Наредба за изменение на Наредба № 15 от 21.11.2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство за лечение на гастроентерологичните заболявания

Национален съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти Проект! НАРЕДБА за изменение на Наредба № 15 от 21 ноември 2019 г. за приемане на Фармако- терапевтично ръководство за лечение на гастроентерологичните заболявания (обн. в ДВ. бр. 95 от 2019 г., доп. бр. 87 от 2020 г., изм. и доп. бр. 43 от 2021 г., изм. и доп. бр. 102 от 2022 г., изм. бр. 52 от 2023 г., изм. и доп . бр. 48 от 2024г.) §1. Изменя се приложението към член единствен, което се публикува като притурка на интернет страницата на Държавен вестник. Заключителна разпоредба §2. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти, съгласно Протокол № ......... от ............... г. ПРЕДСЕДАТЕЛ ДОЦ. СИЛВИЯ ТЕРЕЗОВА Приложение към член единствен Фармако-терапевтично ръководство за лечение на гастроентерологичните заболявания I. ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНА РЕФЛУКСНА БОЛЕСТ (ГЕРБ) 1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Според дефиницията от Монреал, 2005 г. ГЕРБ е състояние, което настъпва при рефлукс на стомашно съдържимо и причинява проблемни симптоми, и/или усложнения. Стомашният сок попада не само в хранопровода, но и в устната кухина (вкл. ларинкса) и белите дробове. Основният патогенетичен механизъм при ГЕРБ е излагането на хранопроводната лигавица на въздействието на стомашно съдържимо. Киселината и пепсинът отслабват междуклетъчните връзки, разширяват междуклетъчните пространства и проникват в дълбочина. Контактът им с нервните окончания предизвиква болка (неерозивна рефлуксна болест - НЕРБ) . Значение има и повишената чувствителност на лигавицата на хранопровода. Увреждането на лигавицата възниква когато защитните й механизми са увредени или преодолени. Особено място в патогенезата на ГЕРБ заема хиатусната херния. Възникналите увреждания може да са само на микроскопско ниво, или да доведат до еритем, оток, ерозии или язви, евентуално на стриктури от разрастване на фиброзна тъкан, метаплазия и дисплазия на лигавицата с последваща поява на аденокарцином на хранопровода. НЕРБ и леките степени на рефлукс-езофагита не прогресират съществено при наблюдение в продължение на 10 години, което предполага различия в еволюцията. От друга страна РЕГБ се свързва с Баретовия хранопровод и риск от поява на аденокарцином на хранопровода. Симптомите рязко влошават сериозно качеството на живота, ГЕРБ е призната за социално значимо заболяване. Тя е най-честата болест на хранопровода - 15% до 60% от възрастното население по света съобщава за типични рефлуксни симптоми. Честотата на тези симптоми в развитите страни непрекъснато нараства. Липсват точни епидемиологични данни поради факта, че голяма част от хората страдащи от симптоми на ГЕРБ не търсят лекарска помощ. Засяга еднакво често мъже и жени, но при мъжете е по-голяма честотата на развитие на езофагит (2-3:1) и Баретов хранопровод (10:1). Честотата на ГЕРБ у нас е неизвестна, но клиничните наблюдения насочват, че е висока. По данни на НЦОЗА броят на хоспитализираните случаи с ГЕРБ /езофагит са 5311 за 2012 г. и 5615 случая за 2013 г., и съответно 73.3 и 77.3 случая на възраст 18 и повече години/100000 население. Хоспитализираните пациенти на възраст до 65 г. са 60.6/100000 население за 2012 г. и 65.7/100000 население за 2013 г., съответно 2.6/100000 население и 2.4 /100000 население при възраст над 65 г. Класификация Монреалската класификация на ГЕРБ от 2005 г. подразделя заболяването на следните 2 групи: ГЕРБ с езофагеални синдроми и с екстраезофагеални синдроми 1.1.ГЕРБ с езофагеални синдроми 1.1.1. Синдроми със симптоми без лигавични промени при ендоскопско изследване -Типичен рефлуксен синдром (неерозивна рефлуксна болест - НЕРБ) и синдром на рефлуксна гръдна болка 1.1.2. Синдроми с увреждане на хранопровода ‐ Рефлукс-езофагит (РЕ) или ерозивна рефлуксна болест (ЕРБ) - комбинация от симптоми на рефлукс и ерозивни/язвени промени на лигавицата на хранопровода; стриктура, Баретов хранопровод и аденокарцином на хранопровода 1.2. ГЕРБ с екстраезофагеални синдроми 1.2.1. С доказана връзка ‐ Рефлуксна кашлица, рефлукс ларингит, рефлуксна астма и рефлуксни нарушения на зъбния емайл 1.2.2. С предполагаема връзка ‐ Фарингит, синузит, идиопатична белодробна фиброза и рецидивиращо възпаление на средното ухо 2. ДИАГНОЗА 2.1. Диагноза, базирана на типичните симптоми ГЕРБ е свързана с широк спектър от симптоми. ‐ Типичните симптоми за ГЕРБ: пареща болка зад гръдната кост, започваща от епигастриума и отиваща до гърлото (heartburn) и киселите или горчиви регургитации. Оплакванията са най-чести скоро след нахранване или на гладно, но могат да възникнат и нощем. Водят до нарушения в съня. Честотата и тежестта на симптомите не корелира с лигавичните промени по лигавицата на хранопровода, но анамнезата за дългогодишни оплаквания е свързана с по-голяма вероятност за Баретов хранопровод.. ‐ Рефлуксната или некардиална гръдна болка може да бъде водещ симптом. Задължително изисква изключване на сърдечно или друго заболяване, за да се приеме като свързана с хранопровода. Други нетипични симптоми са гадене и оригване. ‐ Най-честите нетипични екстраезофагеални симптоми са хроничната кашлица, дрезгав глас и хроничният ларингит, но включват още астма, белодробна аспирация, рецидивиращи белодробни възпаления, апнея; нарушен зъбен емайл, промени по езика; хроничен фарингит; внезапна сърдечна смърт (главно в ранна детска възраст) и други. Приемат се като свързани с ГЕРБ след изключване на други възможни причини от съответните органи и системи. ‐ Дисфагия, одинофагия, повръщане, кървене (желязодефицитна анемия, хематемеза и/или мелена), необяснима загуба на тегло или силна болка в горната коремна половина се приемат за „алармиращи симптоми” – предсказват тежко протичане, усложнена болест или рак. Диагнозата ГЕРБ се приема при наличие на типични симптоми, които възникват два или повече пъти седмично, повтарящи се или персистиращи в продължение най-малко на 3 месеца. Инцидентните рефлуксни симптоми не са достатъчни за диагнозата ГЕРБ. При възраст над 45 г., алармиращи или продължителни симптоми над 5 г (по-голяма вероятност за Баретов хранопровод) е необходимо извършване на фиброгастродуоденоскопия. 2.2. Ендоскопска диагноза ГЕРБ с или без биопсия и хистологично изследване Горната гастроинтестинална ендоскопия (езофагогастродуоденоскопия) е основният метод за диагнозата („златният стандарт“) на ГЕРБ. - Доказва или отхвърля езофагит (ерозии, язви), определя тежестта и разпространението на лигавичните промени и установява наличието на усложнения и/или диафрагмална херния. Изключва други патологични процеси. Ендоскопска биопсия с хистологично изследване от езофагеална лигавица ‐ Няма съществено значение при рутинната диагноза на НЕРБ и неусложнения рефлукс- езофагит. Взимането на биопсии в случаи с типични симптоми на рефлукс и нормална ендоскопска находка не се препоръчва. ‐ Ендоскопия с множество циркулярни биопсии през няколко см на различни нива и последващо хистологично изследване е показано при съмнение за Баретов хранопровод, дисплазия и рак на хранопровода. ‐ Хистологично изследване на ендоскопски получен биопсичен материал от хранопровода трябва още да се извършва и при случаите на рефрактерните на терапия с инхибитори на протонната помпа (ИПП) случаи за изключване на еозинофилен езофагит или ерозивен езофагит с вероятна друга етиология – инфекциозна, грануломатозна, автоимунна. Над 50% от пациентите с типични симптоми на рефлукс нямат специфична находка при ендоскопското изследване, и се класифицират като НЕРБ. Оценка на тежестта на рефлукс-езофагита Според международно общоприетата Los Angeles ендоскопска класификация от 1999 г. се определят четири степени на тежест на рефлукс-езофагита: A. Едно или повече нарушения* на лигавичната цялост с размер до 5мм върху една лонгитудинална лигавична гънка, без да обхващат върховете на съседни лигавични гънки B. Едно или повече нарушения* на лигавичната цялост с размер над 5мм върху една лонгитудинална лигавична гънка, без да обхващат върховете на съседни лигавични гънки C. Едно или повече нарушения* на лигавичната цялост, разпростиращи се между две или повече лонгитудинални лигавични гънки, но заемащи по-малко от 75% от циркумференцията на хранопровода D. Нарушение/я* на лигавичната цялост, обхващащо/и над 75% от циркумференцията на хранопровода *Нарушенията или дефекти на лигавичната цялост включват ерозии и язви Los Angeles класификацията не включва наличието на стриктура или Баретов хранопровод. Установяването им се описва отделно. По-стара, но все още използвана в България е модифицираната класификация на Savary-Miller от 1981 г., при която се разграничават пет степени на тежест: I. Единични или изолирани неконфлуиращи ерозии II. Множество конфлуиращи, но нециркумферентни ерозии III. Циркумферентни ерозии IV. Хронични лезии: язви и/или стриктури и/или къс хранопровод (фиброзни промени), самостоятелно или в съчетание с промени от 1 до 3 стадий V. Цилиндричен епител над Z-линията - Баретов хранопроовод, самостоятелно или в съчетание с промени от 1 до 4 стадий. При ендоскопско съмнение за Баретов хранопровод се определя циркумферентната (C) и максимална (M) дължина на Баретовия сегмент в cm спрямо гастро-езофагеалната връзка според Пражката класификация или се описва като дълъг (>3см) и къс (<3см) сегмент. Хистологичното изследване отхвърля или потвърждава това съмнение и определя вида на метаплазията - от стомашен тип или специализирана интестинална метаплазия. За подобряване на диагнозата на ендоскопски невидими участъци на метаплазия, дисплазия или ранен аденокарцином се препоръчват допълнителни ендоскопски техники, като увеличителна хромоендоскопия с р-р на оцетна киселина, електронна хромоендоскопия с NBI и други методи с целенасочени биопсии. 