirox 1. Възраст ≥6 години Възраст ≥2 години, когато лечението с Deferoxamine е противопоказано или с недостатъчен ефект 2. Тежки алергични и други странични реакции към Deferoxamine и/или Deferiprone (само за пациенти с МКБ D56.1, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferoxamine или Deferiprone и имат регистрирани реакции) 3. Тежки алергични и други странични реакции към Deferoxamine (само за пациенти, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferoxamine и имат регистрирани реакции) 4. Ниво на серумен феритин над 1000 ng/mL при пациенти с бета-таласемия майор; над 500 ng/mL при трансфузионно-независима таласемия (при стартиране на хелатиращо лечение) 5. Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото друго хелатиращо лечение • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MRI и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ периодът за проследяване може да е по-малък) • само за пациенти, провеждащи лечение с Deferoxamine и/или Deferiprone с незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар 6. Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение с Deferasirox • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодро- бен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ периодът за проследяване може да е по-малък) • за пациенти, провеждащи лечение с Deferasirox 7. Лабораторни критерии Серумен креатинин нормални стойности (за пациенти, започващи лечение) • нормални или завишени до 33% от стойността при започване на лечението, • повлияващи се от редуциране на дозата (за пациенти, продължаващи лечение) съотношение протеин/креатин под 0.5 за деца под 2 год. и под 0.20 за деца • над 2 год. и възрастни. ALAT и ASAT <5 пъти от ГРГ (горна референтна граница) 8. Функционални и MРТ критерии (за пациенти над 10-годишна възраст) Сърдечен T2^ >6 до 14 ms и чернодробен MРТ <7 mg/g Сърдечен T2 >6 ms и без данни за сърдечна дисфункция 5.2.3. Deferiprone монотерапия • втора линия терапия след 6-годишна възраст, когато лечение- то с Deferoxamine е противопоказано или неподходящо при пациенти с ТМ • дозиране: 75-100 mg/kg • начин на приложение: перорално, ежедневно, трикратно дневно Показания за лечение с Deferiprone: 5.2.4. Deferoxamine + Deferiprone комбинирана терапия • дозиране: Deferoxamine 30-50 mg/kg + Deferiprone 75-100 mg/kg • начин на приложение: Deferoxamine – подкожно или венозно чрез инфузионна пом- па за 10-12-24 часа на ден, 2-7 инфузии седмично Deferiprone – перорално, 3-7 дни от седмицата, трикратно дневно 38 Показания за започване и продължаване на лечение с Deferiprone 1 Възраст ≥6 години 2 Тежки алергични и други странични реакции към Deferoxamine и/или Deferasirox и съотношение протеин/креатинин над 0.2. (само за пациенти, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferoxamine или Deferasirox и имат регистрирани реакции) 3 Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото друго хелатиращо лечение • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодро- бен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца • за пациенти, провеждащи лечение с Deferoxamine или Deferasirox и имат не- задоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар 4 Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение с Deferiprone • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодро- бен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца • за пациенти, провеждащи лечение с Deferiprone 5 Лабораторни критерии: 9 ANC ≥1.5 x 10 /L 9 PLT ≥100 х 10 /L Серумна урея и креатинин в референтни стойности ALAT и ASAT <4 пъти от ГРГ 6 Функционални и MРТ критерии (за пациенти над 10-годишна възраст) Сърдечен T2*>10 ms и чернодробен MRI<7 mg/g Сърдечен T2*>10 ms и без данни за сърдечна дисфункция Показания за лечение с Deferoxamine + Deferiprone: 5.2.5. Deferoxamine + Deferasirox комбинирана терапия • алтернатива на Deferoxamine + Deferiprone • дозиране: Deferoxamine 35-50 mg/kg + Deferasirox 20-40 mg/ kg • начин на приложение: • Deferoxamine – подкожно или венозно чрез инфузионна пом- па за 10-12-24 часа на ден, 2-7 инфузии седмично • Deferasirox – перорално, 7 дни от седмицата, еднократно дневно 39 Показания за започване и продължаване на лечение с Deferoxamine + Deferiprone 1 Възраст ≥6 години 2 Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото друго хелатиращо лечение • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ и „спасителна терапия“ периодът за проследяване може да е по-малък) • за пациенти, провеждащи монотерапия с Deferoxamine, Deferiprone или Deferasirox с незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар 3 Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото комбинирано хелатиращо лечение с Deferoxamine и Deferiprone • определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ и „спасителна терапия“ периодът за проследяване може да е по-малък) • за пациенти, провеждащи комбинирано лечение с Deferoxamine и Deferiprone 4 Лабораторни критерии: 9 ANC ≥1.5 x 10 /L 9 PLT ≥100 х 10 /L Серумна урея и креатинин в референтни стойности ALAT и ASAT <4 пъти от ГРГ 5 Функционални и MРТ критерии Сърдечен T2*<20 ms с данни за сърдечна дисфункция Сърдечен T2*<10 ms 6 Тежки ендокринни усложнения, налагащи заместително лечение (препоръчително) Показания за лечение с Deferoxamine + Deferiprone 5.2.6. Deferiprone + Deferasirox комбинирана терапия • алтернатива на Deferoxamine + Deferiprone • дозиране: Deferiprone 75 mg/kg + Deferasirox 20 mg/kg • начин на приложение: Deferiprone – 7 дни от седмицата, двукратно дневно Deferasirox – 7 дни от седмицата, еднократно дневно Показания за лечение с Deferiprone + Deferasirox: 5.2.7. Модифициране на желязохелатиращата терапия с цел оптимален контрол на ЖСН 5.2.7.1. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с приемливо ниво на ЖСН (СФ 500 – 1500 μg/L, LIC 3 – 7 mg/g dw, миокарден Т2*>20 ms) • няма индикации за промяна на режима на хелатиране 40 Показания за комбинирано лечение при пациенти на интензивно и „спасително“ лечение с Deferoxamine + Deferiprone 1 Алтернативно поведение при пациенти на интензивно или „спасително“ лечение, когато приложението на Deferoxamine + Deferiprone е противопоказано или има незадоволителен ефект 2 Лабораторни критерии: • Нормални или завишени до 33% стойности на серумен креатинин • ALAT и ASAT <5 пъти от ГРГ 3 Функционални и MРТ критерии – не са известни 4 Тежки ендокринни усложнения, налагащи заместително лечение (препоръчително) Показания за комбинирано лечение при пациенти на интензивно и „спасително“ лечение с Deferiprone + Deferasirox 1 Алтернативно поведение при пациенти на интензивно или „спасително“ лечение, когато приложението на Deferoxamine + Deferiprone и Deferoxamine + Deferasirox е противопоказано или има незадоволителен ефект 2 Лабораторни критерии: • Нормални или завишени до 33% стойности на серумен креатинин • ALAT и ASAT <5 пъти от ГРГ 3 Функционални и MРТ критерии – не са известни 4 Тежки ендокринни усложнения, налагащи заместително лечение (препоръчително) • при пациенти на монотерапия може да се обмисли премина- ване към DFX, ако придържането към инфузиите с DFO е за- труднено 5.2.7.2. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с увеличаващо се или високо ниво на железен свръхтовар и липса на натрупано желязо в сърцето (СФ >1500 μg/L, LIC >7 mg/g dw, миокарден Т2*>20 ms) Пациенти на DFO: • оптимизиране на придържането • оптимизиране на дозата на DFO и инфузионния режим чрез: ○ увеличаване на честотата на инфузиите до 6 или 7 пъти седмично ○ увеличаване на продължителността на инфузията до най-малко 12 часа ○ увеличаване на дозата на DFO до 50 mg/kg на инфузия, ако пациентът е възрастен • обмисляне превключване към комбинация DFX или DFP/ DFO Пациент на DFP или комбинация DFP/DFO: • обмисляне превключване към DFX • увеличаване на дозата DFP до 100 mg/kg и/или увеличаване честотата и дозата на DFO Пациент на DFX: • да се има предвид, че при пациенти с голям железен свръхто- вар може да са необходими няколко години за достигане на целеви нива на СФ и LIC; трябва да се обмислят по-високи дози DFX над 30 mg/kg и трябва да продължат, при условие че има тенденция за намаляване на СФ и LIC • обмисляне превключване към комбинация DFO или DFO/DFP; при изключителни обстоятелства, при които не са възможни други опции, може да се обмисли и комбинация DFX/DFO • DFX трябва да продължи, при условие че има тенденция към намаляване на СФ и LIC; дозата трябва да се увеличава на всеки 3 месеца в рамките на лицензирания обхват (20-40 mg/ kg) с увеличение от 5 mg/kg 41 5.2.7.3. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с умерено повишено сърдечно желязо и задоволително ниво на тотален железен свръхтовар (СФ постоянно 500 – 1500 μg/L, LIC <7 mg/g dw, миокарден Т2* 10-20 ms) • обмисляне преминаване към DFP 75-100 mg/kg седем дни седмично; дозата на DFP трябва да се повиши в зависимост от отговора, определен от миокардния Т2* 5.2.7.4. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с умерено повишено сърдечно желязо и високо ниво на железен свръхтовар (СФ постоянно >1500 μg/L и/или LIC >7 mg/g dw, миокарден T2* 10-20 ms) Три варианта: • DFO 40-50 mg/kg (първоначално най-малко 4-5 инфузии сед- мично) плюс DFP 75-100 mg/kg седем дни седмично; дозата на DFP трябва да бъде определена от стойността на сърдечния T2* • DFX при максимална доза (35-40 mg/kg) • интензивна хелация с DFO при 50-60 mg/kg 6-7 дни седмично при оптимално придържане; непрекъснатият подкожен или i.v. DFO би била подходяща опция 5.2.7.5. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с те- жък железен сърдечен товар (сърдечен Т2*<10 ms) без клинично изразено сърдечно увреждане: • ако железният товар е нисък (СФ <1000 μg/L, LIC <7 mg/g dw), монотерапията с DFP трябва да се счита за първа линия на лечение; дозата трябва да се повиши до 100 mg/kg • ако железният товар е голям (СФ >1000 μg/L, LIC >7 mg/g dw), се препоръчва комбинация DFO/DFP; DFP трябва да се прилага 85-100 mg/kg и да се комбинира с инфузии с DFO (40-60 mg/kg), прилагани непрекъснато i.v., продължително s.c. или интермитентно s.c. над 12 часа, 5-7 пъти седмично в зависимост от железните нива • ако терапията с DFP не се толерира, алтернативните опции са непрекъснати i.v. DFO (40-60 mg/kg, 7 дни седмично) или висока доза DFX (30-40 mg/kg) с внимателно проследяване на нежеланите ефекти; дозите на хелатора трябва да се ко- 42 ригират въз основа на СФ и LIC, за да се избегне хелаторна токсичност 5.2.7.6. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с те- жък железен сърдечен товар (сърдечен T2*<10 ms) с кли- нично сърдечно увреждане: • да се започне незабавно приложение на DFO 50-60 mg/kg през периферен венозен път и да се прилага като непрекъсна- та 24-часова i.v. инфузия • да се осигури траен интравенозен път за улесняване на дъл- госрочната терапия • възможно най-бързо инфузиите трябва да се комбинират с DFP (75-100 mg/kg) 5.2.7.7. Корекции на хелатиращия режим чрез намаляване на дозата при пациенти с нисък железен товар: • рискът от хелаторна токсичност се увеличава, когато желяз- ното натрупване в организма е ниско (СФ устойчиво <1000 μg/L и/или отношението DFO mg/kg към СФ е >0.025 или ко- гато LIC е <3 mg/g dw) или когато СФ намалява бързо • връзката между хелаторната токсичност и ниските запаси от желязо е по-малко ясна в случая на DFP и DFX, но трябва да се вземат същите предпазни мерки, особено при СФ <500 μg/L); DFP е може би най-малко токсичният хелатор в този аспект • при тези пациенти дозата на хелатора трябва да се намали и може да се наложи да се поддържа в много нисък обхват (напр. DFO 10-20 mg/kg на инфузия 5 дни за седмица, DFX 5-10 mg/kg, DFP 50-75 mg/kg) • при пациенти на DFX може да се обмисли прекъсване на хе- лацията при СФ <500 μg/L; алтернативен подход е хелацията да продължи при много ниска доза (напр. DFX 5-10 mg/kg) с ежемесечно проследяване на нежеланите симптоми, повиша- ването на СФ, креатинин, ALT и анализ на урината • дозата на хелаторите трябва да се намали, ако има бързо пони- жение на СФ (>500 μg/L за тримесечен период), постоянно ниво на СФ <1000 μg/L, LIC е <3 mg/g dw и сърдечния Т2^ >20 ms 43 • при пациенти на DFO трябва да се намали дозата на инфузия, а не честотата на инфузиите • при пациенти на DFO трябва да се обмисли превключване на перорално хелатиране, ако СФ е постоянно в диапазона 500 – 750 μg/L или LIC <3 mg/g d.w. 5.2.8. Хелатиране на желязо при специални обстоятелства 5.2.8.1. Бременност: • жените, които планират бременност, трябва да преминат през период на интензивно хелатиране, за да редуцират СФ, LIC и сърдечното желязо до оптимални нива, преди да забременеят • при спонтанна бременност всички хелатиращи лекарствени продукти трябва да бъдат преустановени веднага след диаг- ностициране на бременността • DFO: стандартната препоръка за преустановяване на DFO по време на бременност може да бъде преразгледана в случаите на високо натоварване с желязо, където рискът от сърдечни усложнения е преценен като висок; приложение на DFO може да се обсъжда след 20-ата седмица на бременността; някои центрове препоръчват продължителен i.v. DFO, 20 mg/kg/24 часа, по време на раждането, за да се намали възможният риск от дискримия (неравномерен сърдечен ритъм) или сър- дечна недостатъчност по време и след раждането • DFX: има няколко съобщения за случаи на успешна бремен- ност без данни за фетална токсичност при жени, приемащи DFX по време на ранните етапи на бременността; потенциал- ният риск за хората не е известен и като предпазна мярка се препоръчва да не се използва по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо • DFP: DFP е противопоказан при бременност според кратката характеристика на продукта • общ практически подход за планирана или подпомагана бре- менност е да се спрат оралните хелатори три месеца преди вероятното зачеване, като се продължи с DFO до времето на овулацията. 5.2.8.2. Бъбречно увреждане: 44 Има потенциални проблеми и с трите лицензирани хелатори: • DFO: няма данни за нефротоксичност, но трябва да се прила- га с повишено внимание при пациенти с бъбречно уврежда- не и дозата на DFO при пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да бъде намалена • DFP: няма данни за употреба на DFP при пациенти с бъбреч- но увреждане; няма данни за нефротоксичност, но трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречна недостатъчност • DFX: DFX е потенциално нефротоксичен и е противопоказан при пациенти с изчислен креатининов клирънс <60 ml/min • хелатиращият режим при тези пациенти трябва да бъде фор- мулиран на индивидуална основа, като се отчита степента на натоварване с желязо и вероятният риск от заболеваемост и смъртност от претоварване с желязо в краткосрочен до сред- носрочен план; решенията за лечение трябва да се вземат след консултация с нефролог • при пациенти с намален креатининов клирънс под 60 ml/min, които все още не са подложени на бъбречна заместителна те- рапия, удължените инфузии с ниска доза DFO (напр. 10 mg/kg в продължение на 12 часа 6-7 седмично) може да са от полза за намаляване на риска от токсичност на желязо и може да се комбинират с ниска доза DFP (50 – 75 mg/kg в три или четири разделени дози) • при пациенти с бъбречна недостатъчност в крайна фаза на бъ- бречна заместителна терапия е разумно да се използва DFX при ниска терапевтична доза (20-25 mg/kg); при пациенти на хемодиализа може да се използва DFO 5 mg/kg веднъж сед- мично, приложен през последния час на диализата като бавна интравенозна инфузия. 5.3. Luspatercept – eритроиден матуриращ агент Препоръчителната начална доза Luspatercept е 1.0 mg/kg, прила- гана веднъж на всеки 3 седмици. При пациенти, които не постигат отговор, дефиниран като намалява- не на нуждата от трансфузии на еритроцитни концентрати поне с една 45 трета след ≥2 последователни дози (6 седмици), при началната доза 1.0 mg/kg, дозата трябва да се увеличи до 1.25 mg/kg. Дозата не трябва да се увеличава над максималната доза 1.25 mg/kg на всеки 3 седмици. При загуба на отговор (т.е. независимост от трансфузия) при па- циента, дозата трябва да се увеличи с едно дозово ниво. Намаляване на дозата и отлагане на дозата. В случай на повишаване на Hb >20 g/L в рамките на 3 седмици на лечение с Luspatercept при отсъствието на трансфузия, дозата на Luspatercept трябва да се намали с едно дозово ниво. Ако Hb е ≥115 g/L при отсъствието на трансфузия в рамките на поне 3 седмици, дозата трябва да се отложи, докато Hb стане ≤110 g/L. Ако има също така съпътстващо бързо повишаване на Hb (>20 g/L в рамките на 3 сед- мици при отсъствието на трансфузия), трябва да се обмисли нама- ляване на дозата с една стъпка (минимум 0.8 mg/kg) след отлагане- то на дозата. Дозата не трябва да се намалява под 0.8 mg/kg. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: • Екстрамедуларни хематопоетични образувания, причинява- щи сериозни усложнения. • Тромбоемболични събития 5.4. Спленектомия • обсъжда се при пациенти с хиперспленизъм и с увеличаващо се желязно натрупване, въпреки оптимално хелатиращо ле- чение, при които годишното количество трансфузирана кръв надхвърля 200 mL/kg. 5.5. Алогенна ТХСК • единственият лечебен метод, който дава възможност за пъ- лен терапевтичен успех с преодоляване на вродения дефект на кръвотворене • изходът от трансплантация е свързан с претрансфузионното клинично състояние на пациента, специално с наличие на хе- патомегалия, чернодробна фиброза, анамнеза на редовно хе- латиране и степен на ЖСН • при пациенти без изброените рискови фактори транспланта- цията на хематопоетични стволови клетки от идентичен HLA донор демонстрира преживяемост без болест над 90%. 46 6. Алгоритъм на лечение на бета-таласемия интермедия Пациентите с β-таласемия интермедия имат повишена склон- ност към инфекции и скелетни промени и се нуждаят от индиви- дуални терапевтични стратегии, тъй като тежестта на клиничната картина е между β-таласемия майор и β-таласемия минор. 6.1. Хемотрансфузии • вземането на решение за започване на хемотрансфузионно лече- ние е трудно и е голямо предизвикателство за клинициста • показания: Hb <50 g/L, изоставане в растежа, скелетни дефор- мации, спадане на Hb вследствие на нарастваща спленоме- галия, инфекция, бременност и др. специфични за болестта усложнения (тромбоза, мозъчни инфаркти и др.) • за предотвратяване на усложнения се препоръчва поддържа- не на постоянно ниво на Hb ≥90 g/L. 6.2. Желязохелатираща терапия • серумният феритин не е реален показател за натрупано желя- зо в организма и се препоръчва директна оценка на натруп- ване на желязо в черен дроб чрез биопсия или чрез MRI през едно- и двегодишен период • хелатиращото лечение обикновено започва след провеждане на 10 трансфузии; показано е при LIC ≥5 mg/g d.w. или ниво на СФ ≥800 ng/mL (когато технологията за MRI не е възмож- на) при пациенти на възраст над 10 години • Deferasirox е единственият хелатор, който е получил одобре- нието на FDA и EMA; началната доза е 10 mg/kg и се кори- гира в диапазона между 5 и 20 mg/kg на базата на месечните изследвания на СФ и периодичното изследване на LIC; лече- нието трябва да се прекрати, когато LIC <3 mg/g d.w. или СФ <300 ng/mL • Deferoxamine или deferiprone могат да бъдат обсъждани при пациенти, които не понасят или имат странични ефекти, свър- зани с Deferasirox 47 6.3. Hydroxyurea* • прилага се като индуктор на HbF • ефективността се повишава при комбинация с хемотрансфу- зии и желязохелатираща терапия • краткотрайното прилагане се толерира добре от пациентите, но ефективността намалява при продължителна употреба • стартиращата доза е 10 mg/kg с ескалиране от 3-5 mg/kg на всеки 8 седмици до максимална толерираща доза, ненадвиша- ваща 20 mg/kg. 6.4. Спленектомия и ТХСК Индикациите не се различават съществено от тези при пациен- тите с таласемия майор. 7. Проследяване • проследяването на ТМ и ТИ се провежда от интердисципли- нарен екип с опит при диагностиката и лечението на заболя- ванията и на съпътстващите ги усложнения • в екипите са включени хематолог, кардиолог, ендокринолог, гастроентеролог (хепатолог), психолог; специалистите са ан- гажирани изцяло с диагностиката, лечението и проследява- нето на усложненията, свързани с основното заболяване или провеждано лечение, и осъществяват допълнителни консул- тации при необходимост • алгоритмите на проследяване са разработени от Работна гру- па по таласемия към БМСХ и са включени към Изисквания на НЗОК за провеждане на хелатираща терапия в извънболнич- ната помощ при пациенти с трансфузионнозависими анемии • алгоритми за проследяване при пациенти с бета-таласемия майор и бета-таласемия интермедия 48 Алгоритъм за проследяване при пациенти с бета-таласемия майор 49 Показатели Изходни стойности при започване на първото хелатиращо лечение + 3 мес + 6 мес + 12 мес + 24 мес Кръвна картина + ANC х х х х х Феритин х х х х х Креатинин (само за пациенти на Deferasirox) х х х х х ALAT, ASAT, GGT х х х х х Билирубин, LDH х х х х х Протеинурия х х х х х Протеин/креатинин в урина х х х х х Ехографско изследване на коремни органи х х х Аудиометрия (>10 г. само за пациенти на Deferoxamine) х х х Зрение (>10 г. само за пациенти на Deferoxamine) х х х Ca, P, PTH (>12 г.) х х х FT4, TSH (>12 г.) х х х Пуберт. р-е (>12 г., до завършване на пубертета) х х х HCV, HBsAg, HIV х х х EKГ, EхоКГ + ФИ (>10г.) х х х MRI на сърце х х MRI на черен дроб х х Кр. глюкоза х х х х Гл. тол. тест (>10 г.) х х х Костна възр.: китка (<12 г.); х х х DEXA scan (>18 г.) х х х Тегло (деца, подраств.) х х х х Ръст (деца, подраств.) х х х х Консулти (кардиолог, ендокринолог, гастроентеролог) х х х х + 3 м. – извършват се на всеки 3 месеца; + 6 м. – извършват се на всеки 6 месеца; + 12 м. – извършват се на всеки 12 месеца; + 24 м. – извършват се на всеки 24 месеца. По клинични показания интервалите между изследванията могат да бъдат скъсени. Алгоритъм за проследяване при пациенти с бета-таласемия интермедия 50 Показатели Честота Възраст и стартиране Клиничен преглед: • ръст • тегло • размери на слезка • размери на черен дроб • оценка за лицево- скелетна деформация и дентален статус През 3 месеца, но в зависимост от тежестта на клиничните симптоми може да е по-рядко, ако са по- леко изразени От раждането или от времето на поставяне на диагнозата Пубертетно развитие През 6 месеца 10 години Сърдечна оценка включително и ехокардиограма (ехоКГ) Умерен / тежък фенотип: 1-2 пъти годишно Лек фенотип: през 5 години 15 години Кръвна картина През 3 Пълна кръвна картина месеца, но в зависимост от тежестта на От раждането или от Чернодробна и бъбречна функция клиничните симптоми може да е по-рядко, ако са по- времето на поставяне на диагнозата Феритин леко изразени Оценка на желязно натрупване в черния дроб чрез MRI През 2-5 години или по- често при наличие на абнормни стойности 10 години Оценка на желязно натрупване в сърцето чрез MR T2* През 2-5 години в зависимост от предходния резултат 20 години или по-ра- но, ако пациентът се нуждае от >3 трансфузии годишно DXA костна плътност През 5 години 15 години ПАРОКСИЗМАЛНА НОЩНА ХЕМОГЛОБИНУРИЯ (СИНДРОМ НА MARCHIAFAVA-MICHELI) 1. Кратки общи и епидемиологични данни Пароксизмалната нощна хемоглобинурия (ПНХ) е рядко клонал- но заболяване на една или повече хемопоетични стволови клетки. Дължи се на придобита соматична мутация на PIG-A гена (Xp22.1), кодиращ първия ензим (N-ацетилглюкозамин трансфераза) от син- тезата на гликозил-фосфатидил инозитол (GPI) – молекула, която е задължителен елемент, за да могат различни протеини да се „зах- ванат“ за клетъчната мембрана. Липсата на GPI води до загуба на тези мембранни белтъци, като клиничната изява се дължи най-вече на загуба на CD55 и CD59, чиято роля е да блокират активацията на комплемента върху нормалните еритроцити. Вследствие на това се развива и клиничната картина с проява на хемолиза, тромбофи- лия, гладко-мускулна дистония и др. (Hilletal. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PRIMER, 2017) Среща се рядко, с приблизителна честота от 5 до 10 случая на 1 млн. население. 