2.3. Други допълнителни диагностични методи 2.3.1. Контрастна рентгенография с бариева каша или водноразтворим контраст ‐ Много ниска чувствителност и специфичност за ГЕРБ - не трябва да се използва като основен диагностичен метод ‐ Дава допълнителна информация при хиатална херния и стриктури, понякога полезна за диференциалната диагноза 2.3.2. Функционални изследвания ‐ 24-часова рН-метрия определя честотата и тежестта на рефлуксните епизоди, средното рН в хранопровода и връзката със симптомите; процент от време, през което рН в хранопровода е под 4, е най-важният критерий за разграничаване на патологичен от физиологичен рефлукс. Показана е при атипични или резистентни на лечение симптоми; неясни симптоми при негативна ендоскопия; преди и след антирефлуксна операция и персистиране на оплакванията. ‐ Импедансно рН мониториране (многоканален интралуменен импеданс) – средство за доказване както на киселинен, така и на алкален рефлукс - полезен за преоценка на лечение ‐ Езофагеалната манометрия – няма самостоятелно значение при ГЕРБ; в комбинация с 24-часова рН метрия - разкрива връзката между мотилитета на долния езофагеален сфинктер на хранопровода и рефлуксните епизоди, използва се предимно пред- и следоперативно. 3. ЛЕЧЕНИЕ Целите на лечението на ГЕРБ включват: ‐ Овладяване на симптомите (симптоматична ремисия) или поне до степен те да не нарушават качеството на живот на болния ‐ Оздравяване на лигавичните промени на хранопровода (ендоскопска ремисия) ‐ Предпазване от усложнения ‐ Поддържане на ремисия (предпазване от рецидиви) ‐ Нормализиране качеството на живота Лечението на ГЕРБ включва общи мерки, фармакологично, ендоскопско и хирургично лечение. фармакологично лечение остава основно. 3.1. Общи мерки Препоръчва се отслабване на тегло при наднормено тегло/затлъстяване; често, бавно и спокойно хранене на марки порции храна, прием на храна поне два часа преди лягане; повдигане на горната част на тялото при сън; избягване на стягащо корема облекло и продължително наведено положение на тялото; ограничаване на дразнещите хранопровода храни и силни подправки, напр. газирани напитки, цитрусови плодове и сокове, туршия, шоколад, кафе, силни подправки и др. Нямат сигурно доказан терапевтичен ефект 3.2. Фармакологична терапия Включва три етапа: първоначално – индуциращо овладяване на симптомите и оздравяване на лигавицата; при постигане на тези цели - поддържащо лечение; и лечение на рецидивите. 3.2.1. Инхибиторите на протонната помпа (ИПП) - omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole и rabeprazole, приети перорално са основното средство за лечение на ГЕРБ. ‐ По-добър ефект по отношение на контрола на симптомите, оздравяването на лигавичните нарушения (80–85%), скоростта на оздравяване на лигавичните нарушения, честотата на релапсите и поддържането на по-високо средно рН в хранопровода в сравнение с Н2-блокерите и прокинетиците. ‐ По-значимо облекчаване на симптомите при наличие на рефлукс-езофагит – 70- 80%, отколкото при НЕРБ – 50-60%. ‐ Ефект при екстраезофагеалните прояви. ‐ Намален риск от развитие на дисплазия при продължителен прием на ИПП при Баретов хранопровод. Ефективността на omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole и rabeprazole по отношение на оздравяването на лигавицата и контрола на симптомите е сходно, поради което лечението може да се проведе с всеки един от тях. ИПП се приемат орално сутрин, 30-60 мин преди хранене при еднократен прием и 30 мин преди закуска и вечеря - при двукратно дозиране. Антисекреторният им ефект намалява при прием преди лягане или след хранене (неактивирани протонните помпи). Терапевтичен алгоритъм При неендоскопирани болни (диагноза базирана на симптомите), НЕРБ, рефлукс-езофагит I и II степен – първоначалното лечение включва пълна (стандартна) доза ИПП приета перорално еднократно сутрин (20 mg за omeprazole, 20-40 mg за esomeprazole, 40 mg pantoprazole; 30 mg за lansoprazole; 20 m g за rabeprazole) за 4-8 седмици. При ГЕРБ, диагностицирана на база на симптомите и непълно повлияване на симптомите в края на 4 седмица се препоръчна ендоскопско изследване. По- нататъшното лечение е в зависимост от ендоскопската находка. Лечението „при нужда“ (on dem and therapy) е показано главно при НЕРБ и оздравял пациент. При този тип лечение пациентите могат да спират лечението по време на ремисиите и да приемат лекарствените продукти, когато симптомите рецидивират. Подходът „при нужда“ показва ефективност по отношение контрола на симптомите и честотата на релапсите като при продължителен или интермитентен прием, при по-добър комплайънс от страна на пациентите. НЕРБ – Първоначално лечение - ИПП стандартна доза за 4-8 1.Липса на симптоми - терапията може да се прекрати 1.Персистиране на оплакванията – лечение с ИПП до 12 седмици 2.Персистиране на оплаквания в края на 3 месец – преоценка на диагнозата и терапията Корекция на антисекреторната терапия - стандартна доза ИПП сутрин и вечер Поддържащото лечение „при нужда“, а ако тази - с половината от началната доза ИПП сутрин или само по-ниска доза не се понася добре – с пълна доза ИПП Рефлукс-езофагит (LA доза за 8 седмици А-В, SM I-II) - Първоначално лечение - ИПП стандартна Ендоскопски контрол в края на периода (на 2-ти месец) - по показания – с пълна доза ИПП ГЕРБ е рецидивиращо заболяване. След прекратяване на терапията, при около 2/3 от пациентите с НЕРБ се наблюдават релапси в рамките на 6 месеца, докато при пациентите с рефлукс-езофагит LA B-С този процент е почти 100%. Рискови фактори с предсказваща стойност за възникване на клиничен релапс са: ‐ Тежки моторни нарушения и диафрагмалната херния ‐ Тежки лигавични промени при ендоспопско изследване ‐ Остатъчни клинични оплаквания и бавно оздравяване след адекватен като дозировка на ИПП и продължителност курс на лечение Част от пациентите не реагират на терапия с ИПП, и се класифицират като рефрактерни на терапия с ИПП или нон-респондери. Дълга продължителност на заболяването и затлъстяването са допълнителни рискови фактори за неефективност на терапията с ИПП. Няма общоприет консенсус при какви дози използвани ИПП, каква продължителност на лечението, при каква степен на неповлияване на симптомите (частична или пълна) даден пациент следва да се приеме за рефрактерен на ИПП. Поведението включва: ‐ Оценка на най-честите фактори, свързани с непълен терапевтичен отговор: липса на сътрудничество / непридържане към лечението, неправилен прием или недостатъчна доза ‐ Задължителен ендоскопски контрол - за оценка на динамиката на промените на лигавицата на хранопровод. Преоценка на симптомите - възможни екстраезофагеални причини, за оплакванията; некиселинен рефлукс; нощен пробив - загуба на антисекреторния ефект на ИПП нощем (“nocturnal gastric acid breakthrough” и “acid rebound” феномен) - спадане на Добър контрол на клиничната симптоматика - продължава с поддържащо лечение Липса на на ендоскопия – дозата се максимум добър контрол на симптомите или липса задоволителен ефект от контролната терапевтичният курс с ИПП се продължава, а оптимизира, като може да се увеличи до 160 mg/24. Поддържащото лечение - с ИПП; рядко е възможно само „при половината от нужда“. началната доза ИПП, еднократен прием Ако тази по-ниска доза не се понася добре Тежък рефлукс-езофагит (LA ИПП, разделена на сутрешен и C-D, SM вечерен III-V) Първоначално лечение - двойна доза прием за 8-12 седмчици Ендоскопски контрол- в края на 3 месец Добър контрол на симптоматика и оздравяване лигавичните нарушения - поддържащо лечение клиничната на продължава с Липса на добър контрол на симптомите или липса на задоволителен ефект от контролната ендоскопия – терапевтичният курс с ИПП се продължава, а дозата се оптимизира,вкл. връщане към двукратна доза ИПП; Дозата ИПП може да се увеличи до максимум 160мг/24 Обсъжда се и алтернативна терапия Поддържащото лечение - с оздравяване, като продължителен Ако понижената доза ИПП не постепенно се титрира до достигане половината или е достатъчна на от дозата ИПП, довела до лигавично интермитентен прием. за адекватен контрол на симптомите, минимално ефективна доза ИПП рН в стомаха под 4 за повече от 1 час на фона на ИПП два пъти дневно) При рефрактерните на ИПП пациенти възможностите за терапевтично поведение са: ‐ Инструктиране на пациентите за правилен прием на лекарствата ‐ Повишаване на дозата или продължителността на приеманите лекарства ‐ Смяна на лекарствения продукт с друг ИПП (натрупват се доказателства за индивидуални различия в ефективността на дадено лекарство) ‐ Добавяне на Н2-блокер, прокинетик, алгинати към схемата на лечение ‐ Осъждане на алтернативно лечение – ендоскопскоо или хирургично. Релативната ефективност на антисекреторните схеми на лечение е: висока доза ИПП (160 mg) -2 х дневно по 80 mg + Н2-блокер преди лягане> ИПП 2 х дневно > ИПП сутрин + Н2-блокер преди лягане > ИПП еднократно дневно > Висока доза Н2 блокер> Н2 блокер > aнтиациди, алгинати > терапия „при нужда” Продължителното лечение с ИПП изисква: ‐ Изследване за Helicobacter pylori и лечение при позитивен резултат Страничните ефекти от провеждането на терапия с ИПП, особено продължителното изисква контрол за поява на странични ефекти и съответно на това поведение, и лечение според КХП (напр. главоболие, диария, диспепсия, повишен риск от инфекция с Cl. difficile, остеопороза, повишен риск от придобита в обществото пневмония и други). 3.2.2. Н2-блокери ‐ Ranitidine – 150 mg сутрин и вечер или 300 mg вечер (след последното хранене или преди лягане) дневно за период от 8-12 седмици. Дозата може да бъде увеличена на 150 mg 4 пъти дневно за период до 12 седмици. Обичайната поддържаща доза е 150 mg сутрин и вечер. ‐ Famotidine – 20 m g сутрин и вечер преди сън или 40 m g еднократно в часовете преди сън, в продължение на 10 -12 седмици ‐ Имат ограничено приложение при лечението на ГЕРБ, само в комбинация с ИПП. Добавянето на Н2-блокер към схемата като еднократен прием (вечер преди лягане) води до по-добър контрол на нощните симптоми. ‐ Могат да бъдат прилагани и като терапия „при нужда” ‐ Нямат значение за подобрение на честотата или степенна на лигавично оздравяване или честотата на рецидивите. При значителен процент от пациентите се развива тахифилаксия към Н2-блокера за период от 4-6 седмици след началото на приложението. 3.2.3. Алгинати и антиациди 3.2.3.1. Алгинати: • Натриев алгинат/Натриев хидроген карбонат/Калциев карбонат - 250 m g/133,5 mg/80 mg таблетки за дъвчене - при поява на симптоми 2-4 таблетки след хранене и преди сън (до четири пъти дневно), или при нужда; • Натриев алгинат/Натриев хидроген карбонат/Калциев карбонат - 500 mg/10 ml + 267 mg/10 ml + 160 mg/10 m l перорална суспензия - 10-20 ml след хранене и преди сън или при нужда; • Натриев алгинат/Натриев хидроген карбонат/Калциев карбонат - Сашета 500 mg/10 ml + 267 m g/10 ml + 160 mg/10 m l перорална суспензия - едно до две сашета след хранене и преди сън или при нужда. Алгинатите образуват механична бариера срещу гастроезофагеалния рефлукс - антирефлуксна “запушалка” от алгинатов филм. Поддържат pH > 4 в лигавицата на хранопровода. Минималната неутрализация на стомашната киселинност е без риск от “rebound” и не нарушава процеса на храносмилане. Имат основна роля в повлияването на т.н. постпрандиален киселинен “джоб”, който не се променя от прием на ИПП. Разположен е в проксималната част на стомаха, където се натрупва небуферирана стомашна киселина. Образува се в рамките на 15 мин. и трае до 2 часа след хранене – резервоар за постпрандиален киселинен рефлукс. Комбинираният прием на алгинат+антиацид скъсява дистално позицията на киселинния “джоб” и съответно нивото, на което се променя pH. Алгинати са показани при лека до умерена ГЕРБ като монотерапия или когато ИПП са противопоказани (напр. при бременност). Те са помощно средство при лечение с ИПП без да оказват влияние върху бионаличността им при лечение на рефрактерна ГЕРБ. Показани са още при персистиращите симптоми и в случай на “rebound” след прекъсване на терапията с ИПП, както и като поддържаща терапия при прекратяване на лечението с ИПП или низходяща терапия (“step-down”). 3.2.3.2. Антиациди: Прилагат се инцидентно при симптоми на ГЕРБ 3.2.4. Прокинетици Domperidone – от 10 mg до 30 mg (1 до 3 таблетки) дневно преди хранене или Itopride hydrochloride от 50 mg до 150 mg (1 до 3 таблетки) дневно или 3 по ½ таблетка(25 mg - 75 mg) дневно преди ядене. В комбинация с ИПП може да доведат до по-добър контрол на симптомите при част от пациентите. Положителният им ефект се изразява в повишаване на налягането на ДЕС, усилване на хранопроводната перисталтика и ускорено стомашно изпразване. 3.2.5. GABA(B) агонист ‐ Baclofen в доза 5 mg до 20 mg 3 пъти дневно РО е показал ефективност при ГЕРБ, особено НЕРБ поради намаляване на транзиторната релексация на ДЕС и рефлуксните епизоди; намаляване на постпрандиланите киселинни и некиселинни рефлуксни епизоди и нощните рефлуксни епизоди. ‐ Прилага се при пациенти с ГЕРБ, рефракторни на лечение с ИПП в максимални дози и оптимална продължителност. Все още няма налични данни от проучвания за дълготрайния ефект от приложението на baclofen. 3.2.6. Sucralfate ‐ Показан е единствено при бременни жени със симптоми на рефлукс. Не е показал ефективност (самостоятелно или в комбинация) при лечение на рефлукс-езофагит. 3.3. Алтернативни на фармакологичното лечение методи 3.3.1. Хирургично лечение ‐ Фундопликация - класическа „отворена“ или лапароскопска ‐ Показания: при пациенти, при които дълготрайната терапия с ИПП е била неефективна, особено при диафрагмална херния или Баретов хранопровод ‐ След внимателно обсъждане на ползата и рисковете от евентуална хирургична интервенция, и да се съпоставят с тежестта на клиничната симптоматика. ‐ При всички пациенти обсъждани за хирургично лечение трябва задължително да са изключени ахалазия и склеродерма-подобни промени на хранопровода, при възможност с манометрия. Преоперативно рН-мониториране е задължително при пациенти с НЕРБ, преценени като показани за хирургично лечение. ‐ Най-добрите резултати от хирургичното лечение на ГЕРБ след 5 години са равни на тези от лечението с ИПП ‐ Не намалява риска за поява на Баретов хранопровод или аденокарцином 3.3.2.Ендоскопско антирефлуксно лечение ‐ Вкючват сравнително нови методи в областта на долния езофагеален сфинктер (склерозиране, ендоскопска сутура, вкл. сутуриране на езофагеална херния, Stretta процедура, гастропликация, радиофреквентна аблация), които обаче не са показали по-добри резултати от фармакологичното или хирургично лечение при дългосрочно проследяване, особено при болни без хиатална херния. Въпреки, че намалява приема на ИПП, не се достига трайно продължително прекратяване на приема на ИПП за купиране на рефлусните симпотми. За по-новите техника (напр. трансоралната безинцизна фундопликация, LINX рефлуксен пръстен), все още няма достатъчно продължителни данни за оценка на ефективността им. ‐ Ендоскопското лечение е показано при строго селекционирани пациенти показани за инвазивно лечение, но с противопоказания за хирургично такова. 3.4. Екстраезофагеални изяви ‐ Екстраезофагеалните симптоми са сравнително чести при ГЕРБ. Терапията изисква по-високи дози и/или по-продължителен курс на приложение на ИПП за повлияване на симптоматиката (фиг. 1), като процентът на рефрактерност към ИПП е относително висок. ‐ Приема се мултифакторна етиология, като ГЕРБ се разглежда по-скоро като ко- фактор, отколкото като причина за развитието им. Пациентите с астма, ларингит и хронична кашлица следва целенасочено да се изследват за наличие на ГЕРБ, и само при клинични съмнения за съучастието и в патогенезата на тези състояние, да се провежда терапия с ИПП. Фигура 1. Поведение при нетипични симптоми на ГЕРБ 3.5.Стриктури ‐ Относително рядко усложнение на рефлукс-езофагита ‐ Ендоскопската балонна дилатация или бужиране са основен метод за лечение, самостоятелно или в комбинация с ендоскопско протезиране - временно поставяне на стент до достигане на желаната дилатация на стеснената част на хранопровода ‐ При неподатливите на дилатация стриктури в допълнение може да се инжектира кортикостероид (40 mg в четири различни квадранта) на фона на продължителна терапия с ИПП. 4. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ БАРЕТОВ ХРАНОПРОВОД Баретовият хранопровод е единственото усложнение на ГЕРБ с малигнен потенциал. Рисковите фактори за развитието на интестинална метаплазия включват затлъстяване, мъжки пол, давност на заболяването > 10 г., възраст > 50 г., хиатална херния. Интестиналната метаплазия се счита за междинен етап във възникването на аденокарцином на хранопровода. Крайъгълен камък в този процес е появата на дисплазия, която е облигатна преканцероза. Според Виенската класификация на неоплазмите на хранопровода хистологичната диагноза включва: ‐ Негативна за дисплазия (липсва) ‐ Суспекция (неопределена) за дисплазия (ДД с реактивни промени/реактивна кардия) ‐ Позитивна: Леко-степенна дисплазия (ЛСД) или тежкостепенна дисплазия (ТСД) Диагнозата на дисплазията, вкл. “неопределена”, трябва да се потвърди от двама експерти в гастроинтестиналната патология. Имунохистохимичното изследване на експресията на p53 може да подобри диагнозата на дисплазията и се препоръчва за рутинната практика Ендоскопски скрининг за Баретов хранопровод ‐ Ендоскопски скрининг за Баретов хранопровод на всички случаи със симптоми на гастро-езофагеален рефлукс не е оправдан. ‐ Показан е при пациенти с хронични симптоми на ГЕРБ и множество рискови фактори - възраст ≥ 50 г., мъжки пол, затлъстяване (най-малко 3) и/или лица с фамилна анамнеза за Баретов хранопровод или аденокарцином на хранопровода при поне един роднина от първа линия Поведението включва: ‐ Лечение на ГЕРБ ‐ Хемопревенция за намаляване риска за малигнена трансформация ‐ Ендоскопско проследяване за поява на дисплазия/ЕАК ‐ Лечение на дисплазия или интрамукозен аденокарцином При всички пациенти с Баретов хранопровод е показано провеждането на антисекреторно лечение за облекчаване на симптомите и лекуване на рефлукс- езофагита. ИПП са най- подходящите лекарствени продукти за контрол на рефлуксните симптоми, в дози и продължителност като при ГЕРБ без Баретов хранопровод. Използването на по-високи дози ИПП не води до редуциране на честотата на възникване на дисплазия и рак, и не се препоръчва. Хирургия трябва да се обсъжда при лош или частичен ефект на ИПП върху симптомите. ИПП са задължителни за възстановяване на лигавицата след ендоскопска аблация. Сквамозните острови при Баретов хранопровод са синоним на непълно оздравяване след продължително лечение с ИПП или ендоскопската аблация. Изискват специално внимание и проследяване. Липсват доказателства, че потискането на киселинна секреция е хемопревенция. Антирефлуксната хирургия не превъзхожда фармакологичната киселинна супресия за превенция на неопластичната прогресия на Баретов хранопровод. Няма достатъчно доказателства за ефективност на АСК/НСПВС или други профилактични средства. При вече установен Баретов хранопровод, ендоскопското проследяване е задължително, като интервалите зависят от наличието на дисплазия. При пациенти с БХ с дължина до 3 см, без ИМ или дисплазия, повторна ендоскопия с биопсии от четири квадранта се препоръчва за да се потвърди диагнозата. Ако повторната ендоскопия потвърждава липсата на ИМ, по-нататъшно проследяване по този протокол не се препоръчва (рисковете от ендоскопията вероятно надхвърлят ползите). При пациентите с Баретов сегмент с дължина до 3 см, с интестинална метаплазия, ендоскопско проследяване се препоръчва на всеки 3-5 години, а при тези с дължина над 3см или по-дълъг - на всеки 2-3 години (фиг. 2). Наличието на изявени клинични симптоми обикновено налага по-къси интервали на проследяване. Фигура 2. Поведение при Баретов хранопровод без дисплазия При доказана нискостепенна дисплазия, ендоскопските контроли се провеждат на всеки 6 месеца (фиг. 3). При доказана високостепенна дисплазия пациентът се насочва за терапевтична интервенция. При ендоскопското проследяване освен „оглед“ на лигавицага се взима задължително и биопсичен материал. Настоящият консенсус включва взимане на 4 биопсии (от 4 различни квадранта) на всеки 2 см при пациенти без дисплазия, и на всеки 1см при доказана или суспектна дисплазия. Фигура 3. Поведение при Баретов хранопровод с дисплазия Ендоскопското лечение на Баретовия хранопровод към момента е основен метод на избор. Прилага се при наличие на дисплазия, като при установяване на високостепенна дисплазия това се прави във възможно най-кратък срок. Използват се няколко техники: Радиофреквентната аблация (РФА) е ефективен метод, чрез който могат да се третират големи участъци метапластична лигавица на един сеанс. Понастоящем се препоръчва като първи метод на избор при нискостепенна дисплазия, а при високостепенна като алтернатива на ендоскопската мукозна резекция (ЕМР) и ендоскопската субмукозна дисекция (ЕСД), ако те не могат да бъдат използвани по технически причини. Използването на РФА при нискостепенна дисплазия в >90% води до унищожаване на метаплазията и развитие на нормален сквамозен епител. Прилагането на РФА се препоръчва от някои и при строго селектирани пациенти с недиспластичен Баретов хранопровод, при наличие на множество рискови фактори за развитие на рак. Ако аблация не може да бъде проведена, болният се проследява на 6 месеца (фиг. 4). Приложението на РФА при доказана високостепенна дисплазия води до забавяне на прогресията до рак, а при голяма част от пациентите до ерадикация на метаплазията. Фотодинамичната терапия е с индикации подобни на тези за РФА, и близка ефективност. Приложението и е много по-ограничено. Използването на аргон-плазмена коагулация за деструкция на метапластичната тъкан при нискостепенна диспазия се прилага в последните години. Все още няма публикувани данни от големи проучвания за ефективността в сравнение с РФА. Към момента не е уточнено приложението и при високостепенна дисплазия. Ендоскопската мукозна резекция (ЕМР) може да бъде използвана като диагностична и като терапевтична процедура при Баретов хранопровод. Показана е при пациенти с дисплазия, при които могат визуално да се отдиференцират мукозни патологични промени. Свързана е с по-висок процент усложнения (основно перфорация, кървене, развитие на стриктури след време) от РФА, и третирането на големи метапластични участъци е проблематично, поради което понастоящем все още се препоръчва като втори избор. Ендоскопската субмукозна дисекция (ЕСД) е техника, наскоро възприета в Европа за третиране на Баретов хранопровод. Показана е при ниско- и високостепенна дисплазия и carcinoma in s itu. Все още не е уточнено приложението и при липса на дисплазия. Позволява пълното отстраняване на големи участъци метапластична тъкан. Манипулацията е технически много трудна, свързана с потенциално тежки усложнения (перфорация, кървене, медиастинит, пневмомедиастинум, перитонит), и се прилага само във високоспециализирани центрове от екипи с много голям опит. Все още няма натрупан голям обем третирани пациенти, за подробна оценка на ефективността. Хирургичното лечение остава за малка група пациенти с високостепенна дисплазия и неуспех за ерадикацията и с ендоскопски техники, и за такива с вече възникнал карцином. Фиг. 4. Терапевтичен подход и наблюдение при болни с хранопровод на Barrett Баретов хранопровод Начална терапия с ИПП Биопсия Високостепенна дисплазия Нискостепенна дисплазия Без дисплазия Мукозна лезия Без мукозна лезия ЕМР Езофагектомия Аблация Наблюдение Наблюдение/ Терапия с ИПП Наблюдение/ Терапия с ИПП II. ЯЗВЕНА БОЛЕСТ 1.ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Язвената болест (част от спектъра на пептичните язви) представлява дефект на стомашната или дуоденалната лигавица, който в дълбочина преминава muscularis mucosae и е с диаметър ≥ 5 mm. Значително по-рядко пептична язва се развива в дисталната част на хранопровода, в тънкото черво след гастроентеростомия и в Мекелов дивертикул съдържащ функциониращи стомашни жлези. По-повърхностните лезии се класифицират като ерозии. Заболяването възниква в резултат на пептичното действие на солната киселина при намалена резистентност на гастродуоденалната лигавица. Основните причини за възникване на пептична язва са: - Инфекция с Helicobacter pylori (Hp)- до 80% при стомашна язва (СЯ) и до 95% при дуоденална язва (ДЯ) - Прием на лекарства –НСПВС, АСК, антитромбоцитни средства и антикоагуланти самостоятелно или в комбинация помежду им или с кортикостероиди, цитостатици и други. Допълнителни фактори за възникване на пептична язва са: наследственост, мотилитетни нарушения, вредни фактори – тютюнопушене, алкохол, психосоциални стресови фактори, други заболявания – ХОББ, белодробна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, чернодробна цироза, бъбречна недостатъчност или трансплантация и други. Редки причини за Hp (-) СЯ са пенетриращи тумори (стомашен аденокарцином или лимфом), рак на панкреаса, ектопична панкреасна тъкан, болест на Crohn, HIV инфекция, а за Hp (-) ДЯ - синдром на Zollinger-Ellison, глутенова ентеропатия, системна мастоцитоза, амилоидоза тип IV, полицитемия вера, хиперкалциемия/хиперпаратиреоидизъм, склеродермия, карцином на дуоденума, саркоидоза. ДЯ и СЯ имат много общи характеристики по отношение на патогенеза, диагноза и лечение, но се считат за две отделни заболявания. Пептичните язви могат да бъдат единични или множествени. Най-често СЯ е разположена по малката кривина, а дуоденалнита - в