2. Класификация Клинични форми: • Класическа ПНХ (класически тип ПНХ): ПНХ с клинични и лабораторни данни за интраваскуларна хемолиза без нали- чие на други състояния, свързани с дефектна продукция на костния мозък, като АА или миелодиспластичен синдром (МДС). • ПНХ на основата на AA, МДС (ПНХ/AA, ПНХ/МДС): ПНХ с клинични и лабораторни данни за интраваскуларна хемолиза при наличие на друго заболяване на костния мозък като АА, MДС или друга миелопатия. • Субклинична ПНХ (нехемолитична ПНХ): Пациентите с ПНХ нямат клинично или лабораторно доказателство за хе- молиза. Чрез много чувствителен флоуцитометричен анализ при тях се откриват малки популации от хематопоетични клетки (периферни еритроцити и/или гранулоцити) с дефи- цит на GPI-свързаните протеини. 3. Критерии за поставяне на диагноза 51 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК с ДКК • еритроцитна морфология • ретикулоцити • серумна биохимия • костномозъчно изследване • флоуцитометрия • имунохематологични изследвания 3.2. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • критерии за хемолиза: анемия ± левкопения ± тромбоцитопе- ния, ретикулоцитоза, увеличен индиректен билирубин, увели- чена LDH, намален хаптоглобин, негативен директен Coombs • високосензитивна флоуцитометрия – златен стандарт в ди- агностиката на ПНХ: дефицит на GPI-свързани протеини (CD55, CD59) 3.3. Оценка на риска за прогресия/усложнение на ПНХ Оценката на риска е важна за определяне дали заболяването има или няма висока активност, за да се преценят терапевтичните оп- ции и честота на проследяване. По време на диагностицирането и проследяването се оценяват следните клинични и лабораторни па- раметри: • критерии за хемолиза: ○ LDH ≥1.5 ГРГ ○ ретикулоцитен брой ○ стойности на Hb ○ стойности на хаптоглобин ○ директен и индиректен билирубин ○ хемоглобинурия • симптоми на бъбречна дисфункция • критерии за тромбоза • критерии за пулмонална хипертония • симптоми, свързани с качеството на живот: ○ умора/слабост ○ болка ○ дисфагия 52 ○ абдоминална болка ○ еректилна дисфункция За висока активност на болестта при ПНХ се приема, когато стойностите на LDH са равни или по-големи от един път и полови- на над ГРГ в присъствие на един или повече от следните симптоми: слабост, умора, хемоглобинурия, коремна болка, диспнея, анемия (Hb <100 g/L), сериозно съдово събитие (тромбоза), дисфагия или еректилна дисфункция. 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • Хемолитична анемия • Пароксизмална студoва хемоглобинурия 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение Три основни групи: подкрепяща терапия, терапия, променяща хода на заболяването и терапия, потенциална за излекуване. 5.2. Подкрепяща/ поддържаща и имуносупресивна терапия • хемотрансфузии при наличие на симптоматична анемия • фолиева киселина (1-5 mg дневно р.о.) и ако е необходимо витамин В12 (при дефицит) • желязо р.о. в случай на дефицит (феритин, сатурация на транс- ферин, ретикулоцити) (при ефект от лечението с Eculizumab приложението на железни препарати трябва да бъде много добре контролирано); в случай на желязно натоварване – хе- латиране с Deferoxamine или Deferasirox • навременно приложение на антибиотици при бактериални инфекции • достатъчна хидратация по време на хемолитични кризи • антикоагуланти (при специфични ситуации): ○ доживотна профилактика с антикоагуланти след тромбо- емболично събитие ○ терапията на тромбози в атипични места изисква локална или системна лизисна терапия и започване на лечение с ин- хибитор на комплемента ○ при пациенти, които не провеждат лечение с Eculizumab, трябва да се обмисли първична антикоагулантна профи- 53 лактика, като се вземе предвид размерът на гранулоцитния клон (>50%) и други тромбофилни фактори ○ за профилактика и лечение могат да се използват кумари- нови производни и хепарин • имуносупресори (при ПНХ/АА) +/- инхибитор на комплемента 5.3. Терапия, променяща хода на заболяването 5.3.1. C5 инхибитори на комплемента: • Eculizumab* – първа линия терапия 600 mg i.v. инфузия седмично за първите 4 седмици, послед- вано от 900 mg (5-а доза) след 7 дни, след което 900 mg през 14±2 дни • Ravulizumab* – първа или втора (след неуспех от Eculizumab*) линии терапия. Започва се с инфузия на натоварваща доза, като след 2 седмици се прилага поддържаща доза, която се повтаря през 8 седмици до неприемлива токсичност или лип- са на ефект. Натоварваща доза – тегло в kg ≥40 до <60 – 2400 mg – под- държаща доза 3000 mg Натоварваща доза – тегло в kg ≥60 до <100 – 2700 mg – под- държаща доза 3300 mg Натоварваща доза – тегло в kg ≥100 kg – 3000 mg – поддър- жаща доза 3600 mg При пациенти, които са на терапия с Eculizumab*, при премина- ване към Ravulizumab*, първата доза на последния се прилага, ко- гато се пада следващата редовна инфузия на Eculizumab (съгласно КХП на продукта) 5.3.2. C3 инхибитор на комплемента: • Pegcetacoplan – прилага се като първа или втора линия тера- пия. Първа линия – като монотерапия при лечение на възраст- ни пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, които имат хемолитична анемия. Втора линия – при лечение на въз- растни пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, които са анемични след провеждано лечение с C5 инхибитор в продължение на най-малко три месеца. 54 При пациенти, които преминават на лечение с Pegcetacoplan, след приложената терапия с С5 инхибитори на комплемента: Pegcetacoplan се прилага два пъти седмично по 1080 mg като под- кожна инфузия (Д1 и Д4 на всяка терапевтична седмица) в продъл- жение на 4 седмици заедно с актуалната доза на С5 инхибитора на комплемента. След 4 седмици при пациента следва да се прекрати лечението с С5 инхибитора на комплемента, като се продължи само монотера- пия с Pegcetacoplan. Дозовият режим може да се увеличи, като Pegcetacoplan се при- лага на всеки 3-ти ден (ден 1, ден 4, ден 7 и т.н.) при увеличение на ЛДХ > 2 х ГРГ (съгласно КХП на продукта). 5.3.3. Инхибитор на фактор B (Iptacopan*): одобрен за първа и втора линия терапия; 2 х 200 mg p.o./ден Пациенти, преминаващи от лечение с анти-C5 (Eculizumab, Ravulizumab) или други ПНХ терапии към Iptacopan. За да се нама- ли потенциалният риск от хемолиза при внезапно преустановяване на лечението: • При пациенти, преминаващи от лечение с Eculizumab, прие- мът на Iptacopan трябва да започне не по-късно от 1 седмица след последната доза Eculizumab. • При пациенти, преминаващи от лечение с Ravulizumab, прие- мът на Iptacopan трябва да започне не по-късно от 6 седмици след последната доза Ravulizumab. 5.4. Алогенна ТХСК 55 БОЛЕСТ НА GAUCHER 1. Кратки общи и епидемиологични данни Болестта на Гоше (БГ) е най-честата лизозомна болест на нат- рупване и се дължи на дефицит на ензима глюкоцереброзидаза, ре- зултат от мутация на определен ген. Това води до натрупване на глюкоцереброзид в тъканните макрофаги, т.нар. клетки на Гоше (Gaucher), които могат да бъдат намерени предимно в черния дроб, слезката и костния мозък. Унаследява се по автозомно-рецесивен път с популационна чес- тота около 1:40 000 до 1:100 000. 2. Класификация Три клинични форми: • Тип 1 или неневронопатична форма (най-честа) • Тип 2 или остра невронопатична форма (много рядка и бързо прогресираща форма с ранна смъртност до 2 год. възраст) • Тип 3 или хронична невронопатична форма (с честота 1:100 000 и бавно прогресиращо неврологично засягане) 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания при поставяне на диагнозата Анамнеза Физикално изследване Лабораторни изследвания • ПКК с ДКК • Биохимия – чернодробна функция • Суха капка кръв или кръв за изследване на ензимна активност Образни изследвания • Ехографско изследване на коремни органи – спленомегалия 3.2. Допълнителни изследвания при показания • ДНК анализ (суха капка кръв) • MRI • Kостномозъчно изследване (клетки на Гоше) 3.3. Критерии за поставяне на диагноза. Диагнозата се по- ставя на базата на: Клинико-лабораторни критерии: 56 • намалена активност (обикновено под 30% от нормата) на ен- зима кисела бета-глюкозидаза (глюкоцереброзидаза) (в левко- цити или суха капка кръв) Генетични критерии: • ДНК анализ (суха капка кръв) Биохимични маркери: • хитотриозидаза (в плазма) или Lyso GL-1 (в суха капка кръв) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • Niemann-Pick • Дефицит на сфингомиелиназа 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Критерии за клинично класифициране и лечение според тежестта Табл. 1 Възрастни с болест на Гоше тип 1: критерии за клинично класифициране 57 Тежест Лека Средна (поне един от следните, но не тежки критерии) Тежка (един или повече от следните критерии) Терапия Внимателно изчакване Imiglucerase (60 U/kg веднъж на две седмици) или Velaglucerase alfa (60 U/kg през сед- мица) Imiglucerase (60 U/kg веднъж на две седмици) или Velagluc erase alfa (60 U/kg през сед- мица) Hb (g/L) >100 80 – 100 <80 9 PLT(x 10 /L) >100 60 – 100 <60 Обем на слезката (ПН^) ехография, волуметричен MRI или КТ <5 5 – 15 >15 Обем на черен дроб (ПН^) ехография, волуметричен MRI или КТ <1.25 1.25 – 2.5 >2.5 ^ ПН, в пъти над нормата; ^^ Хронична костна болка – варира от тъпа, дълбока и неспецифична до интензивна или локализирана, продължава- ща поне 3 месеца; ^^^ Костна криза – остър епизод на много силна болка, неповлияваща се от НСПВС, съпроводена с фебрилитет и левкоцитоза; обикновено се налага имобилизация на засегнатата област и приложе- ние на наркотични аналгетици; костните кризи често се последват от некроза, фрактури и необратима костна увреда. 5.2. Линии на лечение 5.2.1. Първа линия на лечение • пациенти под 18 години с тип 1 БГ ○ ензим-заместваща терапия (ЕЗТ) с Imiglucerase или Velaglucerase alfa • пациенти с тип 3 БГ ○ ензим-заместваща терапия (ЕЗТ) с Imiglucerase • пациенти с тип 1 БГ над 18 години: 58 Костно засягане • MRI (за предпочитане) нормален/ леко променен сигнален интензитет на Т1 и Т2 MRI тежко променен сигнален интензитет на Т1 и Т2 MRI костни кризи^^^ • Рентгенография деформитет тип Ерленмайерова колба асимптоматични зони на аваскуларна некроза • аваскуларна некроза • патологични фрактури • ставни протези • хронична костна болка^^ • DEXA Костна плътност BMD: Z-score Т score не по-малко от -1.5 SD Костна плътност BMD: Z-score T score -1.5 до -2.5 SD Костна плътност BMD: Z-score, T score по-малко от -2.5 SD Белодробно засягане • ЕКГ • Doppler ехоКГ (right ventricular systolic pressure) • Рентгенография на гръден кош липса липса данни за клинично значимо и/или прогресивно белодробно засягане, вкл. хепато-пулмонален синдром, белодробна хипертония Хитотриозидаза <15 000 >15 000 или <7500 при носители на хито мутация или >7500 при носители на хито мутация ○ ензим-заместваща или субстрат редуцираща терапия (СРТ) според приетия Европейски алгоритъм за лечение: Алгоритъм за избор на ензим-заместваща или субстрат редуцираща терапия Пациенти над 18 години с болест на Гоше тип 1 Да Не Възможност за придържане към перорална терапия Да Не CYP2D6 слаби, междинни или екстензивни метаболизатори Да Да Бременност, кърмене, Не планиране на скорошна бременност Да се обсъди лечение с Да лактозенГалактознадефицитнепоносимост,или глюкозо- Не наЕдновременнотовещества, коитоприложениеповлияват Не лечениеДа се обсъдис Eli- Imiglucerase или Velaglucerase галактозна малабсорбция активността на CYP2D6 и glustat CYP3A4 или са субстрати на Р-gp Сърдечно заболяване: синдром на удължен QT интервал или Да употреба на антиаритмични Не Да лекарствени продукти от клас IA и клас III Възможност за корекция на Да дозата? Не е контраиндикация, Да Бъбречна или чернодробна но не може да се направи недостатъчност Не препоръка за дозата Противопоказание за Не едновременно приложение? Да 5.2.1.1. ЕЗТ с Imiglucerase или Velaglucerase alfa: • златен стандарт в лечението на БГ • показан за продължителна ЕЗТ при пациенти с потвърдена диагноза БГ Тип 1 (Imigluceraseили Velaglucerase alfa) или Тип 3 (Imiglucerase), които демонстрират клинично значими неневрологични прояви на болестта • дозиране: ○ според тежестта на заболяването, посочена в Табл. 1. ○ промяна на дозата се препоръчва при пациенти, които не са постигнали оптимален терапевтичен ефект, оценен според приетите критерии за проследяване на пациентите на лече- ние с ЕЗТ, посочени в Табл. 2. • честота на инфузии: веднъж на всеки 2 седмици 5.2.1.2. СРТ с Eliglustat: 59 • показан за дългосрочно лечение на възрастни пациенти над 18 години с БГ тип 1, които са CYP2D6 слаби метаболиза- тори (poor metabolisers, PMs), междинни метаболизатори (intermediate metabolisers, IMs) или екстензивни метаболиза- тори (extensive metabolisers ЕМs) • преди започване на лечение с Eliglustat пациентите задължи- телно трябва да бъдат генотипирани за CYP2D6, за да се оп- редели статусът на метаболизиране по отношение на CYP2D6 • препоръки за започване на лечение с Eliglustat при нелекува- ни пациенти с тип 1: ○ пациенти над 18 години ○ готовност и възможност за придържане към перорална терапия ○ CYP2D6 слаби метаболизатори, междинни метаболизато- ри или екстензивни метаболизатори ○ изключване на бременност и кърмене, както и на планира- на скорошна бременност ○ изключване на сърдечно заболяване (ЕКГ и консултация с кардиолог) ○ преценка на съществуващо съпътстващо лечение ○ изключване на тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност ○ стартиране на терапията при пациенти над 65-годишна възраст трябва да става след внимателна преценка • дозиране: ○ определя се според предварително установен чрез геноти- пиране метаболитен статус по отношение на CYP2D6 ○ при CYP2D6 междинни метаболизатори (IMs) и екстензив- ни метаболизатори (ЕМs): 84 mg Eliglustat два пъти дневно ○ при CYP2D6 слаби метаболизатори (PMs): 84 mg Eliglustat веднъж дневно ○ изключване на бременност и кърмене, както и на планира- на скорошна бременност ○ изключване на застойна сърдечна недостатъчност, наскоро прекаран остър миокарден инфаркт, брадикардия, сърдечен блок, камерна аритмия, синдром на удължен QT, прием на антиаритмични лекарствени продукти от клас IA и клас III 60 ○ преценка на съществуващо съпътстващо лечение ○ изключване на тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност ○ препоръчва се приемът на Eliglustat да започне 2 седмици след последната инфузия на ЕЗТ • при пациенти, лекувани със СРТ, трябва да преминат на ЕЗТ, ако не са постигнали оптимален терапевтичен ефект, оценен според приетите критерии за проследяване (Табл. 2) • при бременност и кърмене, както и при планиране на бременност 6. Оценка на терапевтичен отговор Критерии за постигане на терапевтичен ефект Табл. 2 61 Хематологични • повишаване на Hb ≥120 g/L при мъже и ≥110 g/L при жени и деца Пациенти с интактна слезка: • при всички пациенти броят на тромбоцитите трябва да се увеличи през 1-вата година до ниво, достатъчно за предотвратяване на кървене • при тежка тромбоцитопения: увеличаване броя на тромбоцитите 1.5 пъти за 1 година и 2 пъти след 2 години терапия • при умерена изходна тромбоцитопения: увеличаване броя 1.5-2 пъти за 1 година и достигане на долна граница на нормата (ДРГ) за 2 години Спленектомирани пациенти: • нормализиране броя на тромбоцитите Висцерални • намаляване обема на черния дроб между 20% и 40% • намаляване обема на слезката между 30% и 60% Скелетни • намаляване или изчезване на костна/ставна болка • предотвратяване на костни кризи • предотвратяване остеонекроза и колапс на субхондрална става • поддържане на нормална или увеличаване до нормалната костна минерална плътност при възрастни • постигане и поддържане на нормална пикова костна маса при деца Пулмонални • предотвратяване на пулмонално засягане • предотвратяване на рязко влошаване при пулмонално засягане и на риска от внезапна смърт • обратимост на хепато-пулмонален синдром и зависимостта от кислород • подобряване на пулмоналната хипертония Други • избягване на спленектомия • намаляване активността на плазмената хитотриозидаза или Lyso-GL1 с >15% • подобряване качеството на живот ДЕФИЦИТ НА КИСЕЛА СФИНГОМИЕЛИНАЗА (ДКСМ) БОЛЕСТ НА NIEMANN-PICK ТИП А, ТИП В И ТИП А/В 1. Кратки общи и епидемиологични данни Дефицитът на кисела сфингомиелиназа (ДКСМ), позната в ми- налото като болест на Niemann-Pick тип А, тип В и тип А/В, е лизо- зомна болест на натрупването. Дължи на дефицит на ензима кисела сфингомиелиназа – резултат от мутация в SMPD1 гена. ДКСМ е сфинголипидоза, характеризираща се с натрупването на сфинго- миелин, неестерифициран холестерол, бифосфат и други макро- молекули най-често в клетките на ретикулоендотелната система, вътрешните органи и ЦНС. Унаследява се автозомно-рецесивно. Популационната честота в световен мащаб е 1/100 000 до 1/1 000 000, като някои патогенни варианти на засегнатия ген SMPD1 могат да се проявяват при определени етноси със значително по-висока чес- тота – 1/40 000. 2. Класификация Три клинични форми: • Тип А, известна още като „невронопатна“ или „инфантилна невровисцерална“ форма. Характеризира се с тежко проти- чане в кърмаческа възраст с хепатомегалия, иктер, повръща- не, диария, респираторни инфекции, макулна дегенерация, регрес в невро-психичното развитие и преживяване до 2-3 г. възраст. Среща се по-често при евреи Ashkenazi. • Тип В или е известна като „не-невронопатна“. Протича с хе- патомегалия, чести белодробни инфекции при >80%, тромбо- цитопения при >50%, дислипидемия, сърдечно-клапни увре- ди, остеопения или остеопороза при възрастни. • Тип А/В е описана като междинна (интермедиерна) хронична невровисцерална форма, която се характеризира с хепатос- пленомегалия в детска възраст, с увеличени трансаминази, фиброза и цироза. Развитието е нормално до 5-7 г. възраст, след това се изявяват неврологични симптоми – понижен слух, хипотония, хипорефлексия, атаксия, когнитивни нару- шения, парези. Преживяемостта е различна. Клинични форми на ДКСМ по Geberhiwot T. et al. – Consensus 62 clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency - Orphanet J Rare Dis 2023 Табл. 3 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания при поставяне на диагноза Анамнеза Физикално изследване Лабораторни изследвания • ПКК с ДКК • Липиден профил • Биохимия – чернодробна функция • Суха капка кръв или кръв за изследване на ензимна активност Образни изследвания • Ултразвуково изследване на коремни органи – спленомега- лия, хепатомегалия 3.2. Допълнителни изследвания при показания • ДНК анализ (суха капка кръв) • KT или ЯМР – спленомегалия, хепатомегалия • Рентгенография или КТ на бял дроб (интерстициална бе- лодробна болест). Функционално изследване на дишането 63 ДКСМ тип А ДКСМ тип В ДКСМ тип А/В Хепатоспленомегалия + + + Проатерогенен липиден профил + + + Забавени растеж и пубертетно развитие не е приложимо + + Тромбоцитопения + + + Интерстициална белодробна болест + + + Костно засягане + + + Чернодробна увреда + + + Вишнево-червено петно на масулата + при някои пациенти при някои пациенти Хипотония + при някои пациенти липсва Невродегенерация бърза прогресия бавна прогресия липсва (ФИД), дифузионен капацитет на белите дробове за въглеро- ден оксид (DLCO). Кислородна сатурация. • Офталмологичен преглед (офталмоскопия) • Оценка на състоянието и функцията на опорно-двигателния апарат • Kостно-мозъчно изследване (пенести макрофаги = клетки на Niemann-Pick и/или характерните морско-сини хистиоцити) 3.3. Критерии за поставяне на диагноза. Диагнозата се поста- вя на базата на: Клинико-лабораторни критерии • намалена активност на ензима кисела сфингомиелиназа - в суха капка кръв или левкоцити Генетични критерии • ДНК анализ (суха капка кръв) Биохимични маркери (по Geberhiwot T. et al. – Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency - Orphanet J Rare Dis 2023) Няколко плазмени биомаркери показват абнормно високи нива при ДКСМ. Въпреки липсата на специфичност на някои от тях и в случай, че провеждането на изследването е достъпно, тестването им би могло да даде на клинициста ориентация за диагнозата преди или едновременно с определянето на активността на ензима кисела сфингомиелиназа. Към момента е установено, че най-специфичният биохимичен маркер при ДКСМ е сфингозин фосфорилхолин (SPC) наричан още лизосфингомиелин (lyso-SM, lyso-SPM). Достъпно е определянето на нивата с тест със суха капка кръв. При възможност изследването му може да се комбинира с тест за N-палмитоил-О-фосфохолин-се- рин (PPCS). Хитотриозидаза (в плазма) – неспецифичен маркер за ДКСМ. 3.4. Алгоритъм за лабораторна диагностика на ДКСМ (по Geberhiwot T. et al. – Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency – Orphanet J Rare Dis 2023) 64 4. Диференциална диагноза • Болест на Gaucher (препоръчва се едновременното изследва- не на суспектните пациенти за болест на Gaucher и ДКСМ, поради припокриващите се симптоми) • Болест на Niemann-Pick тип С • Чернодробни заболявания, в т.ч. инфекциозни (хроничен хе- патит В) • Лимфом и други неоплазми 5. Принципи и алгоритъм на лечение 5.1. Терапия, модифицираща хода на заболяването Olipudase alfa* е първата и единствена ензим-заместваща тера- пия (ЕЗТ) за лечение на проявите на ДКСМ, извън ЦНС при пе- диатрични и възрастни пациенти. Olipudase alfa е рекомбинантна човешка кисела сфингомиелиназа, която намалява кумулирането на сфингомиелин в органите при пациенти с ДКСМ. Olipudase alfa е само за интравенозно приложение. Дозата на olipudase alfa се основава на актуалното телесно тегло за пациент с индекс на телесна маса (ИТМ) ≤ 30 или оптималното телесно тегло за пациент с ИТМ > 30. Лечението с olipudase alfa трябва винаги да се започва чрез схема за повишаване на дозата, за да се сведе до минимум рискът от реак- ции, свързани с инфузията. 65 Препоръчителната начална доза оlipudase alfa е 0,1 mg/kg за въз- растни, препоръчителната поддържаща доза е 3 mg/kg на всеки 2 седмици. За педиатрични пациенти препоръчителната начална доза Olipudase alfa е 0,03 mg/kg, а препоръчителната поддържаща доза – 3 mg/kg на всеки 2 седмици. Лечението с olipudase alfa трябва да се провежда в съответствие с препоръките предоставени в кратката характеристика на продукта. 5.2. Симптоматично лечение, поддържащи грижи, палиатив- ни грижи • Спленектомия трябва да се избягва. • При нужда – овладяване на гастроинтестинално кървене. • Лечение на белодробните инфекции. Кислородна терапия при показания • Диета за осигуряване на необходимия калориен прием и при дисфагия • Аналгетици 5.3. Експериментално лечение • Трансплантация на хемопоетични стволови клетки 6. Оценка на състоянието и проследяване (по Geberhiwot T. et al. – Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency – Orphanet J Rare Dis 2023) 6.1. Роля на мултидисциплинарния екип Оценката на състоянието и проследяването на пациентите с ДКСМ цели управление на усложненията и подобряване на ка- чеството на живот. В наблюдението на тези пациенти, участва му- лтидисциплинарен екип, който при възможност е препоръчително да се състои от: хематолог, гастроентеролог, невролог, пулмолог, общопрактикуващ лекар, генетик, ортопед, кардиолог, психиатър/ клиничен психолог и др. Наблюдението се осъществява според ин- дивидуалните нужди на пациентите. 6.2. Насоки за оценка на състоянието и проследяване, съо- бразени с наличните възможности и индивидуалните нужди на пациента 6.2.1. При поставяне на диагнозата • Анамнеза за установяване на естествения ход на заболяване- 66 то – манифестация, тежест, прогресия • Уточняване на хранителен режим и навици • Физикален преглед – ръст, темп на растеж и развитие, невро- логично засягане, органомегалия, коремна болка, умора, хе- морагична диатеза. • Лабораторни изследвания - чернодробни трансаминази (AST, ALT), албумин, фактори на кръвосъсирването за оценка на чернодробната функция. ПКК за установяване на тромбоци- топения, левкопения, анемия. Липиден профил • Оценка на състоянието и функцията на дихателната система, в т.ч. ФИД, образни изследвания (Rö-графия, КТ), белодроб- ни инфекции, оценка на задуха • Оценка на състоянието и функцията на опорно-двигателния апа- рат, в т.