булбуса. Заболяването има хронично-рецидивиращ характер. Активната язва води до нарушено качество на живота, намалена работоспособност и поява на редица сериозни усложнения, които възникват в около 1/5 от случаите. Някои от тях, като кръвоизлив или перфорация, са живото-застрашаващи. СЯ е преканцероза за поява на аденокарцином на стомаха. Ето защо ранната диагноза, лечението и профилактиката на рецидивите са от изключителна важност. Язвената болест е призната за социално-значимо заболяване в развитите страни по света. През 90-те години честотата на пептичната язва в България бе 6.4/1000 души население. Понастоящем няма точни данни за реалната заболеваемост. По данни на НЦОЗА броят на хоспитализираните случаи със СЯ и ДЯ без кървене са 8658 за 2012 г. и 8419 случая за 2013 г., и съответно 140.7 и 137.7 случая на възраст 18 и повече години/100000 население. Хоспитализираните пациенти на възраст до 65 г. са 103.4/100000 население за 2012 г. и 100.1/100000 население за 2013 г., съответно 267.9/100000 население и 262.7 /100000 население при възраст над 65 г. СЯ е еднакво честа при двата пола, среща се главно след 40-годишна възраст с пик 60-64г. ДЯ засяга два пъти повече мъже, обикновено се открива във възрастта 30-50г и е 4 пъти по-честа от стомашната язва. 2. ДИАГНОЗА 2.1. Клинични белези Най-характерният клиничен симптом е болка в епигастриума – спонтанна и палпаторна. При СЯ болката се появява по време или скоро след хранене. При ДЯ болката настъпва на гладно, обикновено няколко часа след нахранване или през нощта. Намалява след прием на храна (мляко) и антиациди. Възможно е безболково протичане и първоначално клинично представяне с някое от усложненията на язвата като кървене от горния ГИТ и/или перфорация (особено при употреба на НСПВС, АСК). Придружаващи симптоми могат да бъдат киселини (пирозис), повръщане при изострена язва с облекчаване на болката, други диспептични симптоми, но не ранно засищане. „Алармиращи симптоми”, които предсказват тежко протичане, усложнена болест или рак са кървене (желязодефицитна анемия, хематемеза и/или мелена), необяснима загуба на тегло, неповлияващо се повръщане или силна болка в горната коремна половина. 2.2. Езофагогастродуоденоскоопия или т.н. фиброгастроскопия (ФГС) с биопсии и хистологично изследване Златен стандарт за поставяне на диагнозата е ФГС. Доказва язвен дефект - вид, дълбочина, локализация; кървене и неговата степен. Не може със сигурност да разграничи пептична язва от язвена форма на стомашен рак. В комбинация с биопсии доказва или отхвърля язва при злокачествено заболяване, диагноза на Нр и оценка на лигавицата на стомаха и дуоденума – гастрит, друго подлежащо заболяване. Противопоказана е при перфорация. Биопсии с последващо хистологично изследване са задължителни при стомашна язва (първа диагноза и контрол). Биопсичен материал е необходим и за диагнозата на Hp инфекция – бърз уреазен тест, хистологично или микробиологично изследване. Ендоскопията е неотложна при рецидивиращи или рефрактерни симптоми, възраст >45 г., фамилна анамнеза за стомашен карцином и други рискови фактори, алармиращи симптоми и анамнеза за стомашна язва, а спешна – (24-48 ч.) при белези на остро кървене от горния ГИТ. 3. ЛЕЧЕНИЕ Лечение на неусложнена язвена болест Целите на лечението са облекчаване на болката и другите симптоми, епителизация на язвата, предотвратяване на рецидиви и усложнения. Препоръчва се избягване на предизвикващите симптоми храни и червено вино – при активна язва. Фармакологичното лечение включва ‐ Антисекретори. Инхибиторите на протонната помпа(ИПП) в стандартна доза - 20 mg omeprazole, 20-40 mg еsomeprazole, 40 mg pantoprazole, 30 mg lansoprazole и 20 mg rabeprazole приети 1-2 пъти дневно перорално са основното средство за лечение на язвената болест. Н-2 блокерите и антиацидите се използват за корекция на симптомите само при „нужда”. ‐ Различни схеми за ерадикация на H. pylori инфекцията При неуспех от фармакологичното лечение и при чести рецидиви и усложнения се обсъжда оперативо лечение 3.1. Лечение при Hp (+) пептична язва ‐ Започва с ерадикационен курс и може да продължи с ИПП в стандартна доза РО 1-2 пъти дневно. ‐ Поддържащото лечение може да включва антисекретори (ИПП, Н2-блокери) или антиациди - интермитентно или при поискване. ‐ Повторно изследване за H. pylori се провежда 6 до 8 седмици след приключване на лечението, според размера на лезията. 3.2. Лечение на дуоденална язва ‐ При Hp (+) ДЯ – ерадикация на инфекцията ‐ След доказване на успешна ерадикация, контролна ендоскопия не е задължителна. ‐ Продължително лечение с ИПП (1-2 пъти дневно за 1 - 2 месеца) се извършва при: Hp (-) дуоденална язва, персистиране на оплакванията след ерадикация, голяма язва (> 10 mm), пушачи, деформация на дуоденума, усложнения /анамнеза за кръвоизлив и/или перфорация ‐ При неповлияване на оплакванията до 3-ия месец се налага повторна ендоскопия с биопсии и изследване за Hp. o При наличие на язва се оценява сътрудничеството на пациента, прекъсване на лечението o Лечението е с ИПП за продължителен период и ерадикация, ако такава още не е постигната o При неуспех трябва да се обсъди хирургично лечение 3.3. Лечение на стомашна язва ‐ Поведението при Hp (+) СЯ включва ерадикационен курс последван от ИПП в стандартна доза РО 1-2 пъти дневно за 4 – 8 седмици ‐ Лечението при Hp (-) СЯ се провежда с ИПП за 4- 8 седмици. ‐ И в двата случая е необходима задължителна повторна ендоскопия с биопсия и хистологично изследване след 6 до 8 седмици от началото на лечението. Трябва да се изключи малигнено заболяване. ‐ При оздравяла СЯ и успешна ерадикация е необходимо само проследяване. ‐ При оздравяла СЯ и персистираща Hp инфекция се прави оценка на сътрудничеството на пациента, взема се биопсия и клетъчни култури за антибиограма, провежда се повторна ерадикация и ИПП за 4 седмици. ‐ При неоздравяла СЯ и персистираща Hp инфекция е необходима повторна ерадикация и ИПП за 4 седмици, както и контролна ФГС с биопсии след повече от 4 седмици. ‐ Ако язвата пак персистира или дефектът нараства се пристъпва към хирургично лечение. При всяка неоздравяла язва трябва да изключите лош комплайънс, малигнено заболяване, неуспешна диагноза на H. pylori инфекция, употреба на НСПВС, други улцерогенни лекарства и редки причини като синдром на Zollinger-Ellison и болест на Crohn. Ако симптомите рецидивират след началното лечение, ИПП се назначават в най- ниската възможна доза за контрол на симптомите. Да се обсъди и възможността за лечение „при нужда“. 3.4. Лекарствено индуцирана язва ‐ При пациенти с пептична язва приемащи НСПВС, АСК, антитромбозни средства или антикоагуланти, самостоятелно или в комбинации, вкл. с кортикостероиди се препоръчва спиране на лекарствените продукти, намаляване на дозата смяна на лекарството ако е възможно. ‐ Лечението включва стандартна доза ИПП еднократно дневно, по изключение -Н2- блокер стандартна доза 2 пъти дневно РО - за 8 седмици, а при наличие на H. pylori инфекция - ерадикационна терапия ‐ При пациенти, които продължават да приемат НСПВС след оздравяване на язвата, да се обсъдят потенциалните рискове от приема на НСПВС. Да се обмисли използването им само при нужда, намаляване на дозата, смяна на НСПВС с парацетамол, използване на алтернативни аналгетици или ниска доза ибупрофен. При пациенти с висок риск (предишна улцерация), при които лечението с НСПВС е необходимо, да се обсъди използването на селективен COX-2 инхибитор вмесно стандартни НСПВС, съобразно сърдечно-съдовия риск. И в двата случая приемът на ИПП продължава. ‐ Профилактичните мерки за намаляване на ерозивно-язвените лезии и кървенето от ГИТ включват прием на ИПП изследване и лечение на налична Нр инфекция (фиг. 5). Фигура 5. Алгоритъм за намаляване на ГИ риск при пациенти, нуждаещи се от лечение с АСК, антитромботични средства, антикоагуланти или НСПВС 4. УСЛОЖНЕНИЯ НА ЯЗВЕНАТА БОЛЕСТ 4.1. Кървене от горния ГИТ ‐ Острият кръвоизлив от горния ГИТ се дължи на ерозия на стената на кръвоносен съд от язвата. Може да е фатален и изисква спешна ендоскопия за диагноза и провеждане на ендоскопска хемостаза. Кървенето се описва по класификацията на Forrest. Кръвоизливът може да се изяви с мелена, хематохезия, хематемеза и с общи симптоми – колапс до хеморагичен шок; тахикардия, бледа кожа с изпотяване, студени крайници, синкоп, сънливост, объркване. Кръвоизливът често протича без болка. ‐ Окултно кървене – желязодефицитна анемия е алармиращ симптом и налага ендоскопско изследване (ФГС) ‐ Лечението при остро кървене е фармакологично, ендоскопско или хирургично, както и комбинирано, а при окултно кървене – лекарствено. 4.2. Перфорация ‐ Характеризира се с внезапна силна пробождаща болка в епигастриума или дясно подребрие. Впоследствие се развива дифузен перитонит и паралитичен илеус. Чернодробното притъпление се загубва. Настъпва колапс и шок. ‐ Перфорация се диагностицира чрез обзорна рентгенография на корема, при която се вижда свободен газ под диафрагмата. ‐ Лечението е хирургично. 