ч. фрактури, костно-ставни болки, мускулна хипотония • Оценка на неврологичното засягане – функция на ЦНС, чес- тота на главоболието • Офталмоскопия – наличие/липса на вишнево-червено петно на макулата • Оценка на сърдечната функция (при възрастни пациенти) – ЕКГ, Ехо-КГ, коронарна ангиография при индикации • Образни изследвания (при показания) - рентгенологична оценка на размерите на черния дроб и слезката. Чернодробна еластография или FibroScan за оценка на чернодробната фи- броза и цироза. • Оценка на гълтателната функция при рисковите пациенти. Наличие на дисфагия. • Оценка на развитието и когницията • Невропсихиатрична оценка 6.2.2. При последващо проследяване • Оценка на прогресията на заболяването. Оценка на ефекта от терапията, придържането към терапията, проява на нежелани лекарствени реакции – при всяка визита (препоръчително на 6 или на 12 месеца) • Уточняване на хранителен режим и навици – препоръчително при всяка визита 67 • Физикален преглед – ръст, темп на растеж и развитие, невро- логично засягане, органомегалия, коремна болка, умора, хе- морагична диатеза – при всяка визита (препоръчително на 6 или на 12 месеца) • Лабораторни изследвания (поне веднъж годишно) – чернод- робни трансаминази (AST, ALT), албумин, фактори на кръ- восъсирването за оценка на чернодробната функция. ПКК за установяване на тромбоцитопения, левкопения, анемия. Ли- пиден профил. • Оценка на състоянието и функцията на дихателната система, в т.ч. ФИД (веднъж годишно), образни изследвания: Rö-гра- фия, КТ (веднъж на 2 – 4 години), наличие на белодробна ин- фекция, оценка на задуха • Оценка на състоянието и функцията на опорно-двигателния апарат, в т.ч. фрактури, костно-ставни болки, мускулна хипо- тония (при всяка визита) • Оценка на неврологичното засягане – функция на ЦНС, чес- тота на главоболието (веднъж годишно) • Оценка на сърдечната функция (при възрастни пациенти) – коронарна ангиография при индикации, ЕКГ, Ехо-КГ (веднъж на 3-5 години) • Образни изследвания (при показания) – рентгенологична оценка на размерите на черния дроб и слезката. Чернодробна еластография или FibroScan за оценка на чернодробната фиб- роза и цироза. • Оценка на гълтателната функция при рисковите пациенти. Наличие на дисфагия. Оценка веднъж на 6 месеца при педиат- рични пациенти и на 12 месеца при липса на симптоми или стабилизиране на състоянието. • Оценка на развитието и когницията – оценка на всяка визита (препоръчително на 6 месеца при педиатрични пациенти и на 12 месеца при възрастни пациенти) • Невропсихиатрична оценка 68 ИМУННА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Имунната тромбоцитопения (ИТП) е придобито имунно-медии- рано заболяване, което се характеризира с изолирана тромбоцито- 9 пения (PLT <100 x 10 /L). Липсват други иницииращи причини за състоянието. Засяга всички възрасти и етнически групи като съотношението мъже: жени е в диапазона 1.2 – 1.96. В групата 30-60 г. се среща по-често при жените. В САЩ броят новодиагностицирани пациен- ти е около 200 000 годишно. В Европа заболеваемостта е 1-4 /100 000 население. 2. Класификация • Първична • Вторична – включва всички форми на имунно-медиирана тромбоцитопения, с изключение на първичната Фази на заболяването • Новодиагностицирана ИТП – до 3 мес. • Персистираща ИТП – 3 – 12 мес. • Хронична ИТП – >12 мес. 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК с ДКК • Костномозъчна пункция (при определени пациенти с цел из- ключване на друго заболяване) 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • HBV, HCV, Helicobacterpylori • антитромбоцитни антитела (гликопротеин-специфични), ан- тифосфолипидни антитела (вкл. антикардиолипин и лупусен антикоагулант), антитирeоидни антитела и тирeоидна функ- ция, антинуклеарни антитела • тест за бременност при жени в детеродна възраст • PCR за парвовирус и CMV • изключване на автоимунни/имунодефицитни състояния, вкл. ваксинации, солидни тумори и лимфопролиферативни проце- 69 си, чернодробни заболявания, медикаментозен прием, алко- холна зависимост и др. Диагнозата на първичната ИТП продължава да бъде диагноза на изключването. 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо MДС, костномозъчна недостатъчност 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Индикации за започване и избор на лечение. Принципи на лечение • наличие на хеморагични прояви, независимо от тромбоцит- ния брой 9 • възрастни пациенти >60 г. с PLT<30 x 10 /L, дори без клинич- ни прояви • пациенти с висок хеморагичен риск – хипертония, мозъчно-съ- 9 дова болест, травма на главата, язвена болест и PLT<50 x 10 /L 9 • при PLT >50 x 10 /L и липса на хеморагични прояви – наблю- дение и контрол на тромбоцити 5.2. Линии на лечение 5.2.1. Първа линия на лечение Кортикостероиди: • обичайна дозировка: Prednisolon 1.01.5 mg/kg за 26 седмици i.v. или p.o. заедно с гастропротектори или Dexamethasone 40 mg дневно – 4 дни, всеки 24 седмици, в 14 цикъла • при липса на терапевтичен ефект от КС до един месец или поява на странични действия се преминава към втора линия на лечение • липсата на терапевтичен ефект от КС се дефинира като: PLT 9 9 <10 x 10 /L след 6 седмици лечение или PLT <30 x 10 /L след 3 месеца лечение с КС • към втора линия на лечение се преминава и при необходима доза >0.15–0.20 mg/kg КС за поддържане на протективен тром- боцитен брой; при противопоказания за приложение на КС или поява на изразени нежелани реакции от приложението му Високи дози венозни неспецифични имуноглобулини (Human normal immunoglobulin): 70 • показания: при необходимост от бързо повишаване на тром- боцитния брой, напр. спешно оперативно лечение, раждане, инвазивна диагностика, кръвоизливи с животозастрашаващи локализации • доза: 0.4 g/kg дневно за 5 дни или инфузия от 1g/kg дневно 12 дни • ефектът започва около 3-ия ден, достига максимум след една седмица и отзвучава за около 46 седмици 5.2.2. Втора линия на лечение Спленектомия: • показания: ○ липса на ефект от КС ○ рецидив след лечение с КС ○ кортизонова зависимост от висока доза ○ тежки нежелани реакции, свързани с КС лечение ○ контраиндикации за приложение на КС ○ наличие на хеморагични прояви или голям риск за такива Решението за спленектомия може да се обсъжда, независимо от мястото на секвестрация (лиенална или чернодробна): • пред- и постоперативно поведение: ○ при липса на трепанобиопсия – прави се задължително преди спленектомията ○ две седмици преди спленектомията – имунизация с поли- валентна пневмококова ваксина ○ два дни предоперативно – удвояване дозата на КС; ако към момента пациентът не получава КС, се прилагат 40 mg Dexamethasonе дневно ○ при добра хирургична хемостаза операцията може да се на- прави и при много ниски стойности на тромбоцитите; в тези случаи се прилага тромбоцитен концентрат – 1.0 U/10 кg ○ интраоперативно – задължителен оглед за акцесорна слез- ка (при 15-20% от болните се намира такава и може да бъде причина за бъдещи рецидиви) ○ при продължителна постоперативна имобилизация – стан- дартна антитромботична профилактика 71 ○ при преходна постоперативна тромбоцитоза – може без до- пълнителна антиагрегантна терапия, но с по-бърза редук- ция на дозата на КС. Агонисти на тромбопоетиновия рецептор (TPO-RAs): • показания: пациенти, неповлияни от първа линия терапия • лекарствени продукти: ○ Romiplostim – подкожно в ескалираща дозировка 1-10 µg/kg телесно тегло (т.т.) веднъж седмично, показан при пациенти с хронична ИТП на възраст една година и по-го- леми, които не се повлияват от друго лечение ○ Eltrombopag – перорално в начална доза 50 mg дневно; в зависимост от клиничния ефект дозата варира от 25-75 mg; показан и при деца над 1-годишна възраст; препоръчител- на доза 25 mg дневно за деца от 1-5-годишна възраст и 50 mg дневно за деца от 6-17-годишна възраст ○ Avatrombopag – първоначално се стартира с 20 mg дневно, като дозата се титрира в граници от 20 mg седмично до 40 mg дневно до постигане на клиничен ефект; в зависимост от клиничния ефект дозата варира от 5-40 mg на ден ○ Fostamatinib* – препоръчителна доза 100 mg 2 пъти днев- но. След 4 седмици дозата може да се увеличи до 150 mg 2 пъти. Максимална доза 300 mg дневно. Други лекарствени продукти: • Azathioprine* – 12 mg/kg, max 150 mg • Cyclophosphamide* – 12 mg/дневно перорално, 16 седмици 2 или 0.31.0 g/m в 13 дози на всеки 24 седмици 2 • Rituximab* – 375 mg/m веднъж седмично, 4 седмици • Vincristine* – курсова доза 6 mg (12 mg/седмично) Плазмафереза • при животозастрашаващи хеморагии на фона на основната терапевтична схема Преливане на тромбоцитни концентрати – показания: • животозастрашаващи кръвоизливи – 1 U/5 kg • при оперативна интервенция – 1 U/10 kg 5.3. ИТП при бременност 72 9 Бременните жени с PLT<100 x 10 /L трябва да се изследват за прееклампсия, коагулопатия и автоимунно заболяване. Препоръч- ват се следните тестове за тромбоцитопения при бременни: ПКК, ДКК, ретикулоцити, вирусологичен скрининг (HIV, HCV, HBV). При клинични диференциално-диагностични индикации са пока- зани и следните тестове: антифосфолипидни антитела, антинуклеар- ни антитела, функционални тестове на щитовидна жлеза, изследване за H. рylori, коагулограма с насоченост ДИК-PT, аPTT, ФДП, фибри- ноген, имуноглобулини (количествено), Coombs, von Willebrand IIB. НЕ СЕ ПРЕПОРЪЧВАТ: антитромбоцитни антитела, трепаноби- опсия, серумно ниво на тромбопоетин. 5.3.1. Терапевтична стратегия при бременност Лечението се провежда екипно от хематолог, акушер-гинеколог и неонатолог 9 • бременни без хеморагични прояви и PLT≥30 x 10 /L не изис- кват лечение до 36-ата гестационна седмица (или по-рано, ако раждането не е застрашено) Първа линия терапия: 9 • при PLT <30 x 10 /L или клинично значимо кървене – орални КС или венозни имуноглобулини (IVIg) • препоръчителна начална доза IVIg е 1 g/kg • Prednisone и Рrednisolone се предпочитат пред Dexamethasone; обичайната начална доза Рrednisone варира 0.25-0.5 mg/kg дневно; липсват доказателства за по-добра ефективност на високите дози • важна е преценката за съпътстващи лекарствени продукти с цел поддържане на „безопасен“ тромбоцитен брой • очакван терапевтичен отговор: орални КС – начален отговор след 2-14 дни, пик – 4-28 дни; IVIg – начален отговор след 1-3 дни, пик – 2-7 дни Втора линия терапия: • при рефрактерни ИТП се включва комбиниране на КС и IVIg или спленектомия във втори триместър Трета линия терапия: • Аzathioprin*са относително контраиндицирани 73 • лекарствени продукти, които НЕ се препоръчват, но които са били прилагани: Cyclosporine, Dapsone, TPO-RAs, Rituximab* • Контраиндицирани: Mycophenolate mofetil*, Cyclophospha- mide, Vinca алкалоиди, Danazol 5.3.2. Поведение при раждане 9 • препоръчителен брой PLT≥50 x 10 /L при индикации за Цеза- рово сечение 9 • бременни с PLT<80 x 10 /L, които не са получавали лечение по време на бременността, могат да започнат с перорален Рrednisone (или Рrednisolone) 10-20 mg дневно, 10 дни преди раждането и титриране на дозата при необходимост • начинът на родоразрешение зависи от акушерските индикации • въпреки че минималният препоръчителен тромбоцитен брой за спинална анестезия е неизвестен и локалната анестезиологична 9 практика е различна, преобладава мнението за PLT≥80 x 10 /L • инфузията на тромбоцити принципно е неефективна при ИТП, но приложението ѝ заедно с IVIg се има предвид при неадекватен тромбоцитен брой и необходимост от спешно ро- доразрешение • перкутанните умбиликални кръвни тестове или фетални кръвни тестове от скалпа не се препоръчват, защото не са пре- диктивни за неонатална тромбоцитопения и са опасни • най-нисък тромбоцитен брой се наблюдава при новороденото през 2-5 ден след раждане, след което броят на тромбоцитите се повишава спонтанно до 7-ия ден • тромбопрофилактика след раждането се обсъжда, ако жената с ИТП има повишен риск от венозен тромбоемболизъм 6. Оценка на терапевтичен отговор 6.1. Дефиниции на терапевтичен отговор 9 9 • таргетен брой: PLT >50 x 10 /L или PLT>30 x 10 /L при липса на хеморагична диатеза 6.2. Задължителни изследвания за оценка на терапевтичен отговор • контрол на ПКК – честотата на изследване зависи от актуал- ните стойности на тромбоцитите 74 ТРОМБОТИЧНА ТРОМБОЦИТОПЕНИЧНА ПУРПУРА 1. Кратки общи и епидемиологични данни Tромботичната тромбоцитопенична пурпура (TТП) представля- ва рядко нарушение на коагулационната система, предизвикано от образуване на микротромби в малките кръвоносни съдове, предим- но в бъбреците, сърцето и ЦНС, които нарушават микроциркулаци- ята. Дължи се на вроден или придобит дефицит на металопротеа- зата ADAMTS13, отговорен за разкъсването на високомолекулните мултимери на VWF и с последващо активиране на комплементар- ната система. Характеризира се с тромбоцитопения, микроангиопа- тична хемолитична анемия, флуктуиращи неврологични симптоми, нарушена бъбречна функция и фебрилитет. Вариант на болестта е хемолитико-уремичният синдром, който се среща предимно при деца и протича с хемолитична анемия, остра бъбречна недостатъч- ност и тромбоцитопения. Честотата на ТТП е 4-6/1 000 000 новоди- агностицирани случаи годишно. По-често се засяга млада възраст, женският пол и черната раса. Диагнозата ТТП се потвърждава от на- личието на тежък дефицит на ADAMTS13 (активност < 10%), кой- то е единственият биологичен белег, специфичен за ТТП (Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017 May 25;129(21):2836-2846. doi: 10.1182/blood-2016-10-709857. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28416507) 2. Класификация 2.1. Вродена – унаследява се автозомно-рецесивно, с честoта 5% от случаите 2.2. Придобита • Първична: инхибиторни антитела, насочени срещу ADAMTS13 • Вторична: ○ ХИВ асоциирана: може да е инициална презентация на ХИВ ○ асоциирана с бременност: 5-25%; трудно отдиференциране от по-честите тромбоцитни микроангиопатии, асоциирани с бременността (прееклампсия, HELLP, ДИК) 75 ○ лекарствено-асоциирана: под 15% (хинин, тиклопидин, ес- троген-съдържащи лекарствени продукти, химиотерапев- тици, клопидогрел, имуносупресори) ○ СЛE асоциирана ○ панкреатит-асоциирана: активността на ADAMTS13 е уме- рено понижена и не корелира с тежестта на ТТП или пан- креатита ○ карциноми – >принадлежи към групата на тромботичната микроангиопатия (ТМА) и за по-голяма точност се нарича тумор-асоциирана ТМА; без тежък дефицит на металопро- теазата ADAMTS13, поради което принадлежността на тази подгрупа към групата на ТТП не е коректно Morton, J. M., & George, J. N. (2016). Microangiopathic Hemolytic Anemia and Thrombocytopenia in Patients With Cancer. Journal of Oncology Practice, 12(6), 523–530.doi:10.1200/jop.2016.012096) ○ алогенна ТХСК – > принадлежи към групата на тромбо- тичната микроангиопатия (ТМА) и за по-голяма точност се нарича трансплант-асоциирана ТМА; без тежък дефицит на металопротеазата ADAMTS13, поради което принад- лежността на тази подгрупа към групата на ТТП не е ко- ректно (Peyvandi F. et al. Prospective study on the behaviour of the metalloprotease ADAMTS13 and of von Willebrand factor after bone marrow transplantation. Br J Haematol. 2006;134:187–95; Young, J.A., Pallas, C.R. & Knovich, M.A. Transplant-associated thrombotic microangiopathy: theoretical considerations and a practical approach to an unrefined diagnosis. Bone Marrow Transplant 56, 1805–1817 (2021)). По начин на протичане: • Остра • Хронична • Хронично-рецидивираща 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК, ДКК, морфология на еритроцити • тест Coombs (DAT) 76 • лабораторен панел за хемолиза • биохимични изследвания на серум и урина • коагулограма 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • активност на ADAMTS13 – не се чака резултат за започване на лечение при подозрение за ТТР!!! • вирусология за HBV, HCV, HIV • тест за бременност • ЕКГ, ЕхоКГ – за документиране/мониториране на сърдечна увреда • CТ, MRI • хормонални изследвания на щитовидната жлеза • скрининг за системен автоимунен процес • фекална проба за патогенна Escherihia coli при диариен синд- ром • туморни маркери 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на база- та на: Kлинична пентада: 1. тромбоцитопения 2. микроангиопатична хемолитична анемия 3. флуктуиращи неврологични симптоми 4. нарушена бъбречна функция 5. фебрилитет За диагнозата е достатъчно наличието на тромбоцитопения и Coombs-негативна хемолитична анемия. Диагнозата ТТП се потвърждава от наличието на тежък дефицит на ADAMTS13 (актив- ност < 10%), който е единственият биологичен белег, специфичен за ТТП (Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017 May 25;129(21):2836-2846. doi: 10.1182/ blood-2016-10-709857. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28416507) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • Хемолитично-уремичен синдром (ХУС) • Дисеминиранa интравазална коагулация (ДИК) 77 • Имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП) 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение • ТТП трябва да се лекува в условията на спешност!!! (1А) • лечението (плазмен обмен) трябва да започне колкото е въз- можно по-скоро, препоръчително в рамките на 4-8 часа, ако пациентът се представя с тромбоцитопения и микроангиопа- тична хемолитична анемия (МАХА) при липса на други кли- нични причини (1А) • при невъзможност за плазмен обмен да се започне вливане на ПЗП до транспортиране в лечебно заведение с условия за плазмен обмен 5.2. Лечение • Плазмен обмен (златен стандарт): ○ започва се възможно най-рано – дори само при подозрение за микроангиопатична хемолитична анемия и тромбоцито- пения ○ плазмен обмен – да се осъществи в условията на спешност (категория 1А) ○ оптимален режим – ежедневни процедури с обмен на 1-1.5 пъти плазмения обем (Rock GA еtal. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med. 1991 Aug 8;325(6):393-7) до клинично овла- 9 дяване на състоянието, PLT >150 x 10 /L в 2 последовател- ни дни и нормализиране на LDH ○ при нужда може двукратно дневно • Инфузия на ПЗП до 25 ml/kg – при невъзможност за осъщест- вяване на плазмен обмен • Хемотрансфузии • КС: Prednisolone, Methylprednisolone в стандартна доза или „пулс-терапия“ 2 • Rituximab* 375 mg/m седмично за 4 седмици 2 • Vincristine* 1.4 mg/m до максимум 2 mg дневно като болусна инжекция в ритъм 1, 4, 7, 10-и ден 78 • Cyclophosphamide* 1.5 mg/kg р.о. • Natural Human Immunoglobulin** • Спленектомия • Caplacizumab* Дозировка: Първа доза интравенозна инжекция на Caplacizumab* 10 mg – преди плазмообмен. Последващи дози – ежедневно под- кожно приложение на Caplacizumab* 10 mg след завършване на всеки плазмообмен, за продължителността на лечението с ежедне- вен плазмообмен, последвано от ежедневно подкожно инжектира- не на Caplacizumab* 10 mg в продължение на 30 дни след спиране на лечението с ежедневен плазмообмен. Ако в края на този период има данни за неовладяно заболяване, се препоръчва оптимизиране на режима за имуносупресия и продължаване на ежедневното под- кожно приложение на Caplacizumab* 10 mg, докато отзвучат при- знаците на основното имунологично заболяване (напр. устойчиво нормализиране на нивото на активност на ADAMTS13). • Apadamtase alfa* (рекомбинантен ADAMTS13): одобрен от FDA 11/2023 и EMA 05/2024 за лечението на вродената форма на ТТП Дозировка: Профилактична терапия • Прилагайте 40 IU/kg телесно тегло веднъж през седмица ин- травенозно със скорост от 2 до 4 ml на минута. Честотата на профилактичното дозиране може да се коригира до 40 IU/kg телесно тяло тегло веднъж седмично въз основа на предишен профилактичен режим на дозиране или клиничен отговор. Терапия при поискване (ondemand) • Прилагайте интравенозно със скорост от 2 до 4 ml на минута: • 40 IU/kg телесно тегло на ден 1. • 20 IU/kg телесно тегло на ден 2. • 15 IU/kg телесно тегло на ден 3 и след това до два дни след острото събитие е разрешено. 6. Оценка на терапевтичен отговор 6.1. Дефиниции на терапевтичен отговор 79 • клиничен отговор към провежданата терапия: възстановяване 9 на PLT >150 x 10 /L и снижение в стойностите на LDH (<1.5 ГРГ) след преустановяване на плазмения обмен • клинична ремисия: клиничен отговор след преустановяване на плазмения обмен, поддържан >30 дни 9 • екзацербация: намаляване на PLT <150 x 10 /L, увеличаване на LDH и необходимост от възстановяване на лечението в рамките на 30 дни след последния плазмен обмен (при отче- тен клиничен отговор) 9 • рецидив: намаляване на PLT <150 x 10 /L, с или без клинични симптоми, >30 ден след преустановяване на плазмения обмен (за остър ТТП епизод) и нужда от възстановяване на терапия- та; обикновено е налице и увеличаване на LDH • рефрактерна ТТП: персистираща тромбоцитопения и уве- личени нива на LDH въпреки осъществени поне 5 плазмени обмена и стероидна терапия; „Остра“ – ако PLT се задържа 9 <30 x 10 /L. 80 АТИПИЧЕН ХЕМОЛИТИЧЕН УРЕМИЧЕН СИНДРОМ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Атипичният хемолитичен уремичен синдром (аХУС) е рядко и животозастрашаващо заболяване, което засяга възрастни и деца. Съставлява 10% от случаите на ХУС при деца и повечето случаи на ХУС при възрастни. Данните са ограничени, но годишната заболя- емост може да се счита от 1 до 2 случая на милион при възрастни. В повечето случаи аХУС е причинен от неконтролирана активация на алтернативния път на системата на комплемента, която води до ак- тивиране на тромбоцити, левкоцити, ендотелни клетки с последва- ща тромботична микроангиопатия (ТМА). Това причинява тромбо- за и многоорганна дисфункция. Най-често усложненията на аХУС са свързани с бъбреците. 2. Класификация 2.1. Вродена форма – унаследява се автозомно-рецесивно Изявата на заболяването се определя от генетичната предраз- положеност и отключващите фактори, променящи хемостазата, с участието на тромбоцитите върху ендотелната повърхност. Актива- цията на системата на комплемента и/или нарушената ѝ регулация, в резултат на мутации в отделни фактори, рискови полиморфизми или автоантитела, се наблюдава при първична, комплемент-ме- диирана ТМА (т.е. аХУС), както и при увеличаващия се брой на вторични, комплемент-свързани форми на ТМА. Отключващите фактори за вторичните форми включват автоимунни заболявания, трансплантации, бременност, инфекции, лекарствени терапии и метаболитни заболявания. 2.1. Идиопатична/спорадична форма 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • ПКК, ДКК, морфология на еритроцити • тест Coombs (DAT) • лабораторен панел за хемолиза • биохимични изследвания на серум и урина • коагулограма • активност на ADAMTS13 81 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • активност на ADAMTS13 – не се чака резултат за започване на лечение при подозрение за аХУС!!! • фекална проба за патогенна Escherihia coli при диариен синд- ром • вирусология за хепатит и СПИН • тест за бременност • ЕКГ, ЕхоКГ – за документиране/мониториране на сърдечна увреда • CТ, MRI • хормонални изследвания на щитовидната жлеза • скрининг за системен автоимунен процес anti-dsDNA, anti- beta2 GPI, anticardiolipin, lupusanticoagulant • anti-factor H антитела • туморни маркери • бъбречна биопсия • тестовете за факторите на комплемента (C3, C4, CFH, CFI) и антитела към тях • генетични тестове • При пациенти > 50 год. тест за моноклонална гамопатия 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на база- та на: • тромбоцитопения • микроангиопатична хемолитична анемия • признаци и симптоми на органна дисфункция • състояния на усилване на комплемента (автоимунни заболя- вания, трансплантации, бременност, инфекции, малигнена хипертония, лекарствени терапии и метаболитни заболява- ния) • изключване на ТТП и STEC (Shiga токсин продуциращата Escherichia coli) ХУС За диагноза е достатъчно наличието на тромбоцитопения и Coombs-негативна хемолитична анемия, наличие на остра бъб- речна недостатъчност и изключване на ТТП и STEC ХУС. Ди- 82 агнозата аХУС се поставя по метода на изключването, като до момента не съществува позитивен диагностичен белег за аХУС (Fadi Fakhouri, Nora Schwotzer, Véronique Frémeaux-Bacchi; How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023; 141 (9): 984–995). 