4.3. Пенетрация ‐ Възможна е пенетрация на язва в панкреас, оментум, колон, черен дроб и жлъчни пътища ‐ Протича с постоянна силна болка ирадиираща към гърба, която не се успокоява от повръщане ‐ Диагностицира се чрез ФГС или контрастна рентгенография, при които се установява дълбока ниша ‐ Лекува се фармакологично както неусложнена язвена болест, а при липса на ефект - хирургично 4.4. Обструкция/стеноза ‐ Обструкцията бива възпалителна (обратима след лекарствена терапия) или в резултат на стеноза (налага ендоскопско или хирургично лечение). Стенозата може да е пилорна, булбарна и постбулбарна. ‐ Характеризира се с тежест след нахранване, продължаващо повече от 2 часа; повръщане на обемисти материи, съдържащи несмляна храна без примес на жлъчен сок; загуба на тегло, стомашно плискане до под пъпната хоризонтала часове след нахранване, понякога видима перисталтика ‐ Стенозата се диагностицира чрез ФГС или контрастна рентгенография: ФГС - видимо стеснение, стеноза и деформация; контрастна рентгенография -разширен и отпуснат стомах, забавено изпразване, тежка деформация ‐ Лечението е фармакологично, ендоскопско, хирургично или комбинирано. III. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ИНФЕКЦИЯТА С HELICOBACTER PYLORI Helicobacter pylori e най-честата инфекция при човека. Разпространена е в целия свят, като засяга над 50% от населението. В страните от Западна Европа е 25-38%. У нас е доказана в 82.6% от изследваните 351 кръвни донори. Клинично заболяване се диагностицира в 10-20% от инфектираните. Заболяванията предизвикани от Helicobacter pylori са причина за висока заболеваемост и смъртност и лечението им е свързано с големи финансови разходи. Поради това в редица страни инфекцията с Helicobacter pylori е обявена за социален здравен проблем. Навременното диагностициране и ерадикация са от особена важност, включително и поради потенциалната възможност за намаляване честотата на стомашния рак 1. ДИАГНОЗА Диагностични тестове за доказване на инфекцията с Нр ‐ Неинвазивни методи: 13С Уреен дихателен тест, антигенен тест в изпражнения, серологично изследване ‐ Инвазивни методи (с вземане на биопсичен материал за изследване по време на гастроскопия – за диагноза и проследяване): бърз уреазен тест, хистологично изследване, микробиологично изследване Урейният дихателен тест е най-добрия, най-чувствителния, но скъп метод за диагностика на инфекцията с Нр преди и след лечение. Валидираният лабораторно-базиран моноклонален ELISA антигенен тест в изпражненията е високо чувствителен и специфичен за диагностиката на Нр-инфекция преди и след лечение. Бързият серологичен имунохроматографски фекален антгенен тест е с по-ниска чувствителност. ELISA серологичните тестовете позволяват количествено определяне на инфекцията с титър на антитела от клас IgG, докато кръвните тестове, доказват инфекцията само качествено (положителен и отрицателен). При използване на валидирани китове диагностичната точност е >90%. Серологичното изследване единствено не се повлиява от локалните промени в стомаха, които може да доведат до намален бактериален товар (след антибактериално лечение, антисекретори, кървене от язва, наличие на премалигнени и малигнени стомашни лезии) и съответно фалшиво-негативни резултати, както е при други тестове. Това се дължи на факта, че антителата срещу Hр, и особено тези срещу най-специфичния му антиген CagA, остават повишени в серума независимо от преходните намаления на бактериалния товар и дори за дълги периоди (месеци, години) след елиминирането на Hр в стомаха. Това прави тестът неподходящ за контрол на ерадикацията (поне 3 до 6 месеца след спиране на лечението ако понижението на титъра на антителата се проследява количествено с ЕLISA). Бързият уреазен тест е евтин и резултатът се отчита не по-късно от 24 часа. Фалшиво позитивни резултати могат да се получат при замърсяване с флора от устната кухина. Чувствителността на теста е значително по-ниска при болни с кръвоизливи. За хистологичната диагноза на Нр се използват различни оцветявания - с Нaematoxillin-eosin, Giemsa, Warthin-Starry. Чувствителността на теста зависи от вида на оцветяването и опита на морфолога. Обикновено се извършва и полуколичествена оценка на тежестта на инфекцията с НР. Хистологичната оценка на промените на стомашната лигавица е задължителна. Микробиологичното изследване е високо чувствително, но зависи от условията на изолиране, транспортиране и култивиране на бактериите. Изследването е все-по актуално с възможността за антибиограма, имайки предвид нарастващите нива на резистентност към стандартните лекарствени продукти за ерадикация – clarithromycin и metronidazole. След неуспешен първи ерадикационен курс, ако се провежда ендоскопия, микробиологично изследване с антибиограма трябва да се има предвид във всички региони. При втори неуспешен курс на ерадикация, то е задължително. При невъзможност за културелно изследване, в световен мащаб вече се прилага и молекулен анализ (включително fluorescence in situ hybridization – FISH) за откриване на Hр и clarithromycin- и/или fluoroquinolone-резистентност директно върху стомашни биопсии на комерсиални китове. При всички диагностични тестове, с изключение на серологичния, ако е възможно, приемът на ИПП, Н2-блокери, антибиотици или бисмутови препарати трябва да се преустанови 2 седмици преди изследването, за да се избегнат фалшиво- негативни резултати. 2. ЛЕЧЕНИЕ НА АСОЦИИРАНИТЕ С Нp ЗАБОЛЯВЯНИЯ 2.1. Индикации за лечение Стратегия „изследвай и лекувай” (Test-and-treat ) и “ендоскопирай и после лекувай” (endoscope-and-treat) При млади пациенти с неизследвана причина за диспептични оплаквания и без фамилна обремененост за неоплазми на ГИТ, може да се проведе неинвазивно изследване за Hр и при позитивен резултат - да се започне лечение. При по-възрастни пациенти, такива с фамилна анамнеза или алармиращи симптоми (загуба на тегло, дисфагия, абдоминална маса, анемичен синдром и др.), трябва да се изключи неоплазма преди започване на ерадикационна схема. 2.1.1. Язвена болест H. pylori е ключов фактор в развитието на пептичната язвена и ерадикацията е задължителна при ДЯ и СЯ. Успешната ерадикация постига ефективна епителизация в над 90%. Предотвратява появата на рецидив на язвата и усложненията й. Започването на емпирична ерадикационната терапия веднага при възстановяване на пероралния прием след кръвоизлив, е финансово най-ефективната стратегия за превенция на рецидив, особено в страните с висока степен на инфектираност, сред които е и България. 2.1.2. Стомашен рак Helicobacter pylori е сигурно доказан рисков фактор за развитие на стомашен рак. Елиминирането му е обещаваща стратегия за редуциране честотата на болестта. Ерадикацията на H. pylori премахва възпалителния отговор и забавя/спира прогресията към атрофия. Прилагането й преди развитието на пренеопластични състояния е по- ефективно в редукцията на риска от рак. В страните с висока честота на стомашен карцином, ерадикацията на H. pylori е финансово ефективна стратегия – скринингови програми, включващи валидирани серологични тестове за H. pylori и маркери за атрофия (например пепсиногени) са най-добрите налични неинвазивни тестове за откриване на високорискови пациенти. 2.1.3. Функционална диспепсия Много от пациентите с диспептични оплаквания и H. pylori имат по-скоро функционална диспепсия отколкото пептична язва, и ползата от ерадикация при тях не е така ясна. Въпреки, че ползата от лечението е трудно предвидима при индивидуалния пациент, се приема, че ерадикацията на H. pylori води до продължително облекчение на симптомите на функционална диспепсия при един на всеки 12 болни и е по-добро от всички други видове лечение. В Европа ерадикацията на H. pylori при пациенти с функционална диспепсия се счита за финансово-изгодно, в сравнение с непредлагането на лечение. Успешното лечение на HP-инфекцията може да повиши, намали или да няма влияние върху киселинната секреция – това зависи от първоначалната разновидност на наличния гастрит. Лечението на H. pylori инфекцията подобрява гастритните промени и води до, поне частично, регулиране на киселинността. 2.1.4. Гастро-езофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ) и ИПП Hр не оказва ефект върху тежестта на симптомите, техния рецидив или терапевтичната ефективност при пациентите с ГЕРБ. Ерадикацията не влошава наличната ГЕРБ и не повлиява терапевтичния ефект. Ерадикацията е показана е при продължителен прием на ИПП. Някои епидемиологични проучвания показват негативна асоциация между разпространението на Hр, тежестта на ГЕРБ и честотата на езофагеалния аденокарцином. Продължителното лечение с ИПП при H. pylori- позитивни пациенти води до развитие на корпусен гастрит (активното възпаление се увеличава в корпуса и намалява в антрума). Това ускорява процеса на загуба на специализирани жлези и поява на атрофичен гастрит. Ерадикацията на H. pylori при продължително лечение с ИПП води до овладяване на възпалението и превенция на прогреса към атрофия. Няма данни това да намалява риска от стомашен карцином. 