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо • ТТП • STEC ХУС 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение • Златен стандарт за лечение на острата фаза на аХУС са C5 инхибитори на комплемента • Няма ясна полза от плазмения обмен аХУС2, с 2 основни из- ключения: ADAMTS13 дефицит-свързан TTP и анти-фактор H антитяло – свързан с аХУС, освен когато C5 блокерите не са налични или финансирани. Плазмените обмени започват по време на първоначалната работа, когато има несигурност по отношение на потенциалния TTP. След като се диагно- стицира аХУС, плазменият обмен трябва да се спре и да се започне C5 блокер (Fadi Fakhouri, Nora Schwotzer, Véronique Frémeaux-Bacchi; How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023; 141 (9): 984–995). • аХУС трябва да се лекува в условията на спешност!!! (1А) • лечението (плазмен обмен) трябва да започне колкото е въз- можно по-скоро, препоръчително в рамките на 4-8 часа, ако пациентът се представя с тромбоцитопения и МАХА при липса на други клинични причини (1А) – > консенсусът на ASFA определя плазмения обмен като терапия с ниво на еви- денция 2С • при невъзможност за плазмен обмен да се започне вливане на ПЗП до транспортиране в лечебно заведение с условия за плазмен обмен • C5 инхибитори на комплемента – Eculizumab*, Ravulizumab* 5.2. Лечение • C5 инхибитори на комплемента – Eculizumab*, Ravulizumab* 83 ○ Златен стандарт! ○ препоръчват се като първа линия лечение за аХУС, за да се избегне плазменият обмен и усложнения, свързани с веноз- ни двуканални катетри ○ необоснованото отлагане на лечението може да влоши бъ- бречното възстановяване и да увеличи риска от ранна про- гресия към терминален стадий на бъбречната болест ○ по възможност лечението с C5 инхибитори на комплемен- та трябва да бъде започнато в рамките на 24–48 часа от хос- питализацията ○ ако лечението с C5 инхибитори на комплемента не може да бъде започнато (или не може да бъде започнато веднага), трябва да се обсъди плазмозамяна (или вливане на плазма, ако плазмозамяната не е възможна) ○ поради повишения риск от Neisseria meningitidis инфекция при лечение с C5 инхибитори на комплемента пациенти- те трябва да бъдат ваксинирани срещу серотипове A, C, Y и W135 и подтип B две седмици преди лечението с C5 инхибитори на комплемента. Неваксинираните пациенти трябва да приемат профилактични антибиотици до поне две седмици след ваксината (в зависимост от локалните препоръки). • Плазмен обмен (2С): ○ започва се възможно най-рано – дори само подозрение при микроангиопатична хемолитична анемия и тромбоцитопе- ния ○ осъществява се в условията на спешност (категория 1А) ○ оптимален режим – ежедневни процедури до клинично 9 овладяване на състоянието, PLT >150 x 10 /L и нормализи- ране на LDH ○ при нужда може двукратно дневно • Инфузия на ПЗП до 25 ml/kg – при невъзможност от осъщест- вяване на плазмен обмен • Хемотрансфузии • Хемодиализа 84 • КС: Prednisolone, Methylprednisolone в стандартна доза или „пулс-терапия“ 2 • Rituximab* 375 mg/m седмично за 4 седмици • Cyclophosphamide* 1.5 mg/kg р.о. • Пуринови антагонисти – azathioprine и соли на микофенолова киселина (mycophenolate mofetyl) • Имуносупресори, антагонисти на калциневрина – cyclosporine A и tacrolimus • Антифиброзни лекарствени продукти – pentoxyphyllin, pirfenidone, heparin и др. • Антикоагуланти – heparin, dalteparin, nadroparin, enoxaparin, warfarin, acenocumarol, dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban • Антиагреганти – acetylsalycilic acid, indobufen, dipyridamole, clopidogrel, ticlopidine 5.3. Терапия, променяща хода на заболяването C5 инхибитори на комплемента: • Eculizumab* • При възрастни пациенти (≥18-годишна възраст, >40kg) се състои от 4-седмична първоначална фаза, последвана от под- държаща фаза: • Начална фаза: 900 mg Eculizumab*, приложен чрез 25-45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна ин- фузия всяка седмица през първите 4 седмици • Поддържаща фаза: 1200 mg Eculizumab*, приложен чрез 25-45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия през петата седмица, последвани от 1200 mg Eculizumab*, приложен чрез 25-45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия на всеки 14 ± 2 дни (вж. точка 5.1). • Източник: кратка характеристика на продукта EMA • Ravulizumab. Приложението на Ravulizumab се дозира на те- лесното тегло на пациента. Започва се с инфузия на натовар- ваща доза, като след 2 седмици се прилага поддържаща доза, която се повтаря през 8 седмици до неприемлива токсичност или липса на ефект. 85 Натоварваща доза – тегло в kg ≥40 до <60 – 2400 mg – поддър- жаща доза 3000 mg Натоварваща доза – тегло в kg ≥60 до <100 – 2700 mg – под- държаща доза 3300 mg Натоварваща доза – тегло в kg ≥100 kg – 3000 mg – поддържа- ща доза 3600 mg Лечението е с продължителност поне 3-4 месеца и до стабилизира- не на бъбречната функция (Fadi Fakhouri, Nora Schwotzer, Véronique Frémeaux-Bacchi; How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023; 141 (9): 984–995). 86 ХЕМОФИЛИЯ А И В 1. Кратки общи и епидемиологични данни Хемофилия А (ХА) и хемофилия В (ХB) възникват в резултат на вроден дефицит съответно на коагулационен фактор VIII (FVIII) или фактор IX (FIX). И двете форми са рецесивни нарушения, свър- зани с X-хромозома, от които страдат мъже, докато майките и дъ- щерите са носителки на хемофилна наследственост, които в някои случаи могат да имат хеморагични прояви. Срещат се с различна честота, съответно 1 на 5000 раждания за ХА и 1 на 30 000 за ХВ. Приблизително 30% от случаите възникват спонтанно, без предхождаща фамилна анамнеза за хемофилия. 2. Класификация • тежка форма – ниво на FVIII/FIX под 1% (<1 IU/dl) • средно тежка форма – ниво на FVIII/FIX между 1 и 5% (1 – 5 IU/dl) • лека форма – ниво на FVIII/FIX между 5 и 40% (5 – 40 IU/dl) 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • Aнамнеза • Oбективно изследване • ПКК с ДКК, вкл. тромбоцитна морфология, среден обем на тромбоцити (MPV) и склонност за групиране на тромбоцити • Скриниращ хемостазиологичен панел: протромбиново време (PT), активирано парциално тромбопластиново време (аPTT), фибриноген • Количествено определяне на FVIII и FIX 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • тромбоцитни функции (в определени ситуации и при възмож- ност за изследване) • генетично изследване (при възможност за изследване) • кръвна група: АВО, Rh, Kell, анти-еритроцитни антитела • серологични изследвания за трансмисивно предавани инфек- ции: антитела срещу HCV, HIV и HbsAg 87 • биохимични изследвания: ASAT, ALAT, AP, GGT, LDH, били- рубин, общ белтък, албумин • инхибиторни антитела срещу дефицитния фактор (при съм- нение за инхибиторна хемофилия) 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на база- та на: • абнормно кървене при мъже • удължено аРТТ • ниска активност на FVIII или FIX • при носителки на дефектния ген диагнозата се поставя с ге- нетично изследване, а при наличие на хеморагични симпто- ми – с доказване на понижена активност на FVIII или FIX в плазмата 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Дефицити на витамин К или други фактори; други вродени на- рушения на кръвосъсирването, в т.ч. болест на Вилебранд (авто- зомно доминантно предаване); нарушения на тромбоцитите (напр. Glanzmann›s thrombasthenia); дефицит на други коагулационни фактори (в т.ч. фактор II, V, VII, X или XI или фибриноген) 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Основни понятия и принципи на лечение • В основата на терапевтичното поведение е заместителното приложение на FVIII или FIX за достигане на хемостатично адекватни плазмени нива, както и незаместително лечение с фактор VIII-миметици. • Терапевтичните режими биват: • профилактика – редовно приложение на терапевтични проду- кти, насочени към поддържане на хемостазата, с цел предо- твратяване на кървене, особено кръвоизливи в ставите, които биха довели до артропатия и инвалидизация. • „лечение при нужда“ – лечение на кръвоизливи • индукция на имунен толеранс • „домашно лечение“ – домашната терапия представлява при- ложение на терапевтична субстанция за профилактично ле- чение или лечение при нужда в домашни условия от самия 88 пациент или от негов болногледач. Цели се пациентът да може да провежда лечение у дома, в дадена институция (об- разователна/работодател) или по време на пътуване в средно- срочен план. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophili apanelists and co- authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/ hae.14046.) • Плазмените и рекомбинантни фактори могат да се използват за лечение във всички терапевтични режими – профилактика, „лечение при нужда“, индукция на имунен толеранс. • В зависимост от технологията на производство рекомбинант- ните фактори се отнасят към първа, втора, трета и четвърта генерация (от човешка клетъчна линия), а според плазмения полуживот – със стандартен и удължен полуживот. • За лечение на Хемофилия А, тежка форма и среднотежка фор- ма, с/без инхибитори във всички възрастови групи може да се използва хуманизирано, биспецифично моноклонално анти- тяло (МКА). • При хемофилия В се предпочитат препарати, съдържащи пре- чистен FІХ, вместо съдържащите целия протромбинов ком- плекс поради потенциалната тромбогенност. • При пациентите с лека и среднотежка форма на хемофилия може да се прилагат и лекарствените продукти Desmopressin* (DDAVP), транексамова киселина* и епсилон амино-капро- нова киселина* (ЕАКК). • В зависимост от локализацията и тежестта на кръвоизлива лечението може да се проведе в стационарна, амбулаторна и домашна обстановка, като извънболничното лечение се осъ- ществява под пряк контрол на специалист-хематолог или ле- кар от Специализиран център по хемофилия/Специализирана болнична структура по хематология. 89 • В случай на кръвоизлив се инжектира по спешност коагула- ционен фактор на място и след консултация със специалист се определя видът, продължителността и мястото на провеж- дане на последващото заместително и друго лечение. • В болничен стационар се провежда лечение на всички не- овладяни в домашни условия кръвоизливи и на тези с живо- тозастрашаваща локализация и продължителност. • При необходимост от промяна на терапевтичния режим или смяна на антихемофилния медикамент с друг следва това да бъде обосновано надлежно в експертното решение и подкре- пено с медицински доказателства. • В горния случай протокол за лечение се издава със срок от 1 до 3 месеца с оглед преценка на ефекта от новата терапия. 5.2. Коагулационни фактори • Дозирането на коагулационните фактори е въз основа на плаз- мения обем на пациента, интраваскуларното и екстраваску- ларно разпределение на кръвосъсирващия протеин, циркули- ращия му плазмен полуживот и плазменото ниво, необходимо за постигане на адекватна профилактика или хемостаза. • При отсъствие на инхибитори преливането на 1 IU/kg FVIII ще повиши плазмената му активност с приблизително 2 IU/dl (2%), а преливането на 1 IU/kg FIX ще повиши плазмените му нива с 1 IU/dl (1%). • Плазменият полуживот на FVIII е приблизително 8-12 часа, а на FIX – около 18-24 часа; плазменият полуживот на факто- рите с удължено действие е около 1.5 пъти по-дълъг за FVIII и от 3 до 6 пъти за FIX. • Дозиране на FVIII: умножаване на килограмите на пациента по желаното ниво на фактора в IU/dL (Табл.1. Препоръчител- ни пикови нива на плазмения фактор и продължителност на терапията), умножено по 0.5; например: 50 kg х 40 (желано ниво на IU/dl) х 0.5 = 1000 IU FVIII. • Дозиране на плазмен FIX: умножаване на килограмите на па- циента по желаното ниво на фактора в IU/dL (Табл.1. Препо- ръчителни пикови нива на плазмения фактор и продължител- 90 ност на терапията); например: 50 kg х 40 (желано ниво на IU/ dl) = 2000 IU FVIII. • Дозиране на рекомбинантен FIX (rFIX): rFIX има по-бавно инкрементно възстановяване, отколкото плазмените проду- кти, така че всяка влята единица rFIX за kg т.м. ще повиши активността на FIX с приблизително 0.8 IU/dl при възрастни пациенти; например при възрастни пациенти с тегло 50 kg и желано ниво на FIX 40 IU/dl дозата ще бъде 2500 IU (2000 ÷ 0.8 или 2000 х 1.25). • Лекарствените продукти, съдържащи коагулационни FVIII и FIX, се вливат бавно, венозно, със скорост не повече от 3 IU/ min при възрастни индивиди или както е посочено в кратката характеристика на продукта. • Последващите дози в идеалния вариант трябва да се базират на плазмения полуживот на FVIII и FIX и възстановяването при индивидуалния пациент за конкретен продукт. • Лекарствените фактори, съдържащи коагулационни фактори, могат да се прилагат и чрез продължителни инфузии. • Достъпни лекарствени продукти, съдържащи коагулационни фактори: Табл. 1 91 Международно непатентно наименование /INN/ МКБ Лечение при необходимост Human coagulation factor VIII D66 Необходимата доза се определя чрез използване на следната формула: изискваният брой единици = телесна маса (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%) х 0.5. Два до три пъти седмич- но по 20-40 IU/kg т.т. за пациенти, провеждащи профилактика. Recombinant Coagulation factor VIII (Octocog alfa, Moroctocog alfa, Turoctocog Alfa, Simoctocog alfa, Lonoctocog alfa) D66 Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното прави- ло, че 1 IU фактор VІІІ на kg т.т. повишава плаз- мената активност на фактор VІІІ с 2 IU/dl. Необ- ходимата доза се определя по следната формула: Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ (%) х 0.5. 92 Coagulation factor VIII с удълже- но действие (efmoroctocog alfa, rurioctocog alfa pegol, damoctocog alfa pegol, Turoctocog alfa pegol) D66 Изчисляването на необходимата доза рекомби- нантен фактор VIII Fc се основава на емпирич- ното откритие, че 1 международна единица (IU) фактор VIII на килограм телесно тегло повишава активността на фактор VIII в плазмата с 2 IU/dl. Необходимата доза се определя чрез използване- то на следната формула: Необходими единици = телесно тегло (kg) x желано повишение на фак- тор VIII (%) (IU/dl) x 0.5 (IU/kg на IU/dl). coagulation factor, Factor VIII inhibitor bypassing activity D66 50-100 IU/kg т.т. с максимална еднократна доза до 100 IU/kg т.т. и максимална дневна доза до 200 IU/kg т.т. Human сoagulation factor IX D67 Необходимата доза се определя чрез използва- не на следната формула: необходими единици = телесна маса (kg) х желаното повишаване на активността на F IX (%) х 0.9. Един до два пъти седмично по 20-40 IU/kg т.т. за пациенти, про- веждащи профилактика. Coagulation factor IX (eftrenonacog alfa) D67 Изчисляването на необходимата доза рекомби- нантен фактор IX се основава на емпиричното откритие, че 1 международна единица (IU) фак- тор IX на килограм телесно тегло повишава ак- тивността на фактор IX в плазмата с 1% от нор- малната активност (IU/dl). Необходимата доза се определя чрез използването на следната фор- мула: Необходими единици = телесно тегло (kg) x желано повишение на фактор IX (%) (IU/dl) x {реципрочното на наблюдаваното възстановява- не (IU/kg на IU/dl)}. Coagulation factor IX рекомбинан- тен коагулацио- нен фактор IX (nonacog alfa), nonacog beta pegol с удължено действие D67 1.Изчисляването на необходимата доза може да се основава на известния факт, че се очаква една единица активност на фактор IX на kg т.т. да повиши нивото на фактор IX в циркулацията средно с 0.8 IU/dl (обхват от 0.4 до 1.4 IU/dl) при пациенти ≥12 години (Брой необходими IU фак- тор IX= Т.т. (в kg) х Желано повишение(%) или (IU/dl) на фактор IX х Реципрочна стойност на наблюдаваното възстановяване). Coagulation factor VIII, Factor von Willebrand D66, D68.0 Единична доза при пациенти с Хемофилия А и с Болест на фон Вилебранд (БфВ) – 20-50 IU/kg и при пациенти с БфВ тип 3 – 50-80 IU/kg. 93 Eptacog alfa (activated) D66, D67, D68.2 и D69.1 При пациенти с вродена хемофилия с инхиби- тори срещу факторите на кръвосъсирване VІІІ или ІХ >5 BU (Бетезда eдиници) и при пациенти с вродена хемофилия, при които се очаква анам- нестичен отговор с висок инхибиторен титър към прилагане на фактор VІІІ или фактор ІХ – 90 µg на kg т.т. При пациенти с Вроден Дефицит на FVІІ – 15- 30 µg на kg т.т. на всеки 4 – 6 часа, докато се по- стигне хемостаза. При пациенти с Тромбастения на Гланцман – при неповлияване от тромбоцитни трансфузии – 90 /80-120/ µg на kg т.т. Antithrombin III D68.2 При вроден дефицит на антитромбин III – 30-50 IU/kg т.т. Human Prothrombin Complex/ coagulation factor IX, II, VII and X in combination D68.2 При вроден дефицит на вит. К, ф-р II и X. Изчислената доза се основава на емпиричната находка, че 1 IU коагулационен фактор VІІ, фак- тор ІХ, фактор ІІ и фактор Х от продукта пови- шават в плазмата съответно на фактор VІІ с 0.019 IU/mL, на фактор ІХ с 0.019 IU/mL, на фактор ІІ с 0.02 IU/mL и на фактор Х с 0.017 IU/mL. Еди- ничната доза не трябва да надвишава 3000 IU. Emicizumab D66 Дозата в mg и обемът в ml трябва да се изчислят както следва: • Натоварваща доза (3 mg/kg) веднъж седмично през първите 4 седмици: Телесно тегло на пациента (kg) x доза (3 mg/kg) = общо количество (mg) emicizumab за приложе- ние • Последвано от поддържаща доза 1,5 mg/kg вед- нъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици, от седмица 5 нататък: Телесно тегло на пациента (kg) x доза (1,5; 3 или 6 mg/kg) = общо количество (mg) emicizumab за приложение. Общият обем emicizumab, който трябва да се ин- жектира подкожно, се изчислява, както следва: Общо количество (mg) emicizumab за приложе- ние ÷ концентрация на флакона (mg/ml) = общ обем emicizumab (ml) за инжектиране. Не трябва да се прилага обем над 2 ml на инжек- ция. 5.3.Други фармакологични опции за лечение 5.3.1. Desmopressin* (DDAVP): • синтетичен аналог на вазопресин, който повишава плазмени- те нива на FVIII и фактора на фон Вилебранд • може да е лечение на избор при пациенти с лека или умерена форма на хемофилия А, когато FVIII може да бъде покачен до необходимите терапевтични нива • няма ефект при пациенти с хемофилия В • особено е полезен при лечение или превенция на кръвоизли- ви при носители на гена на хемофилия • може да се използва безопасно по време на раждане и в след- родовия период при иначе нормално протекла бременност • поставя се подкожно, интравенозно и под формата на спрей • подходящите препарати за лечение включват: 4 μg/mL за ин- травенозно приложение; 15 μg/mL за интравенозно и подкож- но приложение; 150 μg за измерена доза като спрей за нос • при еднократно приложена доза от 0.3 μg/kg интравенозно или подкожно може да се очаква повишаване на нивото на FVIII от 3 до 6 пъти • за интравенозно приложение се препоръчва разреждане в най-малко 50-1000 mL физиологичен разтвор и се прилага чрез бавно вливане в продължение на 20-30 минути • пикова реакция се отчита приблизително 60 минути след ин- травенозно или подкожно прилагане • повторното приложение на DDAVP* през кратки интервали в продължение на няколко дни може да доведе до намаляване на терапевтичния отговор (тахифилаксия) • еднократен премерен интраназален спрей от 1.5 mg/mL във всяка ноздра е удачен за възрастен пациент; за лице с тегло по-малко от 40 kg е достатъчна еднократна доза в едната ноз- дра 94 5.3.2. Транексамова киселина*: • антифибринолитичен агент • подходящ за контрол на кожно и лигавично кървене (напр. кървене в уста, епистаксис, менорагия) • особено важно приложение при извършване на дентална хи- рургия и за контролиране на кървене, свързано с пробиване и смяна на зъби • обикновено се дава като перорална таблетка или сироп 3 или 4 пъти дневно • при липса на сиропирана форма, при деца се прилага под фор- мата на натрошена таблетка във вода за локално приложение при кървящи увреждания на лигавицата • при венозно приложение инфузията трябва да е бавна • транексамовата киселина* е противопоказана за лечение на хематурия • може да бъде предписвана самостоятелно или заедно със стандартни дози на концентрат на коагулационни фактори • не трябва да се дава на пациенти с дефицит на FIX, които приемат концентрати на протромбинов комплекс, поради уве- личаване на риска от тромбоемболия; ако се прецени, че е необходимо лечение с двата агента, препоръчва се изчакване най-малко 12 часа между последната доза концентрат и прие- ма на транексамова киселина* • вероятността от тромбоемболия е по-малка, когато се прилага в комбинация с rFVIIa 5.3.3. Епсилон-аминокапронова киселина* (ЕАКК): • подобно действие на транексамова киселина*, но се използва по-рядко поради по-къс период на полуразпад, по-малка по- тентност и по-висока токсичност • предписва се обикновено при възрастни перорално или ин- травенозно на всеки 4-6 часа до максимална доза от 24 g/ден при възрастни 95 5.4. Лечение на кръвоизливи 5.4.1. Препоръчителни пикови нива на плазмения фактор и продължителност на терапията Табл. 1 96 Хемофилия А Хемофилия В Вид кръвоизлив Желано ниво (IU/dL) Продължи- телност (дни) Желано ниво (IU/dL) Продължи- телност (дни) Става 40-60 1-2, може и по-дълго при неадекватна реакция 40-60 1-2, може и по-дълго при неадекватна реакция Повърхностен мускул (без неврологично и съдово засягане) (без м. илиопсоас) 40-60 2-3, може и повече при неадекватна реакция 40-60 2-3, може и по-дълго при неадекватна реакция Илиопсоас и дълбок на кръв мускул с неврологично и съдово увреждане или сериозна загуба Първоначално 80-100 1-2 60-80 1-2 Поддържащо 30-60 3-5, понякога повече като вторична профилактика по време на физиотерапия 30-60 3-5, понякога повече като вторична профилактика по време на физиотерапия ЦНС / глава Първоначално 80-100 1-7 60-80 1-7 Поддържащо 50 8-21 30 8-21 Гърло и шия Първоначално 80-100 1-7 60-80 1-7 Поддържащо 50 8-14 30 8-14 Стомашно-чревен тракт Първоначално 80-100 7-14 60-80 7-14 Поддържащо 50 30 Бъбречен 50 3-5 40 3-5 Дълбоко разкъсване 50 5-7 40 5-7 Хирургична процедура – голяма 5.4.2. Кръвоизлив в ставите (хемартроза) • прилага се съответната доза коагулационен фактор, за да се повиши плазменото ниво на фактора на пациента, както е необходимо (Табл.1) • при персистиране на симптомите (липса на пълно облекча- ване на болката в рамките на 8 часа) се прилагат последващи инфузии с половината от първоначалната доза през 12 часа (хемофилия А) или 24 часа (хемофилия В) • ограничен и щадящ режим на движения, засегнатата става да е повдигната на високо, студени/ ледени компреси около ста- вата в продължение на 10-15 минути на всеки 2-4 часа • обезболяващи при силна болка • може да се обмисли обездвижване на ставата до отзвучаване на болката • препоръчва се ранно раздвижване и рехабилитация (след от- звучаване на болката) Артроцентеза – може да се обмисли при следните ситуации: • кръвоизлив, напрегната и болезнена става и липса на отговор към лечението с коагулационни препарати в продължение на 24 часа • неовладяна ставна болка • признаци на невросъдово засягане на крайника • необичайно повишена локална и/или системна температура и други признаци на инфекция (септичен артрит) • преди да се пристъпи към артроцентеза, трябва да се изключи наличието на инхибитори 97 Преди операцията 80-100 60-80 Постоперативно 60-80 1-3 40-60 1-3 40-60 4-6 30-50 4-6 30-50 7-14 20-40 7-14 Хирургична процедура – малка Преди операцията 50-80 50-80 Постоперативно 30-80 1-5, в зависимост от вида на процедурата 30-80 1-5, в зависимост от вида на процедурата • пункцията се извършва в хирургични условия при ниво на фактора най-малко 30-50 IU/dL в продължение на 48-72 часа. Трябва да се използва широка игла, най-малък размер №16, след което се налага компресивна превръзка • да се избягва натоварване в продължение на 24-48 часа • да се започне физиотерапия 5.4.3. Мускулен кръвоизлив: • прилага се възможно най-бързо съответната доза коагула- ционен фактор; в случай на невро-съдово засягане нивата трябва да се поддържат в продължение на 5-7 дни или повече в зависимост от симптомите (Табл.1) • наранената област да остане в покой и ако е крайник, да се вдигне на високо • имобилизация на мускула в удобна и функционална позиция; студени/ ледени компреси около мускула в продължение на 15-20 минути на всеки 6 часа за облекчаване на болката • периодични вливания на фактор се налагат често в продъл- жение на 2-3 дни или по-дълго при кръвоизливи на критични места, причиняващи компартмент синдром или ако е необхо- дима рехабилитация • следят се функциите на преминаващите нерви и кръвоносни съдове (при симптоми от значително притискане – декомпре- сивна фасциотомия) • препоръчва се ранно раздвижване и рехабилитация след от- звучаване на болката Кръвоизлив в м. илиопсоас: • незабавно повишаване на нивото на FVIII на пациента; лече- нието продължава до пълно клинично овладяване на кръво- излива и отзвучаване на симптомите, минимум 5-7 дни или по-дълго (Табл.1) • пациентът се хоспитализира за активно наблюдение и кон- трол на болката • строг покой на легло и ограничаване на движенията до отшу- мяване на болката и подобряване на разтягането на тазобедре- ната става; не се препоръчва придвижване с патерици 98 • препоръчително е диагнозата и динамиката на кръвоизлива да бъдат обективизирани чрез образни изследвания (ехограф- ско изследване, CT или MRI) • правилната и внимателно ръководена физиотерапевтична програма е ключ към възстановяване на пълната дейност и функция, както и за предотвратяване на повторен кръвоизлив 5.4.4. Кръвоизлив в