2.1.5. Антитромбозна терапия и НСПВС Инфекцията с H. pylori е асоциирана с повишен риск от неусложнена и усложнена гастродуоденална язва при пациенти, приемащи НСПВС и/или ниски дози АСК или други антитромбозни средства. Ерадикацията намалява този риск и е от полза и преди започване на лечението. При пациенти с анамнеза за усложнена или неусложнена язвена болест, тя е абсолютно задължителна. Въпреки всичко, ерадикацията на Hр самостоятелно не намалява честотата на гастродуоденалните язви при пациенти, които вече дълго време получават НСПВС. Тези болни изискват и допълнително продължително лечение с ИПП след ерадикацията. 2.1.6. Стомашен MALT лимфом Нискостепенният MALT лимфом е свързан с H. Pylori и може да се излекува с Hр ерадикация в 60-80% от случаите. При налична транслокация t (11,18) обаче, ерадикацията обикновено не е ефективна и тези болни имат нужда от допълнително или алтернативно лечение. Всички пациенти трябва задължително да се проследяват след ерадикация и да им бъде предложено друго лечение (химиотерапия/лъчетерапия) ако няма терапевтичен отговор или лимфомът прогресира. 2.1.7. H. pylori и екстрагастрални заболявания Налице са доказателства, свързващи H. pylori с етиологията на неясна желязо- дефицитна анемия, идиопатична тромбоцитопенична пурпура и дефицит на вит. В12 както при възрастни, така и при деца. При тези състояния, H. pylori трябва активно да се търси и ерадикира. Ерадикацията при H. pylori /+/ пациенти подобрява бионаличността на thyroxine и l-dopa. Индикации за ерадикация: Заболяване Индикации за лечение Активна СЯ и ДЯ Абсолютно задължително След кръвоизлив от язва – веднага след възстановяване на пероралния прием Абсолютно задължително МАЛТ-лимфом I стадий Абсолютно задължително След стомашна резекция за рак на стомаха; след ендоскопско лечение Задължително 2.2.Терапевтични схеми Налични схеми за лечение на Нр - Стандартна ИПП-clarithromycin базирана тройна терапия, 7 дни или повече o ИПП-Clarithromycin-Amoxicillin или ИПП- Clarithromycin -Metronidazole - Последователна терапия (5+5) o ИПП- Amoxicillin 5 дни, ИПП- Clarithromycin - Metronidazole, 5 дни - Bismuth -базирана четворна терапия o ИПП-Bismuth subsalicylate/ subcitrate -Tetracycline - Metronidazole , 7-10 дни - Несъдържаща Bismuth, четворна терапия o ИПП- Amoxicillin - Clarithromycin - Metronidazole, 10 дни - ИПП-levofloxacin-съдържаща терапия o ИПП-Levofloxacin- Amoxicillin, 10 дни Metronidazole може да бъде заменен с Tinidazole. Данните, събрани през последните години показват, че стандартната тройна комбинация ИПП - clarithrom ycin и amoxicillin или metronidazole е изгубила част от ефективността си и често осигурява успешна ерадикация при максимум 70% от пациентите, което е далеч под очакванията за инфекциозна болест. Установени са различни причини за намалената ефективност на стандартната тройна комбинация: сътрудничество и придържане към лечението, висока стомашна киселинност, висок бактериален товар, бактериален щам и др., но безспорно най-важен фактор е увеличаващата се резистентност на H. pylori към clarithromycin. Общата clarithromycin-резистентност в Европа се е увеличила от 9% през 1998г. на 17.6% през 2008г. Резистентността се е увеличила в повечето части на Европа, като сега достига честота >20% в страните от Централна, Западна и Южна Европа, което се смята за висока степен. Единствено в страните от Северна Европа тя е <10% и се смята за ниска. България спада към страните с високи нива на резистентност: >15% за clarithromycin, 24% за metronidazole и като такава, стандартната тройна комбинация вече не е метод на избор за ерадикация в страната, ако не е проведена антибиограма. Ако все пак се избере тази схема (ИПП+Clarithromycin+Amoxicillin/Metronidazole), е уместно лечението да продължи 10-14 дни при висока доза на ИПП (2x40mg) и евентуално добавяне на про- или пребиотик. Приема се, че с тези мерки успеваемостта на тройната комбинация може да се увеличи средно с 10%. Според препоръките на Maastricht 4 от 2014 г, изборът на терапевтична схема за Роднини от първа линия на пациенти с рак на стомаха Задължително Атрофичен гастрит Препоръчително Хроничен активен антрален или пангастрит Препоръчително Функционална диспепсия Препоръчително ГЕРБ – при болни изискващи дълготрайно лечение с ИПП Препоръчително НСПВС, антитромбозна терапия - данни заДЯ или СЯ - преди започване на лечението - поява на ДЯ или СЯ в хода на лечението - Преди започване на лечението при болни с диспепсия Задължително Задължително Препоръчително Желязо-дефицитна анемия, идеопатична тромбоцитопения, VitB 12 дефицит с изключен друг произход Препоръчително ерадикация на H. pylori се базира на локалната резистентността към Clarithromycin (фиг. 6). Фигура 6. Схеми за лечение според локалната резистентност към Clarithromycin Лечение при висока Clarithromycin резистентност ИПП- Clarithromycin базирана тройна терапия без предшестващо изследване на чувствителността не трябва да се прилага в области с резистентност 15- 20% 2.2.1. Първа линия на лечение • Bismuth-базирана четворна комбинация (емпирична ерадикация, без антибиограма) Продължителност 7-10 дни Bismuth-съдържащата четворна комбинация е лечението на избор в страните с висока резистентност. Няма описана резистентност към bismuth, резистентността към tetracycline е рядкост в Европа, а честата in vitro резистентност към metronidazole може да се преодолее чрез удължаване периода на лечението. Въпреки големия брой таблетки, къмплайънсът е задоволителен и не са описани странични ефекти, превишаващи тези при стандартната тройна комбинация. При невъзможност за приложението й (непоносимост, алергия и др.), се препоръчва последователна терапия (5+5) или несъдържаща Bismuth-четворна терапия. Последователната схема на лечение е адекватна алтернатива, дори в страните с висока резистентност към clarithromycin и в някои проучвания ерадикацията достига ИПП Стандартна доза 2 x дневно /2 х 20 mg Bismuth subcitrate (subsalicylate) 4 x 120 mg Tetracyclin 4 x 500 mg Metronidazole (Tinidazole) 3 x 500 mg 90%. Увеличаването продължителността на лечението не влияе върху ефективността му. • Последователна терапия (Sequential Treatment) – общо 10 дни последователно Първите 5 дни + За още 5 дни • Несъдържаща bismuth, четворна терапия или едновременна терапия (Concomitant Treatment) – 5 до 10 дни При тази схема периодът на лечение може да се съкрати на 5 дни. В различни проучвания, ефективността й е сходна със секвентния режим. 2.2.2. Втора линия на лечение При неуспешен първи ерадикационен курс, се препоръчва Levofloxacin- базиран режим като втора линия на лечение: • Levofloxacin- базирана тройна комбинация (алтернатива 1) Продължителност 10 дни Ерадикация се постига в > 80% от случаите, като ефективността остава стабилна във времето. При замяна с Moxifloxacin (но не и друг представител на флуорохинолоните), резултатите също са задоволителни. Основен проблем остава развиващата се резистентност към хинолоните, като не е препоръчително тази схема да се прилага при пациенти с обструктивни белодробни заболявания, лекувани с тях. • Levofloxacin- базирана последователна терапия (алтернатива 2) Прилага се както стандартната секвентна терапия за 10 дни, като Clarithromycin се заменя с Levofloxacin. Ерадикация е постигната в >95% от случаите при доза от 2x500 ИПП 2 x стандартна доза Amoxicillin 2 x 1000 mg ИПП 2 x стандартна доза Clarithromycin 2 x 500 mg Metronidazole (Tinidazole) 3 x 500 mg ИПП 2 x стандартна доза /2 x 20 mg Amoxicillin 2 x 1000 mg Clarithromycin 2 x 500 mg Metronidazole 3 x 500 mg ИПП 2 x 20 mg Amoxicillin 2 x 1000 mg Levofloxacin 2 x 500 mg mg дневно: Първите 5 дни + За още 5 дни Ако е приложена стандартна ИПП-clarithromycin базирана тройна терапия,, и тя е неуспешна, на втора линия се прилага Bismuth-съдържаща четворна комбинация или Levofloxacin- базиран режим. При пациенти с алергия към Penicillin, Amoxicillin може да бъде заменен с Clarithromycin в съответните схеми. Напр. ИПП + Clarithromycin(2 x 50 m g) + Metronidazole (2 x 400 m g) или ИПП + Clarithromycin (2 x 500 mg) + Levofloxacin (2 x 500 mg) При предишна експозиция на Clarithromycin, се препоръчва 7-дневен курс с ИПП + Bismuth subcitrate + Metronidazole + Tetracycline 2.2.3. Трета линия на лечение След два неуспешни опита за ерадикация, пациентите следва да бъдат насочени за микробиологично изследване (след биопсия) и антибиограма, за да се определи чувствителността на H. pylori към различните антибактериални средства. Към лечение се пристъпва след това, като неуспешна ерадикационна схема никога не се повтаря. 