централната нервна система/травма на главата: • всички посттравматични наранявания на главата, потвърдени или подозирани, както и по-продължително главоболие тряб- ва да бъдат третирани като вътречерепни кръвоизливи! • задължителна хоспитализация • това е спешен медицински случай и се прилага лечение, пре- ди да бъде извършена медицинска оценка • при сериозна травма или при поява на ранни симптоми след травма – незабавна инфузия на липсващия коагулационен фактор; по-нататъшните дози зависят от резултатите от об- разните изследвания, като нивото на фактора трябва да се поддържа до уточняване на диагнозата; ако се потвърди кръ- воизлив, съответните нива на фактора трябва да се поддържат в продължение на 10-14 дни (Табл.1) • необходима е незабавна медицинска оценка; трябва да се на- прави CT или MRI на глава • да се потърси своевременно консултация с невролог • вътречерепният кръвоизлив може да наложи продължителна вторична профилактика (3-6 месеца), особено в случаите от риск на рецидив • строг режим на легло и пълен покой • при необходимост и след преценка на специалист-неврохи- рург може да се пристъпи към оперативно лечение 5.4.5. Кръвоизлив в областта на гърлото и шията: • третира се като спешен случай поради риск от блокиране на дихателните пътища • препоръчва се хоспитализация в лечебни заведения с възмож- ност за спешна интубация или трахеотомия при необходимост 99 • прилагане на лечение, преди да бъде извършена медицинска преценка • при сериозна травма или поява на ранни симптоми незабавно да се повиши нивото на фактора, като по-нататъшните дози зависят от диагностичните и образни изследвания; нивото на фактора трябва да се поддържа до отшумяване на симптомите 5.4.6. Остър гастроинтестинален кръвоизлив: • задължителна хоспитализация • незабавно повишаване нивото на фактора и поддържането му до овладяване на кръвоизлива и уточняване на причината • редовно мониториране нивата на Hb • при възможност могат да се прилагат локални кръвоспиращи средства или транексамова киселина* като допълнителна те- рапия при пациенти с дефицит на FVIII или FIX, които не са на лечение с концентрати на протромбинов комплекс • спазване на диета • ако кръвоизливът не може да се овладее с консервативни сред- ства, своевременно се пристъпва към оперативна интервенция 5.4.7. Остър абдоминален кръвоизлив: • задължителна хоспитализация • незабавно повишаване нивото на фактора на кръвосъсирване на пациента; нивото на фактора да се поддържа до определя- не на етиологията (Табл. 1), след което да се приложи съот- ветното лечение след консултация със специалист 5.4.8. Очен кръвоизлив: • незабавно повишаване нивото на фактора на кръвосъсирване на пациента; нивото на фактора да се поддържа, както е необ- ходимо (Табл.1) • консулт с офталмолог 5.4.9. Бъбречен кръвоизлив: • при безболезнена хематурия – пълно спокойствие на легло и ак- 2 тивно хидратиране (3 l/m за 24 часа в продължение на два дни) • повишаване на нивото на фактора на кръвосъсирване на па- циента при наличие на болка или упорита тежка хематурия и следене за съсиреци и блокиране на уринарния тракт (Табл.1) 100 • прилагането на антифибринолитични средства е забранено! • консултация с уролог 5.4.10. Орален кръвоизлив: • тясно сътрудничество между стоматолог-хирург и хематолог • най-чести причини: вадене на зъб, кървене от венци и травма • локално лечение: притискане на областта с влажна марля (15 минути), зашиване на раната, прилагане на локални хемоста- тични средства, антибиотици, ЕАКК* или транексамова ки- селина* за промивка на устата • може да е необходима фактор-заместваща терапия по прецен- ка на хематолог • при вадене на зъб се препоръчва минималната плазмена кон- центрация на коагулационния фактор да е над 50%; за предо- твратяване на постоперативно кървене се препоръчва анти- фибринолитична терапия за 7 дни (транексамова киселина*); може да бъде обсъдено допълнително лечение с фибриново лепило • ако е необходимо, може да се използват орални антифибри- нолитици (напр. след екстракция на зъб в стандартни дози- ровки: ЕАКК* 4 х 4.0 g, РAMBA 4 x 0.25 g или транексамова киселина* 4 х 1.0 g) • при пациенти с дефицит на FIX, лекувани с концентрати на протромбинов комплекс или при пациенти с инхибитори, които се лекуват с концентрати на активиран протромбинов комплекс, не трябва да се използват системно антифибрино- литични средства • Парацетамол при нужда • антибиотична профилактика по преценка • оценка за анемия 5.4.11. Епистаксис: • 10-20 минути притискане на носа с марля, потопена в ледено студена вода • обикновено не е необходима фактор-заместителна терапия • полезни са антихистаминови лекарствени продукти и ан- тиконгестанти 101 • ЕАКК* или транексанова киселина*, приложени локално • консулт със специалист УНГ • оценка за анемия 5.4.12. Меки тъкани: • в по-голямата част от случаите не е необходима фактор-за- местителна терапия • компресия и лед е препоръчително • при подозрение или наличие на компартмент кръвоизливи, като напр. в ретроперитонеално пространство, скротум, се- далище или бедра – незабавно приложение на коагулационен фактор 5.4.13. Разкъсвания и ожулвания: • повърхностните лезии да се третират чрез почистване, притис- кане и поставяне на стерилни ленти за запечатване на кожата • при по-дълбоки разкъсвания, повишаване на нивото на коагу- лационен фактор (виж Табл.1) и зашиване • препоръчително е шевовете да се вадят при съпътстваща те- рапия с коагулационен фактор 5.5. Лечение на усложненията при хемофилия 5.5.1. Синовит: Терапевтичните опции включват: • заместителна терапия с концентрат на коагулационен фактор, в идеалния случай администрирана с такава честота и с таки- ва дози, че да се предотврати повторен кръвоизлив • ефективни са краткосрочни курсове на лечение (6-8 седмици) под формата на вторична профилактика с интензивна физио- терапия • физиотерапия • курс на лечение с нестероидни противовъзпалителни сред- ства (COX-2 инхибитори) • имобилизиране • синовиектомия Синовиектомия • индикации: упорит хроничен синовит, при който честите кръ- воизливи не могат да бъдат контролирани по друг начин 102 • терапевтични опции: химическа или радиоизотопна синови- ортеза и артроскопска или открита хирургическа синовиекто- мия; предпочита се не-хирургическа синовиектомия • радиоизотопна синовиектомия: осъществява се чрез използ- 32 90 ване на чист бета емитор (Р или I ); обикновено е достатъч- на една доза фактор за едно инжектиране на радиоизотопа; след манипулацията се препоръчва рехабилитация • химическа синовиортеза: алтернатива на радиоизотопната; прилагат се ежеседмични вътреставни инжекции с Rifampicin или Oxytetracycline chlorhydrate до овладяване на синовита; инжекциите изискват вътреставно приложение на ксилокаин няколко минути преди инжектиране на втвърдяващото веще- ство, перорален прием на аналгетик (комбинация от параце- тамол и опиоид) и една доза концентрат на кръвосъсирващ фактор преди всяка инжекция; след манипулацията се препо- ръчва рехабилитация • хирургическа синовиектомия (открита или артроскопска): изис- ква голямо количество коагулационен фактор както за хирурги- ческата процедура, така и за продължителния период на рехаби- литация; обмисля се единствено тогава, когато други по-малко инвазивни и еднакво ефективни процедури не са успешни; пред- оперативното ниво на коагулационния фактор трябва да бъде 80-100%, а в постоперативния период минималното ниво, което трябва да се поддържа, е над 50% в първата седмица и над 30% в късния постоперативен период; може да се обмисли приложе- ние на антифибринолитици и тромбопрофилактика. 5.5.2. Хронична хемофилна артропатия: • цел на лечението: подобряване на ставната функция и облек- чаване на болката • подходящи аналгетици за контрол на болката: парацетамол, COX-2 инхибитор, парацетамол + кодеин, парацетамол + тра- мадол; без аспирин • внимателно провеждана физиотерапия • серийно гипсиране, шини и ортотика, помощни средства за ходене 103 • хирургическа намеса: само след осигуряване на достатъчно количество фактор за оперативната интервенция и за задъл- жителната постоперативна рехабилитация 5.5.3. Псевдотумори: • състояние, потенциално застрашаващо намиращите се в съ- седство органи и дори живота на пациента; уникален фено- мен при пациенти с хемофилия в резултат на неправилно ле- кувани кръвоизливи в меки тъкани, обикновено разположени в мускул непосредствено до кост, която може да бъде засегна- та вторично; най-често се засягат дългите кости или тазът; за детайлна и точна оценка се изисква MRI • лечението зависи от мястото, размера, темпа на развитие и влияние върху прилежащите структури; опциите включват фактор-заместваща терапия, наблюдение, аспирация и от- страняване по хирургичен път • препоръчва се 3-месечен курс, целящ поддържане на пред- инфузионно ниво от 10-15% активност на ФVIII/ФIX. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) • последван от нов MRI; ако туморът намалява, се продължава с коагулационния фактор и повторни MRI в три цикъла • при необходимост – хирургична намеса, която ще е много по-лесна, ако туморът е станал по-малък • някои лезии могат да бъдат излекувани с аспириране на псев- дотумора, последвано от инжектиране на фибриново лепило, артериална емболизация и радиотерапия. За други може да е необходима хирургическа интервенция. 5.5.4. Фрактури: • незабавна заместителна терапия с концентрат на съсирващ фактор 104 • нивата на дефицитния фактор трябва да се повишат най-мал- ко до 50% и да се поддържат в продължение на 3-5 дни • по-ниски нива могат да се поддържат в продължение на 10- 14 дни, докато фрактурата се стабилизира и се предотвратят кръвоизливи в меките тъкани • да се избягва цялостно гипсиране; предпочита се частично шиниране • да се избягва продължително обездвижване • физиотерапия веднага, след като фрактурата се стабилизира 5.6. Оперативни интервенции • планови и спешни; „големи“ и „малки“ • „големи“: абдоминални, интракраниални, кардиоваскуларни, спинални, големи ортопедични (вкл. ставно протезиране) и всички др. хирургии, които имат сигнификантен риск от загу- ба на голямо количество кръв или загуба на кръв в затворено анатомично пространство (напр. адено-тонзилектомия) • „малки“: отстраняване на кожни лезии, артроскопия, малки дентални процедури, екстракция на зъб и др. • задължителни условия: хоспитализация, изследване за инхи- битори, колаборация между хирург, реаниматор и хематолог • наличие на специализирана хемостазна лаборатория • за определяне на обема заместваща терапия е необходимо да се определи: ○ тип и форма на хемофилия ○ наличие на инхибитори ○ вид и обем на оперативната интервенция ○ продължителност на оперативната интервенция ○ средна кръвозагуба при лица с нормална хемостаза • при хемофилия А заместителното лечение може да се прилага като постоянна инфузия след първоначален болус; препара- тът се зарежда в спринцовката на перфузора и се изчислява скоростта на инфузия по следната формула: скорост (IU/kg/ час) ═ клирънс (ml/kg/час) х желано ниво на FVIII; клирън- сът на плазмения FVIII е 4.5 ml/kg/час, а на рекомбинантния FVIII е 3.0 ml/kg/час; поради известен риск от тромбофлебит 105 на инфузионното място към разтвора се прибавя ниска доза нефракциониран хепарин 2.0-5.0 U/ml. Примерни схеми за приложение на коагулационни фактори при възрастни с хирургични интервенции: 5.6.1. Схема за приложение на коагулационни фактори чрез продължителна инфузия при възрастни с хемофилия А и „голяма“ оперативна интервенция 5.6.2. Схема за приложение на коагулационни фактори чрез болусна инфузия при възрастни с хемофилия А и В и „го- ляма“ оперативна интервенция ^ След предоперативния болус най-ниското прагово ниво може да бъде изслед- вано преди следващата доза; # Целта на пиковото ниво след предоперативната доза е 80-100%; 5.6.3. Схема за приложение на коагулационни фактори чрез болусна инфузия при възрастни с хемофилия А и В и „малка“ оперативна интервенция 106 Продължителна инфузия Ден Желано ниво FVIII dL; %) (IU/ Доза (IU/kg) Предоперативен болус (15 – 30 мин. преди операцията) 80 - 100 1 – 3 >50 3.0 – 5.0 IU/kg/h 4 – 6 >50 3.0 – 5.0 IU/kg/h 7 и повече често се болусно преминава приложение към Болус Ден Желано (IU/dL; ниво %)^ Доза (IU/kg) Интервал на приложение (часове) FVIII FIX FVIII FIX FVIII FIX Предоперативен болус (15 – 30 мин. преди # операцията) 40 - 50 80 – 120 1 – 3 80 – 100 80 – 100 20 – 25 60 – 80 8 – 12 12 4 – 6 60 – 80 60 – 80 15 – 20 50 – 60 8 – 12 12 7 и повече 40 – 60 40 – 60 10 – 20 70 – 80 12 24 ^След предоперативния болус най-ниското прагово ниво може да бъде изследва- но преди следващата доза; # Целта на пиковото ниво след предоперативната доза е 40-60%; ^Продължи- телността може да бъде по-малка от 4 дни 5.7. Инвазивни и ендоскопски процедури • чернодробна биопсия: предоперативното ниво на коагула- ционния фактор трябва да бъде над 80% и заместителната те- рапия трябва да продължи поне 3 дни. • тонзилектомия, поставяне на централен венозен път (ЦВП) и циркумцизия при деца: предоперативното ниво на коагула- ционния фактор трябва да бъде над 80% и заместителната те- рапия трябва да продължи поне 7-10 дни след тонзилектомия и поне 3 дни след поставяне на ЦВП и циркумцизия; може да се обмисли приложение на антифибринолитици и/или фибри- ново лепило • хирургична синовиектомия: виж по-горе • екстракция на зъб: виж по-горе 6. Профилактика при хемофилия 6.1. Дефиниция и цел: • Дефиниция: редовно приложение на терапевтични продукти, насочени към поддържане на хемостазата, с цел предотвря- ване на кървене, особено кръвоизливи в ставите, които биха довели до артропатия и инвалидизация. • Цел: Профилактиката трябва да даде възможност на хората с хемофилия да водят здравословен и активен живот, вклю- чително участие в повечето физически и социални дейности (у дома, в училище, работа и в общността), подобно на хо- 107 Болус Ден Желано (IU/dL; ниво %)^ Доза (IU/kg) Интервал приложение (часове) на FVIII FIX FVIII FIX FVIII FIX Предоперативен болус (15 – 30 мин. преди # операцията) 20 – 30 40 – 70 1 – 3 40 – 50 40 – 50 20 – 25 40 – 60 12 24 4 и повече^ 20 – 30 20 – 30 20 – 30 30 – 50 24 24 рата без хемофилия. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and co- authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/ hae.14046.) 6.2. Видове профилактични режими: Табл.2. Видове профилактични режими 6.3. Профилактика с кръвосъсирващи фактори, имащи стандартен полуживот (ФСП): Понастоящем в клиничната практика се прилагат два официално приети профилактични режима за деца и възрастни с хемофилия А и В: • стандартен (Protokol Malmö): 20-40 Е/кg три пъти седмично или през ден при пациенти с хемофилия А и 30-40 Е/кg два пъти седмично при пациенти с хемофилия В • интермедиерен (Protokol Utrecht): 15-30 Е/кg два-три пъти седмично при хемофилия А и 30-50 Е/кg един-два пъти сед- мично при хемофилия В • понастоящем регистрирани за употреба в България лекар- ствени продукти и препоръчителни дози за профилактика: 108 Вид профилактика Дефиниция Първична Редовно, продължаващо над 45 седмици в годината лечение, инициирано при отсъствие на ставно заболяване, документирано чрез физически преглед и/или образни изследвания, и започнало преди или след първи кръвоизлив в голяма става при деца под 3-годишна възраст. Вторична Редовно, продължаващо над 45 седмици в годината лечение, започнало след 2 или повече кръвоизлива в големи стави и преди настъпване на ставно заболяване, документирано при физикален преглед и образни изследвания. Третична Редовно, продължаващо над 45 седмици в годината лечение, започнало след настъпване на ставно заболяване, документирано при физикален преглед и обикновена рентгенография. Интермитентна Прилагане на лечение с цел предотвратяване на кръвоизлив за период по-малък от 45 седмици годишно. ○ Хемофилия А: Human Coagulation Factor VIII – 20-40 IU/kg т.т. на интервали от 2 до 3 дни; Human Coagulation Factor VIII, Factor von Willebrand – 20-40 IU/kg т.т. на интервали от 2 до 3 дни.; Simoctocog alfa – 20-40 IU/kg т.т. на интер- вали от 2 до 3 дни; Octocog alfa – 20-40 IU/kg т.т. на ин- тервали от 2 до 3 дни; Moroctocog alfa – 20 до 40 IU/kg т.т., прилагани 2-3 пъти седмично; Lonoctocog alfa – от 20 до 50 IU/kg т.т., прилагани 2-3 пъти седмично; Turoctocog alfa – 20-40 IU/kg т.т. през ден или 20- 50 IU/kg т.т. 3 пъти седмично. За всички изброени продукти в някои случаи, особено при по-млади пациенти, може да са необходими по-кратки интервали между дозите или по-високи дози. ○ Хемофилия В: Human Coagulation Factor IX – 20 до 40 IU/ kg т.т. на интервали 3 до 4 дни; Nonacog alfa – 40 IU/kg т.т. на интервали от 3 до 4 дни. За всички изброени продукти в някои случаи, особено при по-млади пациенти, е възможно да са необходими по-кратки интервали на прилагане или по-високи дози. 6.3.1. Профилактика при деца: • при всички деца с тежка хемофилия или деца със сред- но тежка и лека форма на хемофилия с тежък фенотип на кървене. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and co- authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/ hae.14046.). • при деца с анамнеза за животозастрашаващ кръвоизлив • започва след втори ставен кръвоизлив или след значително кървене в меки тъкани или при всеки предварително нелеку- ван пациент, който има приложена повече от една доза коагу- лационен фактор по повод лигавично или друго кървене • профилактиката може да бъде въведена чрез първоначално 109 прилагане на концентрата веднъж седмично с ескалиране към по-често прилагане при наличие на възможност за по-лесен венозен достъп • профилактиката с ФСП трябва да се провежда с FVIII в доза 25- 40 IU/kg, приложени в идеалния случай на всеки 48 часа, или с FIX в доза 25-40 IU/kg на всеки 72 часа, освен ако има обстоя- телства, които налагат друго (клинични проучвания и др.) • използва се минималната доза концентрат, която предотвратя- ва появата на кръвоизлив; ежедневното приложение на FVIII може значително да намали крайното количество изразходван концентрат, необходимо за предотвратяване на кръвоизливи и за поддържане на най-ниски прагови нива 1-3 IU/dL (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) • профилактичните дози трябва да бъдат приспособени за максимално покриване на определени физически дейности, напр. посещение на училище, уроци по физическо възпита- ние, спортни тренировки и др.; прилагат се сутрин, за да се оптимизират нивата на FVIII и FIX през деня • деца и новородени с хемофилия, които са имали спонтанен мозъчен кръвоизлив или други животозастрашаващи кръво- изливи, трябва да получават дългосрочна профилактика след първоначалното лечение • в случай на затруднен венозен достъп или слабо придържане към лечението трябва да се осигури траен венозен път • профилактичната доза трябва да бъде закръглена до най-близ- ката доза на флакона • обичайната начална доза е: определя се спрямо кратката ха- рактеристика на продукта и нуждите на пациента. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, 110 Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) • пациентите с хемофилия В, свързани с делеции, имат особен риск от развитие на инхибитори, които могат да предизвикат тежки алергични реакции; поради тази причина тези пациен- ти трябва да получат първите 20-25 дози в болнична обста- новка • При деца, започващи лечение с пегилирани концентрати, кои- то могат да предизвикат тежки алергични реакции, първите 5-10 приложения на концентрата трябва да се осъществят в болнични условия. 6.3.2. Профилактика при възрастни: • ако се наблюдават чести хемартрози след прекратяване на профилактиката, тя трябва да започне отново с цел превенция на хемофилна артропатия и осигуряване на добро качество на живот, особено ако кръвоизливите пречат на образованието или трудовата заетост • дозата и честотата на инфузиите се коригират въз основа на фенотипа на кървене или по-добре на базата на индиви- дуалната фармакокинетика; независимо от стойностите на най-ниските прагови нива, трябва да се прилага минимално- то количество концентрат, достатъчен за предотвратяване на ставни кръвоизливи • фармакокинетичните изследвания могат да помогнат за прис- пособяване и подобряване на ефективността на разходите: най-малко трябва да се мониторират най-ниските прагови нива, но повече информация може да се получи от изследва- нията на плазмения полуживот на коагулационния фактор • профилактичните режими при пациентите на продължителна профилактика трябва да се оценяват критично, най-малко на всеки 6 месеца; ако не са настъпили пробиви на кървене, е 111 необходимо да се направи опит за намаляване на дозата, осо- бено ако минималното ниво е >1 IU/dL • при пациенти с напреднала артропатия трябва да се обмисли краткосрочна или дългосрочна вторична профилактика, ако епизодите на повтарящи се кръвоизливи значително пречат на образованието, работата или мобилността • след интракраниален или друг животозастрашаващ кръвоиз- лив е необходима продължителна вторична профилактика, ако не може да се коригира основната причина 6.4. Профилактика с коагулационни фактори с удължен по- луживот (ФУП): • концентрати на FVIII и FIX, характеризиращи се с удължен плазмен полуживот – около 1.5 пъти по-дълъг за FVIII и от 3 до 6 пъти по-дълъг за FIX: • потенциални ползи от ФУП: способност за намаляване на честотата на инфузии и възможност за поддържане на по-ви- соко прагово ниво • понастоящем регистрирани за употреба в България лекар- ствени продукти и препоръчителни дози за дългосрочна про- филактика: ○ Хемофилия А: Rurioctocog alfa pegol – 40-50 IU/kg т.т. в интервал от 3 до 4 дни; Efmoroctocog alfa – 50 IU/kg т.т. в интервал от 3 до 5 дни, като дозата може да се коригира в зависимост от клиничния отговор в диапазона 25-65 IU/ kg т.т.; Damoctocog alfa – 45-60 IU/kg т.т. на всеки 5 дни или 60 IU/kg на всеки 7 дни или 30-40 IU/kg т.т. два пъти в седмицата Turoctocog alfa pegol 50 IU/kg т.т. в интервал от 4 дни. Ефанесоктоког алфа* XTEN – 50 IU/kg т.т. веднъж седмично. ○ Хемофилия В: Eftrenonacog alfa – 50 IU/kg т.т. веднъж сед- мично или 100 IU/kg т.т. на всеки 10-14 дни или по-рядко; за деца под 12 години може да са необходими по-високи или по-чести дози, като препоръчителната начална доза е 50-60 IU/kg т.т. на всеки 7 дни; Nonacog beta pegol – 40 IU/ kg т.т. веднъж седмично. 112 6.5. Профилактика с МКА – Emicizumab при тежка или сред- нотежка с фенотип на кървене като при тежка хемофи- лия А с или без инхибитори: • Emicizumab може да се използва във всички възрастови гру- пи – препоръчителната доза е 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвана или от поддържаща доза 1.5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на все- ки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици, като всички дози се прилагат като подкожна инжекция. 7. Проследяване • проследяването на заболяването се провежда в специализи- рани центрове от интердисциплинарен екип с опит при диаг- ностиката и лечението на основното заболяване и на неговите усложнения • в екипите са включени хематолог, хепатолог, ортопед, физио- терапевт, генетик, психолог и социален работник • специалистите са ангажирани изцяло с диагностиката, лече- нието и проследяването на усложненията, свързани с основ- ното заболяване или провеждано лечение, и осъществяват до- пълнителни консултации при необходимост. • алгоритъмът на проследяване е разработен от Работна гру- па по хемофилия към БМСХ и е включен към Изисквания на НЗОК за провеждане на лечение на пациенти с вродени коа- гулопатии в извънболничната помощ. 113 ^ изследванията се извършват по клинични показания ^^ само за пациенти на профилактика до достигане на 50 експозиционни дни; ^^^ само за пациенти на профилактика след достигнати 50 експозиционни дни; ^^^^ само за пациенти, лекувани с пегелирани препарати; само за пациенти на лечение „при необходимост“ до достигане на 50 екс- позиционни дни. 114 Показатели и изследвания Изходни стойности при начало на лечение през 3 месеца през 6 месеца през 12 месеца по клинични показания * 1. Телесна маса (kg) х х 2. Ръст (см) x x 3. Оценка на ставен статус х х х 4. Документирано ниво на дефицитния коагулационен фактор^ х x 5. Изследване на инхибитори (Bethesda) по клинични показания. х x^^ x^^^ х 6. ПКК (Hb, хематокрит, ери- троцити, WBC, PLT) х х 7. АLAT, ASAT х x 8. Анти-HCV антитела, HBsAg, HIV х х 9. Образни изследвания (рентген, CT, MRI, ехографско изследване) на таргетни зони х 10. Ксерокопие от дневника на пациента с хемофилия с коректно попълнени брой епизоди на кървене и количество фл за овладяване на всеки епизод х х 11. АLAT, ASAT, GGT, уреа, креатинин, пик. киселина, обикновена урина, х^^^^ х^^^^ 12. Само за Emicizumab - Ниво на Emicizumab - D - димери - Диферeнциално броене - натривка – за изключ- ване на микроангиопатия (шизоцити). х ХЕМОФИЛИЯ С ИНХИБИТОРИ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Най-сериозното усложнение при лечение с коагулационни фак- тори е развитието на неутрализиращи алоантитела (инхибитори), насочени срещу FVIII или FIX. При пациенти с тежка форма на хе- мофилия А честотата им е 20-30% срещу 5-10% при средна и лека хемофилия А и 3-5% при хемофилия В. 2. Класификация Инхибиторите се измерват в Bethesda unit (BU) и според титъра се разделят на: • нискотитърни (<5 BU) и • високотитърни (>5 BU) 3. Скрининг за инхибитори • при деца трябва да се извършва на всеки 5 дни експозиця на ко- агулационен фактор до 20 експозиционни дни (ЕД), на всеки 10 дни между 21 и 50 ЕД и най-малко два пъти годишно до 150 ЕД • при възрастни с хемофилия А и повече от 150 ЕД, освен из- следванията на 6-12 месеца, всяка липса на реакция към адек- ватна заместителна терапия с концентрат на коагулационeн фактор при дотогава адекватно реагиращ пациент налага тестване за инхибитор • на възрастни с хемофилия В и повече от 150 ЕД инхибитори се изследват при клинично показание • преди всяка хирургична процедура • ако честотата на кървене се увеличи или има лош клиничен и/ или лабораторен отговор на заместителната терапия • ако лечението на пациента е променено с друг вид концен- трат, скриниране за инхибитори срещу FVIII се провежда преди включването на новия препарат и най-малко два пъти през първите 6 месеца след промяната или ако има промяна в честотата на кървене • предварително нелекувани и минимално лекувани пациенти с тежка хемофилия А, които са били подложени на интензив- на експозиция на FVIII (≥5 EД), трябва да бъдат внимателно наблюдавани и скринирани 115 • при пациенти с лека и умерена хемофилия A, които са полу- чавали лечение с FVIII, се препоръчва ежегодно тестване; тестване за инхибитори се препоръчва след интензивна екс- позиция на FVIII (≥5 EД) и след операция • при пациенти с лека и умерена хемофилия А, които имат му- тация, асоциирана с висок инхибиторен риск и/или фамилна анамнеза за инхибитори, трябва да се подлагат на тест след всяка експозиция на FVIII • пациентите с хемофилия В и алергична реакция трябва да бъ- дат тествани преди всяка следваща експозиция на FIX • всеки положителен инхибиторен тест трябва да бъде потвър- ден с втора проба възможно най-скоро • при пациенти с инхибиторна хемофилия А, провеждащи лече- ние с emicizumab, наличието или отсъствието на инхибитори трябва да се изследва планово на всеки 6 месеца, както и преди и след оперативна интервенция с оглед избор на терапевтичен подход (Peter J. Lenting; Laboratory monitoring of haemophilia Atreatments: new challenges. Blood Adv 2020; 4 (9): 2111–2118. doi: https://doi.org/10.1182/blood advances.2019000849) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение и лекарствени продукти Лечение на високотитърна хемофилия А – три опции: ○ профилактика на кръвоизливи с МКА – Emicizumab ○ лечение и профилактика на кръвоизливи с „байпас“ про- дукти: coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity или eptacog alfa (rFVIIa) ○ ерадикация на инхибиторните антитела чрез индукция на имунен толеранс (ИИТ) Лечение на нискотитърна инхибиторна хемофилия А: • лечението може да остане непроменено и да продължи с при- ложение на по-високи дози фактор VIII или • да следва една от опциите за лечение на високотитърна хе- мофилия 116 • във всички случаи може да се обмисли приложение и на тра- нексамова киселина* Достъпни лекарствени продукти: 5.2. Лечение на кръвоизливи при инхибиторна хемофилия 5.2.1. Лечение при нискотитърна инхибиторна хемофилия Лечение на нискотитърна хемофилия А с препарати, съдър- жащи FVIII: • количеството FVІІІ, което трябва да се приложи, е сума от: FVІІІ за неутрализиране на инхибиторните антитела (= титър на инхибиторните антитела х плазмения обем в ml (плазме- ният обем в ml = теглото в kg х 40) и FVІІІ за лечение на конкретния кръвоизлив (както при лечение на неусложнена с инхибитори хемофилия) • при възможност половината от изчисленото количество се прави като болус, а останалото се прилага с перфузор като постоянна инфузия; следващите дози се прилагат под форма- та на инфузия при необходимост • при клинично неповлияване се предприема лечение, както при високотитърна инхибиторна хемофилия 117 INN ДОЗА COAGULATION FACTOR VIII INHIBITOR BYPASSING ACTIVITY 50-100 IU/kg т.т. с максимална еднокра- тна доза до 100 IU/kg т.т. и максимална дневна доза до 200 IU/kg т.т. EPTACOG ALFA Възможно най-рано след започване на кръвоизлива по 90 μg на kg т.т. i.v. болус като инициална доза. Най-често след пър- вото приложение са необходими допъл- нителни 2-3 инжекции през 2-3-часови интервали на същата доза до постигане на ефект. МКА – Emicizumab – независимо от титъ- ра на инхибитори Препоръчителната доза е 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натовар- ваща доза), последвана или от поддър- жаща доза 1.5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/ kg на всеки четири седмици, като всички дози се прилагат като подкожна инжек- ция. • Лечение на нискотитърна хемофилия с „байпас“ препарати – при неповлияване от прилагане на терапевтична доза препа- рати, съдържащи FVIII: • рекомбинантен активиран фактор VІІ (rFVIIa, eptacog alfa) 90 μg/kg болус през 2-3-часови интервали до постигане на ефект или 270 µg/kg еднократно • препарат, съдържащ активирани фактори на протромбиновия комплекс (coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity), в доза 50-100 IU/kg през 12 часа (при тежки кръвоизливи и оперативни интервенции може да се приложи и през 6-8 часа) с максимална еднократна доза 100 IU/kg и максимална дневна доза 200 IU/kg • при оперативни интервенции се изготвя конкретна терапев- тична схема, отговаряща на принципите, описани при не- усложнена хемофилия; могат да се използват и двата вида „байпас“ препарати 5.2.2. Лечение при високотитърна инхибиторна хемофилия При развитие на високотитърни инхибитори към FVIII опитът за ерадикацията им чрез ИИТ е първи метод на избор. (Erik Berntorp; Immune tolerance induction in development. Blood 2023; 141 (16): 1901–1902. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2022019465) Лечение на високотитърна хемофилия с „байпас“ препарати: • рекомбинантен активиран фактор VІІ (eptacog alfa) 90 μg/kg болус през 2-3-часови интервали до постигане на ефект или 270 µg/kg еднократно • препарат, съдържащ активирани фактори на протромбиновия комплекс (coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity), в доза 50-100 IU/kg през 12 часа (при тежки кръвоизливи и оперативни интервенции може да се приложи 50 IU/kg през 6 часа) с максимална еднократна доза 100 IU/kg и максимална дневна доза 200 IU/kg • rFVIIa е средство на избор за лечение при пациенти с високо- титърна инхибиторна хемофилия В или при пациенти с алер- гична реакция към препарати, съдържащи FIX • при оперативни интервенции се изготвя конкретна терапев- 118 тична схема, отговаряща на принципите, описани при не- усложнена хемофилия; могат да се използват и двата вида „байпас“ препарати Плазмафереза или имуноадсорбция (обсъждане в случаи на спешност и при неуспех от лечение с „байпас“ препарати) 5.3. Лечение на инхибиторното състояние при хемофилия А чрез индукция на имунен толеранс (ИИТ) 5.3.1. Препоръки преди започване на ИИТ: • Кръвоизливите да бъдат лекувани с rFVIIa, за да се избегне покачване на титъра на инхибиторните антитела в резултат на анамнестичен отговор • при първа линия ИИТ да се използва същият концентрат на FVIII, който пациентът е получавал по време на развитие на инхибитора 5.3.2. ИИТ при нискотитърна инхибиторна хемофилия А: • при деца: FVIII 50-100 UI/kg три пъти седмично до постигане на нормално плазмено възстановяване (>66%) и полуживот (над 6 часа) на FVІІІ • при възрастни: не се препоръчва елиминационна терапия при продължаващо лечение с FVІІІ три пъти седмично х 50 UI/kg. 5.3.3. ИИТ при високотитърна инхибиторна хемофилия А Деца и възрастни: • FVIII 100-200 UI/kg два пъти дневно до постигане на нормал- но плазмено възстановяване и полуживот на FVІІІ в продъл- жение на няколко месеца; комбиниране с coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity в доза 50 UI/kg два пъти днев- но по време на елиминиране на инхибиторните антитела • алтернативно може да бъде използван rFVIIa в доза 90 μg/kg през 2-3 часа или 270 µg/kg еднократно за лечение на кръво- излив по време на елиминиране на инхибиторните антитела • Emicizumab*: препоръчителна доза 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвано от 1,5 mg/ kg веднъж седмично (поддържаща доза), приложени като под- кожна инжекция (Glaivy M. Batsuli, Karen L. Zimowski, Kelly Tickle, Shannon L. Meeks, Robert F. Sidonio; The Atlanta Protocol: 119 Immune Tolerance Induction in Pediatric Patients with Hemophilia and Inhibitorson Emicizumab. Blood 2018; 132 (Supplement 1): 634. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-114249) 5.3.4. Критерии за успех: • изчезване на инхибиторни антитела (<0.6 BU/ml) • нормализиране на in vivo възстановяване на FVІІІ (>66%) • време на полуживот в циркулацията на пациента >6 часа • при неуспешно елиминиране на инхибиторните антитела в срок до една година се обсъжда прекратяване на ИИТ При успешно приключила ИИТ: • лечението продължава с профилактично приложение на FVІІІ При неуспешно приключила ИИТ: • съпътстваща ИИТ имуносупресивна терапия (Rituximab, Cyclosporine, Mycophenolate mofetil*) • лечението продължава с профилактика или лечение „при нужда“ с „байпас“ продукти 5.4. Лечение на инхибиторното състояние при лека/средна форма на хемофилия А и при хемофилия В чрез ИИТ 5.4.1. Лека и средна форма на хемофилия: • тези пациенти са склонни да реагират по-слабо на ИИТ • ИИТ трябва да се запази за пациенти, които развиват рециди- виращо кървене • при пациенти с кървене, наподобяващо фенотипа на придоби- та хемофилия, може да се обмисли имуносупресивна терапия 5.4.2. Хемофилия В: • степента на успех при лечението на инхибитори при пациен- ти с хемофилия В е ниска (25%) и има допълнителни рискове от анафилаксия и необратим нефротичен синдром • може да се направи опит за прилагане на имуносупресивна терапия 5.5. Профилактично лечение при инхибиторна хемофилия А и чести кръвоизливи, при които ИИТ е неуспешна или не е обсъждана • Coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity: 70-100 UI/kg веднъж или два пъти дневно, през ден или три пъти седмично 120 • Emicizumab: препоръчителна доза 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвана или от поддържаща доза 1.5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на все- ки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици, като всички дози се прилагат като подкожна инжекция. 5.6. Приложение на „байпас“ препарати при инвазивни про- цедури/хирургични интервенции • rFVIIa (eptacog alfa): 90 μg/kg непосредствено преди интер- венцията с повтаряне на дозата след 2 часа и на 2-3-часови интервали след това през първите 24-48 часа в зависимост от интервенцията и клиничното състояние на пациента; при го- ляма хирургична интервенция приложението трябва да про- дължи през 2-4-часови интервали за 6-7 дни, след което ин- тервалът на дозиране може да се увеличи на 6-8 часа за още 2 седмици лечение • Coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity: начална доза 100 UI/kg предоперативно с последваща доза 50-100 UI/ kg след 6-12 часа; като постоперативна поддържаща доза се прилагат 50-100 UI/kg в интервали от 6-12 часа в зависимост от хирургичната интервенция, общото състояние на пациента и клиничната ефективност; не трябва да се надвишава макси- малната дневна доза от 200 UI/kg. • Лечение на кървене при пациенти с инхибиторна ХА, про- веждащи профилактика с Emicizumab: препоръчва се терапия с рекомбинантен активиран фактор VІІ (eptacog alfa) 90 μg/kg болус през 2-3-часови интервали до постигане на ефект или 270 µg/kg еднократно. • Активиран концентрат на факторите на протромбиновия ком- плекс (aPCC) трябва да се избягва при пациенти, провеждащи профилактика с Emicizumab, с изключение на пациенти, кои- то не се повлияват от rFVIIa или когато rFVIIa не е наличен и дозата на aPCC не надвишава 50 IU/kg и не повече от 100 IU/ kg общо на ден. 121 БОЛЕСТ НА VON WILLEBRAND 1. Кратки общи и епидемиологични данни Болестта на Вилебранд (БВ, von Willebrand, VWD) е най-честото заболяване от групата на вродените нарушения на кръвосъсирване и се дължи на липса или нарушена структура на фактора на von Willebrand (VWF). Обикновено се унаследява по автозомно-доми- нантен начин, но са описани и случаи на автозомно-рецесивна и Х-свързана форма. Засяга двата пола с честота 1/100-10 000. Кли- нично изявените форми, изискващи лечение, са около 1/1000, от които 75% са Тип 1 VWD и 20% Тип 2 VWD; тип 3 VWD се среща много рядко. 2. Класификация Количествен дефицит на VWF: • Тип 1. Частичен количествен дефицит на VWF • Тип 1С : Ускорен клирънс на VWF (NgC, MottoDG, DiPaolaJ. DiagnosticapproachtovonWillebranddisease. Blood. 2015 Mar 26;125(13):2029-37.) • Тип 3. Практически пълен дефицит на VWF Качествени дефекти на VWF: • Тип 2А. Намалена VWF-зависима тромбоцитна адхезия по- ради селективен дефицит на големи молекулни мултимери на VWF • Тип 2В. Увеличен афинитет на VWF към тромбоцитния GPIb • Тип 2M. Намалена VWF-зависима тромбоцитна адхезия без селективен дефицит на големи молекулни мултимери на VWF • Тип 2N. Намален афинитет на VWF към FVIII 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • Анамнеза • Обективно изследване • ПКК с ДКК, вкл. тромбоцитна морфология, среден обем на тромбоцити (MPV) и склонност за групиране на тромбоцити • Скриниращ хемостазиологичен панел: PT, аPTT, фибриноген • Диагностичен панел: 122 ○ VWF антиген (VWF:Ag) ○ VWF активност (ристоцитин кофактор или колаген-свърза- на активност, VWF:RСo) ○ VIII активност (количествено определяне на FVIII) 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) Изследвания за установяване типа на VWD: • VWF мултимери • ристоцитин-индуцирана тромбоцитна агрегация (RIPA) за Тип 2В VWD • генетичен анализ (VWF DNA) при определени пациенти • при възможност съотношение на пропептид към антиген на VWD (VWFpp/VWF:Ag) за Тип 1С (Ng C, Motto DG, Di Paola J. Diagnostic approach to von Willebrand disease. Blood. 2015 Mar 26;125(13):2029-37.) 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на база- та на: 3.3.1. Диагностични критерии за БВ: 3.3.2. Диагностични критерии за типа на БВ: 123 Изследване Болест на Вилебранд “нисък” VWF VWF:RСo <30 IU/dL 30-50 IU/dL VWF:Ag <30 IU/dL или нормален 30-50 IU/dL VWF:RCo / VWF:Ag <0.7 >0.7 FVIII намален или нормален намален или нормален Тип VWF активност RIPA Мултимери Тип 1 (класически) намалена намалена - намалени - наличие на всички мултимери Тип 2 2А 2В 2М 2N намалена намалена намалена нормална намалена увеличена намалена нормална намалени големи и средни намалени големи нормални Тип 3 (тежък) силно намалена силно намалена неоткриваеми 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Хемофилия А, Хемофилия B, Синдром на Bernard-Soulier, де- фекти на функцията на тромбоцитите; фибринолитични дефекти; придобит vWD и др. 5. Алгоритъм на лечение – насочено към спиране на кървене- то – лечение при необходимост • профилактика на хирургични процедури • продължителна профилактика – обсъжда се при пациенти с рецидивиращи ставни или тежки лигавично-кожни кръ- воизливи, които не могат да бъдат адекватно контролирани от друго лечение (Castaman G. How I treat von Willebrand disease. Thromb Res. 2020 Dec; 196:618-625. doi: 10.1016/j. thromres.2020.07.051.) 5.1. Принципи на лечение • повишаване на плазмената концентрация на VWF чрез стиму- лиране на освобождаването му от ендогенните депа на орга- низма с DDAVP* • заместително въвеждане на VWF чрез високопречистени плазмени концентрати, съдържащи VWF • използване на агенти, които стимулират хемостазата и по-бър- зото заздравяване на рани • Тези стратегии не се изключват взаимно и пациентите могат да получат всяка една или и трите едновременно. Подходя- щата терапия зависи от вида и тежестта на БВ и естеството и продължителността на наличното или потенциално кървене (Castaman G. How I treat von Willebrand disease. Thromb Res. 2020 Dec;196:618-625. doi: 10.1016/j.thromres.2020.07.051.) 5.2. Терапевтични опции 5.2.1. Лечение с DDAVP* • венозно (0.3 µg/kg) или интраназално (150 µg или едно впръс- кване за пациенти под 50 kg и 300 µg или две впръсквания за пациенти над 50 kg). • при започване на лечение с DDAVP* се препоръчва пред- варителна оценка на терапевтичния ефект чрез изследване на VWF:RСo и активността на FVIII преди и един час след 124 приложение на DDAVP*; може да се обсъди и допълнително тестване и на 2-ия – 4-ия час след приложение на DDAVP* • по-голямата част от пациентите с Тип 1 VWD отговарят на лечението с DDAVP*; в случаите на VWF:RСo <10 IU/dl и активност на FVIII <20 IU/dl е по-малко вероятно да имат зна- чим клиничен отговор • при пациенти с Тип 2 VWD DDAVP* се препоръчва да се прилага с повишено внимание или да не се прилага; при Тип 2 VWD, DDAVP* ще увеличи концентрацията на VWF, но дисфункцията му ще остане непроменена, а при Тип 2В може да резултира в транзиторна тромбоцитопения • нежелани лекарствени реакции включват зачервяване на ли- цето, транзиторна хипер- или хипотония, главоболие, абдо- минален дискомфорт и задържане на течности • при малки деца и пациенти с висок риск от хипонатриемия и гърч трябва да се обсъжда алтернативно лечение. • за да се избегне тахифилаксия, лечението с DDAVP* обик- новено се прекъсва след приложение на 2 или 3 дневни дози 5.2.2. Лечение с транексамова киселина* Може да се използва самостоятелно при лечение на епистак- сис, кървене от устата и менорагия и се използва в комбинация с DDAVP* или концентрат, съдържащ VWF при зъбни екстракции и хирургични манипулации. 5.2.3. Лечение с лекарствени продукти, съдържащи VWF • лекарствени продукти в България, съдържащи VWF (FVIII/ VWF), с терапевтични показания за VWD: von Willebrand factor and coagulation factor VІІІ in combination • дозирането и режимите на приложение при различните лока- лизации и тежест на кръвоизливи са както при хемофилия А VWF концентратите се дозират на базата на VWF:RCo и съо- бразно съдържанието на FVIII в препарата 125 5.2.4. Лекарствени коагулационни фактори: Обобщена таблица за лечение на VWD с DDAVP* и концентрати FVIII/VWF 5.3. Профилактика: • продължителна профилактика се обсъжда при пациенти с ре- цидивиращи ставни или тежки лигавично-кожни кръвоизли- ви, които не могат да бъдат адекватно контролирани от друго лечение 5.4. Особености при лечението 5.4.1. Особености при лечението на леки кръвоизливи и при профилактика на леки хирургични интервенции • леки кръвоизливи могат да бъдат лекувани с интравенозен или интраназален DDAVP* • ако отговорът към DDAVP* e неадекватен, трябва да се из- ползва концентрат на FVIII/VWF • при малки хирургични интервенции профилактиката трябва да достигне нива на VWF:RСo и FVIII ≥30 IU/dl (за предпо- читане ≥50 IU/dl) за 1-5 дни 126 INN ДОЗА VON WILLEBRAND COAGULATION FACTOR COMBINATION VONICOG ALFA* FACTOR AND VIII IN Необходимата използване изискваният маса (kg) х фактор VІІІ 40-60IU/kg дни доза се определя чрез на следната формула: брой единици = телесна желаното повишаване на (%) х 0.5. всеки 8-24 часа за 2-3 Тип VWD Лечение на първи избор Алтернативно и допълващо лечение Тип 1 DDAVP* антифибринолитици, естрогени, FVIII/ VWF концентрат Тип 2А Тип 2В Тип 2М Тип 2N FVIII/ VWF FVIII/ VWF FVIII/ VWF DDAVP* концентрат концентрат концентрат DDAVP* Тип 3 FVIII/ VWF концентрат DDAVP*, тромбоцитен концентрат • комбинирането на DDAVP* с антифибринолитици се приема за ефективна комбинация при орална хирургия на пациенти с VWD с лек или среден фенотип на кървене • VWF концентратът е индициран и при за лица, които не мо- гат да получат DDAVP* (неадекватен отговор или препара- тът е недостъпен) или които имат прекомерно кървене въпре- ки тази комбинирана терапия. (Castaman G. How I treat von Willebrand disease. Thromb Res. 2020 Dec;196:618-625. doi: 10.1016/j.thromres.2020.07.051.) • пример за поведение при зъбни екстракции: ○ единична доза DDAVP*, приложена с транексамова кисе- лина*, обикновено е достатъчна за покриване на зъбни екс- тракции; ако не може да се използва DDAVP*, концентрат на FVIII/VWF може да се приложи за постигане на плаз- мени нива от 50 IU/dL ○ може да се използва една доза транексамова киселина* преди лечението (перорално или интравенозно) и да се продължи перорално в продължение на 5 дни. 5.4.2. Особености при лечението на тежки кръвоизливи и при профилактика на големи хирургични интервенции • всички терапевтични планове трябва да бъдат базирани върху обективни лабораторни детерминанти, оценяващи нивата на активност на VWF:RСo и FVIII преди и след приложение на DDAVP* или концентрат на FVIII/VWF • при тежки кръвоизливи (интракраниални, ретроперитонеал- ни) или при профилактика на големи хирургични интервен- ции началните нива на активност на VWF:RСo и FVIII трябва да бъдат ≥100 IU/dl и да бъдат поддържани над ≥50 IU/dl поне 7-10 дни • при всички пациенти, получаващи концентрат на FVIII/VWF, клиницистите трябва да извършват оценка на тромботичен риск и да представят подходяща стратегия за превенция на тромбоза 127 • за намаляване на риска от периоперативна тромбоза, нивата на VWF:RСo не трябва да надхвърлят 200 IU/dl и активността на FVIII не трябва да надхвърля 250 IU/dl. 5.5. Болест на Вилебранд при жени 5.5.1. Менорагия • хормонални контрацептиви са първа линия терапия при ме- норагия при подрастващи или възрастни жени, които не пред- виждат бременност • възможностите за лечение включват транексамова киселина*, комбиниран орален контрацептив, спирала и DDAVP* (обик- новено чрез интраназална форма) • при пациенти с резистентна менорагия се препоръчва мулти- дисциплинарен подход в тясна връзка с гинеколог; опциите могат да включват: лечение с аналог на GnRH, профилактика с концентрат на FVIII/VWF, емболизация на маточната артерия, термична аблация на ендометриума и накрая хистеректомия 5.5.2. Бременност и раждане • по време на бременност нивото на VWF започва да нараства още през шестата седмица, а през третото тримесечие може така да се увеличи, че при много пациенти с Тип 1 да бъдат регистрирани нормални стойности; нивата могат да спаднат бързо след раждането, често в рамките на 2-3 дни; тези пови- шения не се наблюдават при заболяване от Тип 2; при Тип 2B увеличаването на абнормния VWF може да причини тромбо- цитопения • при раждане на дете при жените трябва да бъдат постигнати нива на VWF:RСo и FVIII поне 50 IU/dL преди раждане, като тези нива трябва да бъдат поддържани 3-5 дни с последващо наблюдение за късно кървене • При VWD Тип 2 и 3 с началото на контракциите се започва приложение на FVІІІ/VWF концентрат, което продължава до 4-5 дни след раждането или при необходимост от цезарово се- чение – до 7 дни след него; доза: 50 IU FVIII/kg профилактич- но за периода на раждането и 30 IU FVIII/kg веднъж дневно или през ден за период от 1-7 дни след раждането 128 • приложението на DDAVP* преди раждане е противопоказа- но. Може да се приложи след клампиране на пъпната връв в стандартна доза • антифибринолитици не се препоръчват в следродовия период поради риск от тромбози 6. Проследяване Проследяването на заболяването се провежда според принципи- те и алгоритъма за проследяване на пациенти с Хемофилия А и В. 129 РЕДКИ ВРОДЕНИ НАРУШЕНИЯ НА КРЪВОСЪСИРВАНЕ Редките вродени нарушения на кръвосъсирване (РВНК) включ- ват състояния, които се дължат на вродена непълноценност или де- фицит на коагулационните фактори V (FV), VII (FVII), X (FX), XI (FXI), XIII (FXIII), фибриноген (фактор I, FI), протромбин (фактор II, FII), комбиниран дефицит на FV и FVIII (FV + FVIII) и дефицит на витамин К-зависимите фактори (ВКЗФ). ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФИБРИНОГЕН Вродените дефицити на фибриноген са нарушения на коагула- цията, характеризиращи се със симптоми на кървене в резултат от липса (афибриногенемия), намаляване на количеството (хипофи- бриногенемия) и/или качеството (дисфибриногенемия) на цир- кулиращия фибриноген. Хипо- и дисфибриногенемия може да се наблюдават както самостоятелно, така и в комбинация (хиподисфи- бриногенемия). Афибриногенемията се предава автозомно-реце- сивно, докато хипофибриногенемията – предимно автозомно-до- минантно. Вродените дефицити на фибриноген са причинени от мутации в гените FGA, FGB или FGG (4q28). Клинична характеристика: Дефицитът на фибриноген може да бъде открит във всяка възраст, като афибриногенемията обикновено се проявява в началото на детството, често в неонаталния период. Клиничните прояви на афибриногенемия включват кървене от пъп- ната връв, епистаксис, хемартрози, стомашно-чревно кървене, ме- норагия, травматично и хирургично кървене и рядко вътречерепен кръвоизлив. При жени с афибриногенемия могат да се наблюдават повтарящи се спонтанни аборти. Хипофибриногенемията се харак- теризира с по-малко и по-леки кръвоизливи след травма или опера- ция. Пациентите с дисфибриногенемия могат да са асимптоматични (60%), да имат симптоми на кървене (28%) или тромбоза (20%). 1. Кратки общи и епидемиологични данни • разпространението на афибриногенемия се изчислява на 1/1 000 000 • хипо- и дисфибриногенемия се срещат сравнително по-често, двата пола са засегнати еднакво 130 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на удължено аРТТ, РТ, тромбиново време (TT) и рептилазно време и на липсваща или намалена активност на фибриноген • диагнозата афибриногенемия се потвърждава с липсата на имунореактивен плазмен фибриноген • дисфибриногенемията може да се прояви с удължено РТ и/ или аРТТ; нивата на функционалния фибриноген са обикно- вено ниски или нормални, обаче концентрацията на общия фибриноген при имунологично изследване е обикновено нор- мална или увеличена 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • терапевтични опции: концентрат на фибриноген, криопреци- питат, прясно замразена плазма (ПЗП), антифибринолитици • концентрати на фибриноген: • при леки кръвоизливи или малка хирургия при афибриноге- немия, хипофибриногенемия или симптоматична дисфибри- ногенемия да се обсъжда прилагането на транексамова кисе- лина* 15-20 mg/kg или 1 g fibrinogen четири пъти дневно 131 INN ДОЗА HUMAN FIBRINOGEN При неясно базово ниво на фибриноген при деца: • начална доза: 70 mg/kg • поддържаща доза: 50 mg/kg При неясно базово ниво на фибриноген при възрастни: • начална доза: 8-10 g • поддържаща доза: 3-4 g (~ 50 mg/kg) всеки 2-ри / 4-и ден Терапевтичен таргет: • при голям кръвоизлив: плазмено ниво на фибриноген 150 mg/dL за 7 дни • при малък кръвоизлив: плазмено ниво на фибриноген 100 mg/dL за 5 дни • при големи кръвоизливи или голяма хирургия при афибри- ногенемия, хипофибриногенемия или симптоматична дисфи- бриногенемия да се обсъди прилагането на концентрат на фи- бриноген 50-100 mg/kg и при нужда да се повтори в по-малки дози през интервал от 2 до 4 дни с цел да се поддържа актив- ност на фибриноген >1.0 g/L • в случаи на персонална или фамилна анамнеза за тежък кръ- воизлив или при активност на фибриноген <0.1 g/L се пре- поръчва продължителна профилактика с концентрат на фи- бриноген в инициална доза 50-100 mg/kg веднъж седмично за поддържане на ниво на активност >0.5 g/L • при жени с активност на фибриноген <0.5 g/L или с предхож- дащи неблагоприятни последствия при бременност се обсъж- да профилактика през цялото време на бременността с кон- центрат на фибриноген в инициална доза 50-100 mg/kg два пъти седмично за поддържане на ниво на активност >1 g/L; да се помисли за прилагане на допълнително количество кон- центрат на фибриноген по време на раждане за поддържане на ниво на активност >1.5 g/L за поне 3 дни • при бременни жени с тромботична дисфибриногенемия или с афибриногенемия/ хипофибриногенемия и други рискови фактори за венозна тромбоза да се обсъжда тромбопрофилак- тика с нискомолекулярен хепарин • при невъзможност да бъде осигурен концентрат на фибрино- ген да се обсъди приложението на криопреципитат (1 Е/5-10 kg) или ПЗП (15-20 ml/kg). 5. Проследяване • провежда се в специализирани центрове за лечение на хе- мофилия или хематологични клиники от интердисциплина- рен екип с опит при диагностиката и лечението на коагулопа- тии и техните усложнения • при липса на усложнения пациентите посещават центъра/ клиниката поне веднъж годишно 132 ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР II Наследствено автозомно-рецесивно нарушение на кръвосъсир- ването, дължащо се на намалена активност на коагулационен FII (протромбин). Описани са два фенотипа – хипопротромбинемия (дефицит на FII тип I) и диспротромбинемия (дефицит на FII тип II). И двете заболявания се предават автозомно-рецесивно. Наслед- ственият дефицит се дължи на мутации в F2 ген (11p11-q12), коди- ращ синтезата на FII. Клинична характеристика: Най-често клиничната картина се представя с кръвоизливи от кожно-лигавичен тип (епистаксис, ме- норагия, кръвотечения в устната кухина, мукозно кървене), но мо- гат да се наблюдават кръвоизливи в меки тъкани, хемартрози, както и продължително кървене след екстракция на зъб, травма или опе- ративна интервенция. Тежките форми могат да бъдат представени с кървене от пъпния остатък или вътречерепен кръвоизлив. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • най-рядко срещаният дефицит в групата на коагулационните фактори с честота на хомозиготните форми 1 / 2 000 000 • двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на удължено РТ и аРТТ и на ниска коагулационна активност на FII, измерена на базата на стойността на РТ 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • терапевтични опции: концентрат на фактори на протромби- новия комплекс (РСС), ПЗП, антифибринолитици • Концентрати на фактори на протромбиновия комплекс: 133 INN ДОЗА COAGULATION FACTOR II, VII, IX AND X IN COMBINATION Изчислената доза се основава на емпиричната наход- ка, че 1 IU коагулационен FVІІ, FІХ, FІІ и FХ от про- дукта повишават в плазмата съответно на FVІІ с 0.019 IU/mL, FІХ с 0.019 IU/ml, на фактор FІІ с 0.02 IU/mL и на FХ с 0.017 IU/mL. Единичната доза не трябва да надвишава 3000 IU. • При леки кръвоизливи или малка хирургия се обсъжда прила- гането на транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при тежък кръвоизлив или голяма хирургична интервенция се обсъжда прилагането на PCC 20-40 (FIX) IU/kg с последва- що прилагане на PCC 10-20 (FIX) IU/kg след 48-часов интер- вал при нужда за поддържане активността на FII >0.2 IU/mL • продължителна профилактика се обсъжда в случаите на пер- сонална или фамилна анамнеза за тежки кръвоизливи или ак- тивност на FII <0.01 IU/mL чрез прилагане на PCC 20-40 IU/kg веднъж седмично за поддържане активността на FII >0.1 IU/mL • при раждане на жена с активност на FII <0.2 IU/mL в третия триместър се обсъжда прилагане на PCC 20-40 IU/kg едно- кратно или преди цезарово сечение за постигане на активност на FII 0.2 – 0.4 IU/ml; може да се обсъжда по-нататъшно при- ложение на PCC 10-20 IU/kg на 48-ия час за поддържане ак- тивността на FII >0.2 IU/mL най-малко за 3 дни • ПЗП 15-25 ml/kg е алтернатива при невъзможност да се оси- гури PCC 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР V Вроденият дефицит на фактор V е наследствено нарушение на кръвосъсирването поради намалени плазмени нива на FV и се ха- рактеризира с леки до тежки симптоми на кървене. Причинява се от мутации в F5 ген (1q24.2), отговорен за синтезата на FV. Клинична характеристика: Обичайните клинични признаци включват епистаксис, синини, продължително кървене, лигавично кървене, менорагия, кървене в меки тъкани, както и хемартрози при тежките форми. Чест признак е продължителното кървене по време или след оперативна интервенция, раждане или травма. При теж- ките форми на заболяването има риск от вътречерепни, белодробни или стомашно-чревни кръвоизливи. Тежестта на кръвоизливите ко- релира с нивата на FV. 1. Кратки общи и епидемиологични данни 134 • разпространението на хомозиготните форми се изчислява на 1/1 000 000 • двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на удължено РТ и аРТТ и на ниски нива на FV, измерени чрез анализ на РТ • може да има удължено време на кървене 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • терапевтични опции: ПЗП, антифибринолитици • при леки кръвоизливи или малка хирургия се обсъжда прила- гането на транексамова киселина 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при тежък кръвоизлив или голяма хирургична интервенция се обсъжда прилагането на ПЗП 15-25 ml/kg с последващо вливане на 10 ml/kg през 12-часов интервал при нужда за под- държане активността на FV >0.15 – 0.20 IU/mL • краткотрайна или продължителна профилактика се обсъжда в случаите на персонална или фамилна анамнеза за тежки кръ- воизливи или активност на FV <0.05 IU/mL чрез прилагане на ПЗП 20 ml/kg поне два пъти седмично за поддържане на клиничен отговор • при раждане на жена с активност на FV <0.2 IU/mL се об- съжда прилагане на ПЗП 15-25 ml/kg еднократно или преди цезарово сечение за постигане на активност на FV 0.2 – 0.4 IU/mL. Може да се обсъжда по-нататъшно приложение на 10 ml/kg през 12-часови интервали за поддържане активността на FV >0.2 IU/mL най-малко за 3 дни. 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР VII Рядка, наследствена, хеморагична болест, причинена от нама- лен, липсващ или дефектен синтез на коагулационен фактор VII. 135 Дефицитът на FVII се причинява от мутации в F7 ген (13q34), ко- диращ синтезата на FVII. Клинична характеристика: Клиничната изява е разнообразна, като няма корелация между тежестта на хеморагичния синдром и оста- тъчните нива на активност на FVII. Клиничната картина може да бъде много тежка, с ранна проява на интрацеребрални кръвоизливи или ре- цидивиращи хемартрози или да се представя с умерено кожно-муко- зно кървене (епистаксис, менорагия) или кръвоизливи, провокирани от хирургични интервенции. Голяма част от индивидите са напълно асимптоматични въпреки наличието на много ниско ниво на FVII. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • „най-честото заболяване сред редките“ коагулопатии • разпространението е около 1/500 000 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на удължено РТ, нормални аРТТ, ТТ и време на кървене и ниски нива на FVII • в редки случаи може да има удължено и аРТТ, което се дължи на специфичен генетичен дефект в молекулата на FVII • имунологично изследване на плазмения антиген на FVII се провежда за отграничаване на количествен от качествен де- фект 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • терапевтични опции: концентрат на FVII, антифибринолитици • пациентите с дефицит на FVII трябва да бъдат разглеждани като случаи с по-висок риск за кървене, ако активността на 136 INN ДОЗА EPTACOG ALFA (rFVIIa) Възможно най-рано след започване на кръвоизлива по 15-30 μg/kg i.v. болус като инициална доза. Най-често след първото приложение са необходими допълнителни инжекции, обик- новено минимум 3 дози през 4-6-часови интервали на същата доза до постигане на ефект. 20–40 μg/kg три пъти седмично за пациенти, провеждащи про- филактика. FVII е <0.1 IU/ml, ако има друга коагулопатия или анамнеза за кръвоизливи • при леки кръвоизливи или малка хирургия в случаите на по-висок риск и при всички случаи с нисък риск за кървене, имащи постоперативни кръвоизливи, се обсъжда прилага- нето на транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при тежки кръвоизливи или голяма хирургия в случаите на по-висок риск се обсъжда прилагането на rFVIIa 15-30 μg/kg с повтаряне на дозата, ако е необходимо, на всеки 4-6 часа, обикновено за минимум три дози • продължителна профилактика се обсъжда в случаите на пер- сонална или фамилна анамнеза за тежки кръвоизливи или ак- тивност на FVII <0.01 IU/mL чрез прилагане на rFVIIa 20-40 μg/kg три пъти седмично за поддържане на клиничен отговор • краткотрайна профилактика се обсъжда при новородени без персонална или фамилна анамнеза за тежки кръвоизливи, но които имат активност на FVII <0.01 – 0.05 IU/mL до 6-12-ме- сечна възраст • при раждане на жена с активност на FVII <0.2 IU/mL в третия триместър, при която се налага цезарово сечение или която има анамнеза на кървене, се обсъжда прилагане на rFVIIa 15- 30 μg/kg на всеки 4 – 6 часа най-малко за 3 дни; за всички дру- ги жени с дефицит на FVII се обсъжда прилагане на rFVIIa 15-30 μg/kg само в случаи на абнормно кървене • При липса на rFVIIa алтернативно се прилага плазмен кон- центрат на FVII 10-40 IU/kg. 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР X Наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на намален синтез и/или активност на фактор X. Причинява се от мутации в F10 ген (13q34), кодиращ производството на FX. Клинична характеристика: Тежестта на кръвоизливите коре- лира с нивото на FX. В сравнение с останалите редки коагулопатии, 137 симптомите на кървене при тежките форми на дефицит на FХ са най-демонстративни и наподобяват тези при дефицит на FVIII и FIX. Клинично се представят с продължително кървене след пре- рязване на пъпната връв, повтарящи се епистаксиси, мекотъканни кръвоизливи, менорагия, лесно кръвонасядане, хематурия, хемарт- рози и прекомерно кървене при травма или операция. Хетерозигот- ните пациенти най-често остават асимптомни. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • разпространението на хомозиготните форми се оценява на 1/500 000 – 1/1 000 000 • двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на удължено РТ и аРТТ, положителен тест на Russell и намалени нива на FX • имунологично изследване на плазмения антиген на FX се про- вежда за отграничаване на количествен от качествен дефект 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение Терапевтични опции: • концентрат на коагулационен ф-р Х • концентрат на фактори на протромбиновия комплекс • ПЗП, антифибринолитици 4.1.1. Концентрат на коагулационен фактор Х 138 4.1.2. Концентрати на фактори на протромбиновия комплекс При леки кръвоизливи или малка хирургия се обсъжда прилага- нето на транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при тежки кръвоизливи или голяма хирургия се обсъжда при- лагането на PCC 20-30 (FIX) IU/kg с повтаряне след 24-часов интервал на доза 10-20 (FIX) IU/kg, ако е необходимо, с цел поддържане активност на FХ >0.2 IU/ml. 139 INN ДОЗА Coagulation Factor X (CFX) Да не се прилага повече от 60 IU/kg дневно за всяка възрас- това група. При пациенти над 12 години очакваното пиково повишение на нивото на фактор X in vivo, изразено като IU/dl (или % от нормалното), може да се изчисли по следната фор- мула: Доза (IU) = телесно тегло (kg) x желаното повишение на фактор X (IU/dl или % от нормалното) x 0,5 или Повишение на нивото на фактор X (IU/dl или % от нор- малното) = [обща доза (IU)/телесно тегло (kg)] x 2 Контрол на епизоди на кървене; Възрастни и юноши на въз- раст 12 или повече години за лечение на епизоди на кървене: 25 IU/kg CFX трябва да се инжектират при първите прояви на кървене или непосредствено преди очакваното начало на менструално кървене. Повтаряйте през интервали от 24 часа, докато кървенето спре. Всяко отделно кървене трябва да бъде преценено според неговата тежест. За вторична профилактика на повторно кървене или краткосрочна профилактика преди очаквана физическа активност или посещение при зъболекар: трябва да се инжектират 25 IU/kg Coagadex* и да се повтаря според необходимостта. Рутинна профилактика на епизоди на кървене. Поради различията при отделните пациенти и между пациентите препоръчително е на интервали да се наблюдават най-ниските нива на фактор Х в кръвта, особено през първите седмици от терапията или след промяна на дозата. Дозовата схема трябва да бъде коригирана спрямо клиничния отговор и най-ниските нива на фактор Х от най-малко 5 IU/dl. Има ограничени данни за употребата на Coagadex през дълги пе- риоди на профилактика при възрастни. INN ДОЗА COAGULATION FACTOR II, VII, IX AND X IN COMBINATION Изчислената доза се основава на емпиричната находка, че 1 IU коагулационен FVІІ, FІХ, FІІ и FХ от продукта повишават в плазмата съответно на FVІІ с 0.019 IU/mL, на FІХ с 0.019 IU/ml, на FІІ с 0.02 IU/mL и на FХ с 0.017 IU/mL. Единичната доза не трябва да надвишава 3 000 IU. • при липса на РСС алтернативно се прилага ПЗП 15-25 ml/kg; (понастоящем няма достатъчно доказателства за наличие на концентрат на FХ) • продължителна профилактика се обсъжда в случаите на пер- сонална или фамилна анамнеза за тежки кръвоизливи или ак- тивност на FХ <0.02 IU/mL чрез прилагане на РСС 20-30 IU/ kg два или три пъти седмично за поддържане активност на FХ >0.1 IU/mL и >0.2 IU/mL при деца • при раждане на жена с активност на FХ <0.3 IU/mL в третия триместър, при която се налага цезарово сечение или която има анамнеза на кървене, се обсъжда прилагане на РСС 20- 40 IU/kg за постигане активност на FХ >0.4 IU/ml; след това се препоръчва прилагане на РСС 10-20 IU/kg веднъж дневно най-малко за три дни. 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР XI Наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на намален синтез и/или активност на фактор XI. Причинява се от мутации в F11 ген (4q35.2), кодиращ производството на FXI. Клинична характеристика: Тежестта на кръвоизливите коре- лира с нивото на FXI. Кръвоизливите обикновено са умeрeни и се появяват след травма или операции (по-специално отоларинголо- гични и урогенитални). Спонтанното кървене е рядко, но при жени могат да се наблюдават менорагии. След хирургични интервенции при недиагностицирани и нелекувани пациенти може да се образу- ват значителни хематоми. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • разпространението на хомозиготните форми се оценява на 1/1 000 000 • среща се по-често в еврейското население (честотата на час- тичен дефицит на FXI сред евреите Ashkenazy е 8%) • двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: 140 • основава се на удължено аРТТ, нормални РТ и ТТ, и намалени нива на FXI • в зависимост от нивата на FXI дефицитът се разделя на тежък и частичен, съответно със стойности <20 IU/dL и между 20 и 60 IU/dL. 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • пациентите с дефицит на FXI трябва да бъдат разглеждани като случаи с по-висок риск за кървене, ако активността на FXI е <0.1 IU/ml, ако има друга коагулопатия, персонална анам- неза за кървене или ако хирургичната интервенция включва дентална екстракция или въвличане на орофарингеална или генитоуринарна мукоза • пациентите с дефицит на FXI <0.1 IU/mL трябва да бъдат скринирани за инхибитори срещу FXI преди хирургична ин- тервенция или раждане, ако те са имали предхождаща тера- пия с FXI • при леки кръвоизливи или малка хирургия в случаите с по-ви- сок риск за кървене и за всички кръвоизливи или хирургични интервенции в случаите на кървене с нисък риск се обсъжда прилагането на транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно за 5-7 дни • при тежки кръвоизливи или голяма хирургия в случаите с по-висок риск за кървене се обсъжда инициална доза на кон- центрат на FXI 10-15 IU/kg без добавяне на транексамова ки- селина*; алтернатива на приложението на FXI е комбинация- та от ПЗП 15-25 ml/kg и транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при раждане на жени с активност на FХI <0.15 IU/mL в третия триместър, при които започва раждане или предстои цезарово сечение, се обсъжда прилагане на концентрат на FXI 10-15 IU/ kg или ПЗП 15-25 IU/kg и транексамова киселина* 15-20 mg/kg • при раждане на жени с активност на FХI 0.15 – 0.7 IU/mL в третия триместър и анамнеза на кървене или без предхожда- 141 щи хемостатични нарушения се обсъжда прилагане на тран- ексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно най-малко за 3 дни • при раждане на жени с активност на FХI 0.15 – 0.7 IU/mL в третия триместър и без кървене, въпреки наличието на хемо- статични нарушения, ако настъпи абнормно кървене, се об- съжда прилагане само на концентрат на FXI или на антифи- бринолитици. 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР XII Рядко наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се предава автозомно-рецесивно или автозомно-доминантно. Хомо- зиготните индивиди обикновено имат неоткриваеми нива на ак- тивност на фактор XII (FXII), докато при хетерозиготите нивата са между 20% и 60% от нормата. Клинична характеристика: При засегнатите индивиди не се наблюдават тежки кръвоизливи, дори след хирургични интервен- ции или травма. Има съобщения за асоциация на дефицит на FXII и спонтанни аборти, преждевременно раждане, артериални и веноз- ни тромбози, но не е установена дефинитивна връзка. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • няма точни данни за честота и разпространение 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • тежкият дефицит на FXII се характеризира с маркантно удъл- жено аРТТ (>100 sec) с нормално РТ, ТТ и време на кървене при пациенти без персонална или фамилна анамнеза за аб- нормно кървене • за поставяне на дефинитивна диагноза се изисква провежда- нето на специфичен анализ на FXII. 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • При дефицит на FXII лечение не се налага. 142 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР XIII Наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се харак- теризира с намалени нива и активност на фактор XIII. Вроденият дефицит на FXIII обикновено се причинява от мутации в F13A1 ген (6p24.2-P25), кодиращ каталитичната субединица А, но са открити мутации и в F13B ген (1q31-q32.1), кодиращ субединица В. Преда- ването е автозомно-рецесивно като пациентите с тежка клинична изява имат хомозиготни или компаунд хетерозиготни мутации. Клинична характеристика: Клинично се представя с хемора- гична диатеза и често се асоциира със спонтанни аборти и дефе- ктно зарастване на рани. Вроденият дефицит на FXIII може да се прояви във всяка възраст, като диагнозата често се поставя в ран- ното детство. Обичайни прояви са кървене след прерязване на пъп- ната връв, вътречерепен кръвоизлив, мекотъканно кървене, лесна поява на синини, хемартрози и повтарящи се спонтанни аборти. В повечето случаи кръвоизливите настъпват късно (12-36 часа) след травма или операция. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • един от най-рядко срещания дефицит в групата на коагула- ционните фактори с честота на хомозиготните форми 1/2 000 000 • двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • количествен анализ за измерване на активността и антигена на FXIII • може да се използва тестът за разтворимост на кръвен съси- рек (тромбът е стабилен в продължение на повече от 24 часа при дефицит на FXIII) • холмарка на дефицита на FXIII са нормалните стойности на рутинно прилаганите коагулационни тестове (аРТТ, РТ, ТТ, фибриноген, време на кървене и тромбоцитен брой) при па- циент със склонност за абнормно кървене. 143 Диагностични препоръки на International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH): • първоначален скрининг, използвайки количествен функцио- нален анализ за активност на FXIII • при позитивиране на скриниращия тест се продължава с из- мерване на плазмения антиген на FXIII-A2B2 ○ aко FXIII-A2B2 антиген е намален: измерва се FXIII-A и FXIII-B антиген ○ ако FXIII-A2B2 антиген е нормален: предполага се дефи- цит на FXIII-A тип II или се отхвърлят неутрализиращи ан- титела срещу FXIII-A, използвайки техниките на смесване • допълнителни изследвания: оценка на фибринообразуването и молекулярно-генетични тестове. 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение – дефицитът на ф-р XIII е индици- ран за профилактично заместване поради висок риск от животозастрашаващи интракраниални хеморагии. Терапевтични опции: концентрат на FXIII, ПЗП, криопреципи- тат, антифибринолитици • концентрати на FXIII 144 INN ДОЗА CATRIDECACOG (rFXIII) Препоръчителната доза е 35 IU/kg веднъж месечно (на всеки 28 дни ± 2 дни), приложен като интравенозна болус инжекция. Въз основа на действителната концентрация на catridecacog обемът (в ml) за инжектиране при пациенти с тегло поне 24 kg може да бъде изчислен по следната форму- ла: обем на дозата в ml = 0.042 x теглото на индивида (kg). Лекарят може да сметне за необходимо коригиране на доза- та в някои ситуации, при които с препоръчителната доза от 35 IU/kg/ месечно не се постига достатъчно предотвратява- не на кървенето. Това коригиране на дозата трябва да бъде базирано на нивата на активност на FXIII. HUMAN COAGULATION FACTOR XIII Препоръчителната доза е 40 IU/kg веднъж месечно (на все- ки 28 дни ± 2 дни), приложен като интравенозна болус ин- жекция, ненадвишаваща 4 ml/min. • препоръчва се дългосрочна профилактика с концентрат на FXIII във всички случаи на дефицит на FXIII с персонална или фамилна анамнеза за кървене и при тези с активност на плазмен FXIII <0.1 IU/ml; профилактиката трябва да започне с концентрат на FXIII 20-40 IU/kg на всеки 28 дни, адаптирана да поддържа активност на FXIII 0.1-0.2 IU/ml • при пациенти с дефицит на FXIII-A, които не са получавали плазмени продукти, да се обсъди и предпочете провеждането на профилактика с rFXIII • при леки кръвоизливи или малка хирургия да се обсъжда при- лагането на транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g че- тири пъти дневно • при големи кръвоизливи или голяма операция да се обсъ- ди прилагането на допълнителни количества концентрат на FXIII 10-40 IU/kg в зависимост от интервала след последното профилактично приложение и тежестта на кръвоизлива • препоръчва се жените на профилактика с концентрат на FXIII да се наблюдават внимателно през време на бременност и профилактиката да се увеличи с честота на всеки 14-21 дни за поддържане активност на FXIII >0.2 IU/ml; при раждане да се помисли за допълнителни количества концентрат на FXIII 10- 40 IU/kg при започващо раждане или преди цезарово сечение в зависимост от интервала след последното профилактично приложение • в случай на спешност и при липса на концентрат на FXIII може да се използват ПЗП (15-20 ml/kg) и криопреципитат (1 E/10kg) 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген КОМБИНИРАН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР V И ФАКТОР VІІІ Комбинираният дефицит на фактор V и фактор VIII е автозом- но рецесивно нарушение на коагулацията, което се характеризира с намалена активност на FV и FVIII. Дължи се на мутации в гените LMAN1 (18q21.3-q22) и MCFD2 (2p21-p16.3), които кодират синте- зата съответно на протеин LMAN1(lectin mannose-binding protein 1) 145 и протеин MCFD2 (multiple coagulation factor deficiency protein 2), отговорни за вътреклетъчния транспорт на FV и FVIII. Клинична характеристика: Комбинираният дефицит на FV и FVIII обикновено се проявява като леко или средно по тежест на- рушение на кръвосъсирването, асоциирано с кожно-лигавични и посттравматични/хирургични кръвоизливи и менструално кървене. Спонтанни мускулни хематоми и хемартрози се срещат рядко. Нео- бичайни са интракраниалните и гастроинтестинални кръвоизливи, както и кървенето след прерязване на пъпната връв. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • изключително рядко срещан дефицит с честота 1/2 000 000 • по-често (1/1 000 000) в страните от Средиземноморския ра- йон и при евреи от Средния изток 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • основава се на удължено РТ и аРТТ и на ниска активност на FV и FVIII (обикновено между 0.05 и 0.2 IU/ml) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • заместителна терапия обикновено се изисква само при нали- чие на посттравматични или хирургични кръвоизливи • терапевтичните опции включват: ПЗП, концентрат на FVIII, антифибринолитици и DDAVP* • при леки кръвоизливи или малка хирургия да се обсъди при- лагане само на транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при големи кръвоизливи или голяма операция да се обсъди прилагане на ПЗП 15-25 ml/kg с допълнително приложение на концентрат на FVIII 20-40 IU/kg или DDAVP* 0.3 μg/kg; да се продължи лечението през 12-часови интервали с цел под- държане на активността на FV >0.15 IU/mL и на FVIII >0.5 IU/mL • при бременни жени с активност на FV <0.2 IU/mL в третия триместър, да се обсъди преди раждане прилагане на ПЗП 146 15-25 ml/kg за постигане на активност на FV между 0.2 и 0.4 IU/ml; да се обсъди допълнително приложение на ПЗП 10 ml/kg на всеки 12 часа в продължение най-малко на 3 дни за поддържане на активността на FV >0.2 IU/ml; ако в третия триместър активността на FVIII е <0.5 IU/ml, да се обсъди допълнително приложение на концентрат на rFVIII 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ДЕФИЦИТ НА ВИТАМИН К-ЗАВИСИМИ ФАКТОРИ Дефицитът на витамин К-зависимите фактори (ДВКЗФ) е авто- зомно-рецесивно нарушение на коагулацията, което включва коа- гулационните фактори II, VII, IX и X, естествените антикоагуланти C, S и Z и зависимите от витамин К костни протеини. Този комби- ниран дефицит е резултат от дефектно карбоксилиране на витамин К-зависимите фактори поради мутации в гените (GGCX (2p12) и VKORC1 (16p11.2), отговорни за кодирането на един от двата ен- зима, участващи в този процес: γ-глутамил карбоксилаза (GGCX) и витамин К епоксид редуктаза (VKORC1). Клинична характеристика: Дефицитът на ВКЗФ се проявява най-често в неонаталния период с интракраниални кръвоизливи или кървене от пъпната връв, или в детска възраст с хемартрози, ме- котъканни хематоми и лигавично кървене, вкл. от стомашно-чрев- ния тракт. Рядко диагнозата се поставя при възрастни или на ба- зата на случайни лабораторни изследвания. Не съществува тясна корелация между клиничния фенотип и остатъчната активност на FII, FVII, FIX и FX. При някои пациенти могат да се наблюдават скелетни аномалии със загуба на слуха, причинени от дефектна га- макарбоксилация на протеини от костната матрица. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • изключително рядко срещан дефицит с честота 1 / 2 000 000 • описани под 50 фамилии в световен мащаб 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • трябва да бъде обсъждана само след отхвърляне на дру- ги по-чести причини за комбиниран витамин К дефицит, 147 напр. чернодробни или възпалителни чревни заболявания и свръхдозиране с антагонисти на витамин К • основава се на удължено РТ и аРТТ и на ниска активност на FII, FVII, FIX и FX (обикновено между 0.2 и 0.6 IU/ml) • строго се препоръчва генотипизиране на комплекса VKOR и GGCX 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • терапевтичните опции включват: ПЗП, РСС и антифибрино- литици • при диагностициране на ДВКЗФ трябва да се започ- не дългосрочна профилактика с перорален витамин К1 (phytomenadione) 5-20 mg/ден; при липса на добър отговор може да се обсъди парентерално приложение на витамин К1 5-20 mg/седмично • при леки кръвоизливи или малка хирургия да се обсъди при- лагане само на транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно • при големи кръвоизливи или голяма операция да се обсъди прилагане на PCC 20-30 (FIX) IU/kg с витамин с К1 5-20 mg; при липса на РСС алтернативно да се приложи ПЗП 25 ml/kg • при бременни жени, при които в третия триместър се устано- вява <20 IU/mL активност на който и да е от витамин К-зави- симите фактори, да се обсъди прилагане на РСС 20-30 (FIX) IU/kg еднократно в началото на естествено раждане или най-малко 3 последователни дни преди провеждане на цеза- рово сечение. 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ТРОМБАСТЕНИЯ НА GLANZMANN Тромбастенията на Гланцман (ТГ) е рядко автозомно-рецесивно заболяване, което се характеризира с количествен или функцио- нален дефицит на тромбоцитния рецептор интегрин гликопроте- ин IIb/IIIa (GPIIb/IIIa, известен също като интегрин αIIbβ3), който 148 медиира агрегацията на активираните тромбоцити чрез свързване на адхезивни протеини, фибриноген, фактор на Willebrand (FVW) и фибронектин. Гените, които кодират GPIIb (известен също като αIIb) и GPIIIa (известен също като β3), се наричат съответно ITGA2B и ITGB3 и са разположени в сегмент 260-KB, лента q21-23 на хромозома 17. Във всеки един от гените са открити повече от 100 мутации. Клинична характеристика: Обичайно клиничната картина на заболяването се представя с пурпура, епистаксис, кървене от вен- ците и менорагия. Епистаксисът е най-честата причина за сериоз- но кървене и се среща предимно в детската възраст. По-редките прояви на кървене са стомашно-чревните кръвоизливи, хематурия, хемартрози и висцерални хеморагии. С изключение на рисковете от сериозно кървене при менорагия и по време на бременност, тежест- та на кървенето намалява с възрастта. 1. Кратки общи и епидемиологични данни • обичайната честота се определя като 1 / 1 000 000, но е много по-висока в родствени популации, където смесените бракове са чести 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • комбинацията от кожно-лигавично кървене, нормални по брой и морфология тромбоцити и липсваща или намалена тромбоцитна агрегация е показателна за ТГ • когато е възможно, се провежда тромбоцитна флоуцитоме- трия и диагнозата се потвърждава от генетичен анализ Типични лабораторни резултати при ТГ 149 Вид изследвания Тест Резултат Обсъждане РТ нормално аРТТ нормално Диагнозата може да бъде подложена Рутинни ТТ нормално под съмнение поради нормалните фибриноген нормален резултати на рутинните скринира- щи тестове PLT нормален Допълнителни лабораторни резултати при подозрение за ТГ 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение • лечение на епизодите на кървене • предотвратяване на кръвоизливи по време на хирургични ин- тервенции или инвазивни процедури 4.2. Консервативно лечение и локални мерки • прилагат се при леки и средни по тежест кръвоизливи и включват: ○ притискане и/или тампонада с желатинова гъба при епис- таксис ○ местни хемостатици като фибриново лепило и тромбин • антифибринолитици (транексамова киселина*, DDAVP*) 4.3. Трансфузия на тромбоцити • стандарт за лечение на тежко кървене и за предотвратяване на кръвоизливи при инвазивни/хирургически и зъболекарски процедури • прилагат се в случаите, когато кървенето не се повлиява от локалните мерки и/или антифибринолитични лекарства • стандарт за лечение на кръвоизливи при ТГ, въпреки риска от алоимунизация, вкл. от развитие на анти-GPIIb/IIIa и ан- ти-HLA антитела, както и имунен и трансмисивен риск 150 Специализирани тромбоцитна агрегация липсва или но намалена изключение ристоцетин сил- с с Липсваща или силно намалена тромбоцитна агрегация с ADP, тромбин, колаген или епинефрин; нормална с ристоцетин тромбоцитна флоуцитомет- рия за GPIIb- IIIa <5% (тип 5-20% (тип >20% (вари- анти) 1) 2) Флоуцитометрия се прилага за окон- чателна диагноза, но се извършва само в специализирани центрове с необходимото оборудване и опит Тест Резултати PFA-100 тест липсва Ретракция на съсирека липсва / частична Молекулярна ITGB3 биология на ITGA2B и наличие на мутации 4.4. Рекомбинантен активиран фактор VII (rFVIIa) • лечение на кръвоизливи и за превенция на кръвоизливи при подлежащи на хирургични интервенции или инвазивни про- цедури при следните групи пациенти: ○ при пациенти с вродена хемофилия с инхибитори срещу факторите на кръвосъсирване VІІІ или ІХ >5 BU ○ при пациенти с вродена хемофилия, при които се очаква анамнестичен отговор с висок инхибиторен титър към при- лагане на фактор VІІІ или фактор ІХ ○ при пациенти с придобита хемофилия ○ при пациенти с вроден дефицит на FVІІ ○ при пациенти с тромбастения на Glanzmann с минало или настоящо неповлияване от тромбоцитни трансфузии или ако в момента не е налична тромбоцитна маса. 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА АНТИТРОМБИН III Определение Вроденият дефицит на антитромбин ІІІ (AT III) е рядко генетич- но заболяване, което се характеризира с намалена антитромбинова активност в плазмата, водеща до нарушена инактивация на тром- бин и активираните коагулационни фактори IX и X (FIXa и FXa). Предава се по автозомно-доминантен път, като болният унаследява едно копие от SERPINC1 (наричан също АТ3) гена от хромозома 1q25.1, който кодира антитромбин III. Вроденият дефицит на АТ III се разделя на Тип 1, който се характеризира с намален синтез, и Тип 2 – с намалена функционална активност. Пациентите имат повишен риск от венозен тромбоемболизъм, който засяга най-често дълбоките вени на крайниците и белия дроб и по-рядко мозъчните вени и синуси, мезентериални, портални, чернодробни, бъбречни и/или ретинални вени. 151 INN ДОЗА EPTACOG ALFA* (rFVIIa) 90 μg/kg i.v. болус през 2-3-часови интервали Клинична характеристика Хомозиготните състояния се срещат много рядко и са несъвмести- ми с живота. При около 40% от хетерозиготните пациенти тром- боемболичните усложнения се изявяват преди 40-годишна възраст, вкл. в неонаталния период и ранното детство. В 50% са свързани с бременност, раждане, употреба на перорални противозачатъчни средства, хирургични усложнения, травми и чернодробни заболя- вания. Носителите на генетичния дефект имат 30-40 пъти по-висок риск за развитие на тромботични усложнения. Нива на АТ ІІІ под 25-30% могат да бъдат причина за фатална тромбоза. 1. Кратки общи и епидемиологични данни от 1:2 000 до 1:5 000 2. Критерии за поставяне на диагноза: • Анамнестични и физикални данни • Фамилна анамнеза • Лабораторни изследвания: ○ антитромбин III: функционално изследване за активност на антитромбин III; имунологичен тест за определяне на анти- тромбин III като антиген (при доказване на ниска активност) ○ протромбиново време (PT), активирано парциално тром- бопластиново време (aPTT), протеин С (антиген и актив- ност), протеин S (общ и свободен), фактор V Leiden, анти- кардиолипинови антитела • Образни изследвания ○ ехоКГ ○ доплер ултрасонография 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: • ниска активност на антитромбин III (референтни стойности 80 – 100%) 3. Диференциална диагноза: при всички случаи на повишена съсирваемост (тромбофилия) 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение: Терапевтични опции: Antithrombin III, нискомолекулни хепари- ни, индиректни антикоагуланти 152 • Antithrombin III ○ дозата трябва да бъде индивидуална за всеки пациент, взе- майки под внимание плазменото ниво на антитромбин III, фамилната анамнеза за тромбоемболични инциденти, кли- ничния рисков фактор и тежестта на клиничното състояние ○ обикновено началната дозировка е около 30-50 IU/kg, като по време на лечението трябва да се постигне ниво над 75%, а при хирургически интервенции, политравми и раждане – над 100% ○ приложението на Antithrombin III може да бъде с лечебна и профилактична цел: (1) нормализиране на нивото на АТ ІІІ при възникване на остро тромботично състояние, раж- дане, предстоящи оперативни интервенции (особено с чер- нодробна или полиорганна дисфункция); (2) профилактика при пациенти с висок риск, който се определя от клинична- та картина и доказания тип на дефицит АТ ІІІ • препоръчително е успоредно приложение на нискомолекулни хепарини или индиректни антикоагуланти 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген 153 INN ДОЗА ANTITHROMBIN III Необходимият брой единици = телесна маса (kg) х желаното повишаване на фактора – реална активност (%) х 0.5. При вроден дефицит на антитромбин ІІІ не трябва да надвишава 30-50 IU/kg. ПРИДОБИТА ХЕМОФИЛИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Придобитата хемофилия (ПХ) е придобито нарушение на кръ- восъсирването, причинено от спонтанно развитие на автоантитела (инхибитори) срещу ендогенни коагулационни фактори при инди- види с първично нормална хемостаза. Инхибиторни антитела мо- гат да се наблюдават срещу всички коагулационни фактори, като най-често те са насочени срещу фактор VIII (FVIII), причиняващи развитието на придобита хемофилия А (ПХА). Честотата е 1.0-1.5/1 000 000. Обичайно не се среща при деца и честотата нараства с възрастта и достига 14-15/1 000 000 при хора над 85 години. Среща се при мъже и жени. В 50% от случаите причината остава неясна (идиопатична ПХА); в останалите 50% се среща при жени в постпарталния период или при пациенти с автоимунни заболявания, неоплазми, инфекции или прием на някои лекарствени продукти. Смъртността е между 8% и 42%. Внимание: ПХ води до висока смъртност преди да бъде диагно- стицирана, особено по време на оперативни интервенции и инва- зивни процедури! 2. Класификация 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата • анамнеза • обективно изследване • ПКК с ДКК, вкл. тромбоцитна морфология, среден обем на тромбоцити (MPV) и склонност за групиране на тромбоцити • скриниращ хемостазиологичен панел: PT, аPTT, фибриноген • количествено определяне на FVIII • инхибиторни антитела • лупусен антикоагулант (ЛА) 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) • кръвна група: АВО, Rh, Kell, анти-еритроцитни антитела • серологични изследвания за трансмисивно предавани инфек- ции: антитела срещу HCV, HIV и HbsAg 154 • биохимични изследвания: ASAT, ALAT, AP, GGT, LDH, билиру- бин, общ белтък, албумин, ANA-immunoblot, туморни маркери 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на база- та на: • клинични критерии: неясна хеморагична диатеза при инди- види, които не провеждат антикоагулантна терапия; подозре- нието за ПХА се засилва допълнително, ако пациентът е в напреднала възраст или е жена в постпартален период; важна особеност е, че не всички пациенти с ПХА имат клинично изразени симптоми на кървене • лабораторни критерии: ○ изолирано удължено aPTT, което не се коригира чрез смес- ване с нормална плазма ○ изключване наличие на ЛА и придобит синдром на von Willebrand ○ намалени нива на FVIII • наличие на инхибиторни антитела срещу FVIII • клиничната тежест на хеморагичния фенотип при ПХА не ко- релира с нивото на FVIII, нито с титъра на инхибиторните антитела. 3.3.1. Диагностичен алгоритъм при ПХА 155 Изолирано удължено аРТТ Без персоналназа хеморагичнои фамилназаболяванеанамнеза • Потвърждаване на аРТТ • Остър кръвоизлив • Изключване на контамицания с хепарин • Окултен кръвоизлив • Да се мисли за въздействие на • Без кръвоизлив антикоагуланти Да се мисли за дефицит на коагулационен фактор или лупусен антикоагулант (ЛА) Тестове със смесване Корекция на аРТТ Слаба/липсваща Корекция на аРТТ Да се мисли за дефицит на коагулационен фактор Да се мисли за придобита хемофилия или ЛА Зависимост от времето и Независими от времето и температурата температурата Определете фактор VIII, IX, XI и XII Изследвайте фактор VIII и инхибитор Тестове за Ла Дефицит на коагулационен фактор Придобита хемофилия Негативни Позитивни Консултирайте се с център за Лупусен антикоагулант комплексно лечение на хемофилия 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Вродена хемофилия, ДИК, дисфибриногенемия, болест на Виле- бранд, приложение на хепарин, лупус антикоагулант. 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение • контрол/ лечение на кръвоизливи • ерадикация на инхибитори • лечение на подлежащите заболявания • предпазване на пациента от травми и незадължителни инва- зивни процедури • пациентите трябва да бъдат лекувани в колаборация с Център по хемофилия с опит в лечението на инхибитори • избягване на ятрогенно кървене: инвазивни процедури трябва да бъдат предприемани само ако са неизбежни и венепункци- ите трябва да бъдат сведени до минимум 156 5.2. Лечение на кръвоизливи при ПХА • не всички кръвоизливи се нуждаят от хемостатична терапия, напр. екхимози и подкожни хематоми • незабавно лечение изискват ретроперитонеални и ретрофа- рингеални хематоми, мускулни кръвоизливи със и без ком- партмент синдром, вътречерепни, гастроинтестинални, бе- лодробни и постоперативни кръвоизливи, тежка хематурия и кръвоизливи от повече места • изборът на терапевтичен подход не трябва да се основава на нивото на FVIII или титъра на инхибиторните антитела • при необходимост от хемостатично лечение стандарт за пър- ва линия са т.нар. заобикалящи активността на FVIII (байпас) агенти като рекомбинантния фактор VIIa (rFVIIa*) или плаз- мен концентрат на активирани фактори на протромбиновия комплекс (aPCC*); ако началният байпас агент е неефективен, другият трябва да бъде осигурен и приложен в ранен етап • лечение с байпас агенти: ○ началната доза на rFVIIa* трябва да бъде 90 µg/kg на всеки 2-3 часа и за aPCC* 50-100 U/kg на всеки 6-12 часа с мак- симална доза 200 U/kg ○ продължителността на лечението следва да бъде до пости- гане на хемостаза и контрол на кървене, като следва да се адаптира в зависимост от локализацията, типа и тежестта на кръвоизлива ○ след постигане на хемостаза, за да се предотврати рецидив на кървене, може да се продължи с последващи дози, но на по-големи часови интервали • други възможности за лечение на кръвоизливи при ПХА: ○ FVIII* и имуноадсорбция: ○ Използването на високи дози FVIII* (100 IU/kg) в ком- бинация с плазмофереза може да се обсъжда в случаи на тежко кървене или ако терапията от първа линия с байпас лекарствени продукти е неуспешна ○ DDAVP*: ○ Някои пациенти с нисък титър на инхибиторни анти- 157 тела (<2 BU) и изходно ниво на FVIII* >5 IU/dL могат да бъдат лекувани с инфузия на DDAVP*: клиничният отговор обаче е непредсказуем и хемостатичната ефи- касност не е толкова добра, колкото се наблюдава при байпас агентите; DDAVP* може да бъде полезен за ле- чение на леки кръвоизливи, но се изисква внимателно лабораторно и клинично наблюдение на терапевтич- ния ефект ○ транексамова киселина*: ○ Приложението на транексамова киселина* е полезна съпътстваща терапия, особено за мукозно кървене. Тя трябва да се обсъжда при всички кръвоизливи с из- ключение на кървене от бъбречния тракт. Локалното приложение на транексамова киселина* може да бъде полезно при перорално или кожно кървене. • оценка на отговора на хемостазното лечение Няма валидирани лабораторни изследвания, с които може да се определят хемостазният ефект от лечението или терапевтичното ниво. Хемостазният ефект може да се прецени с изследване на Hb и хематокрита или чрез други клинични оценки като тенденцията към кървене, размера на хематома и болката, предизвикана от него. За проследяване на мускулни хематоми или ретроперитонеални и вътречерепни кръвоизливи може да се използват рентгенови из- следвания, ехография или КТ. • След постигане на ремисия, пациентите трябва да бъдат оце- нени за риск от венозна тромбоза и ако има индикации, да се проведе съответната профилактика 5.3. Лечение на кръвоизливи при инхибитори срещу други фактори на кръвосъсирване Хемостатичните възможности за лечение варират в зависимост от специфичността на инхибитора: 158 rFVIIa*, рекомбинантен фактор VIIa*; aPCC, активиран концентрат на протромбинов комплекс; PCC, концентрат на протромбинов комплекс; ПЗП, прясно замразена плазма 5.4. Оперативни интервенции и инвазивни процедури • използват се и двата байпас продукта: rFVIIa*90 μg/kg на все- ки 2-3 часа или аPCC* 50-100 U/kg на 8-12 часа, максимум 200 U/kg за 24 часа. • предоперативно се прилага една доза на един от продуктите • rFVIIa* е с известни предимства за терапевтично манипули- ране – при продължителни операции се прилага и интраопе- ративно в посочените дози и интервал • секвенциален (алтерниращ подход) в рамките на 24 часа: 1-3 дози rFVIIa* (90 μg/kg), след което аPCC* (50-75 U/kg) на все- 159 Инхибитори към Първа линия Втора линия Други опции Лечение с по-малка вероятност да бъде ефикасно Фактор VIII* rFVIIa* или aPCC Алтернативен байпас агент FVIII* и имуноад- сорбция FVIII* или DDAVP* Фибриноген* Концентрат на фибриноген* Концентрат на фибриноген* и имуноадсорбция Криопреципитат ± имуноадсорбция rFVIIa* аРСС, ПЗП Протромбин и тромбин аРСС или PCC аРСС PCC или аРСС и имуноадсорбция rFVIIa* или ПЗП Фактор V* Тромбоцити ± ПЗП ПЗП и имуноадсорбция аРСС rFVIIa* Фактор VII* аРСС rFVIIa*, FVII* rFVIIa*, FVII* и имуноадсорбция или PCC ± имуноад- сорбция ПЗП Фактор IX* rFVIIa или аРСС Алтернативен байпас агент FIX ± имуноад- сорбция ПЗП Фактор X* аРСС PCC аРСС или PCC и имуноадсорбция rFVIIa* Фактор XI* rFVIIa* или аРСС Алтернативен байпас агент FXI* ± имуноад- сорбция Фактор XIII* Концентрат на FXIII* FXIII* и имуно- адсорбция Криопреципитат ± имуноадсорбция rFVIIa* аРСС, ПЗП ки 12 часа; методът е с висок тромбогенен риск и не се пре- поръчва при подобен терен за кратък период; по-удачен е за продължително постоперативно приложение при пациенти с необходимост от инвазивен контрол и манипулации (ендос- копски процедури, белодробен лаваж при интубирани,