2.3. Контрол на лечението Оценката на ерадикацията след лечение трябва да се извършва най-рано 4 седмици след спиране на лечението, а най-добре на 2-рия месец. Дихателният тест и фекалния антигенен тест (лабораторно-базиран, с моноклонални антитела) са неинвазивните методи, препоръчани за оценка ефекта от лечението. При случаите със стомашна язва и MALT-лимфом, както и по преценка на лекуващия лекар, контролът може да се осъществи и с ендоскопско проследяване с биопсии. ИПП 2 x 20 mg Amoxicillin 2 x 1000 mg ИПП 2 x 20 mg Levofloxacin 2 x 500 mg Metronidazole (Tinidazole) 3 x 500 mg IV. ОСТРИ КРЪВОИЗЛИВИ ОТ ГОРНИЯ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЕН ТРАКТ 1. ОБЩИ ДАННИ Кръвоизливи от горния ГИТ се приемат при кървене, проксимално от ligamentum Treitzi. Разделят се на неварикозно и варикозно кървене. Съставляват 70% от всички гастроинтестинални кръвоизливи. Пептичните язви (66%) и ерозии (15%) остават основна причина в над 2/3 за кървене от горния ГИТ. Основните рискови фактори за възникването им са : - Прием на лекарства като НСПВС и антитромбозни лекарства - H. pylori инфекция Въпреки напредъка в терапията и профилактиката на кръвоизливите, честотата на сериозните усложненията и смърт остават високи навсякъде по света, включително и у нас. Смъртността от кръвоизливи от горния ГИТ се запазва постоянна - около 10% за последните 50 години. При възрастните и мъжете, както и болните със сериозни придружаващи заболявания тя се движи между 40-50 %. 2. ДИАГНОЗА 2.1. Първоначалната оценка на пациентите с кървене от горния отдел на ГИТ включва: - Оценка на хемодинамичното състояние и реанимационни мероприятия (ресусцитация), ако това е необходимо (пулс над 100 удара/min, артериално налягане (АН) под 100 mmHg - Физикални симптоми - Лабораторни показатели - Максимално бързо извършване на горна ендоскопия с диагностична и терапевтична (ако е възможно) 2.1.1. Анамнеза и физикално изследване, включително задължително ректално туширане - Причина за кръвоизлива - преценка за причината на кръвоизлива (анамнеза за язвена болест, чернодробно или друго сериозно заболяване, прием на НСПВС, антитромбозни лекарствени продукти) - Локализация и тежест на кръвоизлива o хематемеза – вероятна локализация хранопровод, стомах, дуоденум (по-тежко кървене) o мелена – вероятна локализация дуоденум, пилор, мекелов дивертикул o хематохезия (отделяне на ясна кръв или съсиреци през ануса) – вероятна локализация дуоденум, тънко черво (масивен кръвоизлив) Тежка кръвозагуба и повишен риск за живота на пациента се предполага при: - няколкократно повръщане на свежа кръв , няколкократни мелени, хематохезия - физикални симптоми на предшоково и шоково състояние: ускоряване на сърдечната честота с повече от 20 удара/min и спадане на систолното АН с 10-20 mmHg при промяна от легнало в седнало или изправено положение; пулс над 100 удара/min, АН под 100 mmHg за систолното и под 70 mmHg за диастолното - физикални белези за хиповолемия/шок, анемия Тежестта на кръвоизлива, въз основа на отклоненията в хематологичните показатели и хемодинамичните отклонения се оценява като - Лек o Eритроцити >3,5 Т/l; хемоглобин >100 g/l; хематокрит 0,40 – 0,35 L/l, o P>100 уд/min; систолно АН >110–100 mm Hg Предполагаема кръвозагуба до 300 ml - Средно тежък o Eритроцити 3,5-2,5 Т/l; хемоглобин 100-80 g/l; хематокрит 0,34–0,25 L/l o Систолно АН 100 – 80 mm Hg Предполагаема кръвозагуба 300 до 800 ml - Тежък o Eритроцити <2,5 Т/l; хемоглобин <80 g/l; хематокрит 0,25 – 0,15 L/l o Систолно АН 80 – 60 mm Hg Предполагаема кръвозагуба над 800 ml. При тежко състояние е задължително проследяване на ЦВН и часова диуреза, и показателите на бъбречната функция. 2.1.2. Спешна ендоскопия (основен диагностичен метод) Определя се като спешна, ако се извърши до 24 час от предполагаемото начало на кръвоизлива - Извършва се в условията на активно наблюдение и реанимация на пациента в болнично заведение - При кръвоизливи, преценени като леки и средно тежки, се извършва успоредно с реанимационните процедури и фармакологично лечение - При кръвоизливи, преценени като тежки и шокови състояния се извършва след стабилизиране на хемодинамиката и овладяване на шока Основни цели: - установяване на източника на кървене - оценка на активността и тежестта на кървене (прогностични критерии за рецидив на кървенето и преживяемост) - ендоскопско лечение Класификацията на FORREST за активността на кървенето от 1994 г. (прилага се задължително за оценка на тежестта при язвено кървене) Активно кървене: Ia - артериално кървене (струйно) Ib - капилярно кървене (стичане, сълзене) Белези за кървене (предшестващо кървене) IIа – съдов чукан - видим кръвоносен съд ІІb – коагулум (върху предполагаем източник, покриващ язва) ІІс – хематинов налеп (върху предполагаемия източник, покриващ язва) ІІІ. Без данни за кървене (налице са морфологични промени, предполагаем източник на кървене – язви, ерозии) 2.2. Оценка на риска за по-лоша прогноза и рецидив на кървенето - Клинични: Хемодинамична нестабилност, активно кървене (хематемеза, хематохезия, няколкократна мелена, едновременно мелена и хематемеза) - Ендоскопски: размер и локализация на язвата и активност на кървенето- високо рискови за рецидив на кървенето са F I, F IIa, F IIb. При тях рекървене се наблюдава от 43% до 55% срещу 5% при F III, а смъртността е съответно 7% - 11 % срещу 2%. - Други: Възраст > 60 г, съпътстващи заболявания (сериозни, множество; чернодробна недостатъчност, бъбречна недостатъчност), алкохолизъм - Комбинирани балови системи При висок риск се налага фармакологично, спешно ендоскопско лечение и интензивни грижи, а при нисък риск се започва лекарствена терапия. Glasgow-Blatchford Risk Score от 2000 г. (табл. 1) е най-добре валидиран и се препоръчва от международните ендоскопски асоциации за оценка на тежестта на кървенето преди ендоскопия. Нуждата от спешна хоспитализация и лечение се налага при скор > 6, поради риск от тежко протичане и необходимост от лечение. Таблица 1. Glasgow-Blatchford Risk Score за оценка на тежестта на кървенето от горен ГИТ. 3. ЛЕЧЕНИЕ Лечението бива фармакологично, ендоскопско и оперативно (фиг. 7). Общите терапевтични и реанимационни мероприятия започват преди постъпването в болничното заведение и продължават след хоспитализацията. - Според последните препоръки от 2015 г. на Европейската асоциация по гастроинтестинална ендоскопия поставянето на назогастрална сонда и промивка не се препоръчват. Кръвопреливане се обсъжда при хемоглобин под 70 g/L, при оценка на риска от сърдечно-съдов инцидент и други рискови фактори. 3.1. Фармакологично лечение с антисекретори и вазоактивни лекарства. Рискови маркери при хоспитализация Бал Урея ≥6·.5 <8.0 2 ≥8.0 <10.0 3 ≥10.0 <25.0 4 ≥25 6 Хемоглобин (g/L) –мъже ≥12.0 <13.0 1 ≥10.0 <12.0 3 <10.0 6 Хемоглобин (g/L) –жени ≥10.0 <12.0 1 <10.0 6 Систолно АН (mm Hg) 100–109 1 90–99 2 <90 3 Други показатели Пулс ≥100 / min 1 Мелена 1 Синкоп 2 Чернодробно заболяване 2 Сърдечна недостатъчност 2 Провежда се по всяко време – самостоятелно или в комбинация с ендоскопска хемостаза (преди, по време и след ендоскопията) 3.1.1. Антисекреторна терапия ИПП – основно средство за лечение - по- ефективни от Н2 блокерите за предотвратяване на рецидив на кървене намалява нуждата от повторна ендоскопска хемостаза и спешна хирургия - приложени i.v в дневна доза до 3 по 80 m g bolus, последвани от продължителна инфузия от 8 mg/ час 5 дни след овладяване на кървенето . - само високата доза ИПП интравенозно намалява хирургичните интервенции, без промяна в смъртността Н2 блокери – могат да бъдат полезни при СЯ, но не при ДЯ - famotidine - до 40 mg/4 часа или ranitidine до 600 mg/дневно 3.1.2. Лечение с вазоактивни лекарствени продукти - Terlipressin - в доза 1- 2 mg/на 4 часа i.v. bolus за 24-48 часа, след това 1 mg/ на 4 часа общо за 5 дни - Octreotide - 50 g i.v. bolus с последваща инфузия на същата доза за 1час (50 g/1 час) от 12часа до 5 дни. Препаратът може да се приложи и подкожно. - Somatostatin – инфузия от 6 mg Som atostatin (2 флакона от 3 mg ) в 500 m l физиологичен серум за 24 часа. Едновременно с началото на продължителната инфузия се прилага болус - 1 флакон от 0.25 mg (за пациент с тегло 75 kg е равно на 3.5 mcg/kg /час). Повторна болус доза може да бъде направена 1 m in преди ендоскопското изследване. Болус дозите се въвеждат бавно интравенозно (>1 min). Продължителност на лечението с инфузии е минимално 48 ч до 120 часа (5 дни). Допустими са 4 болус дози през първите 12 часа и още 4 - за оставащите 108 часа 3.2. Ендоскопско лечение (ендоскопска хемостаза) - Средство на първи избор при активно кървене или белези за кървене и рекървене - Има предимства пред всички други методи - ендоскопската терапия е високо ефективна при високорискови пациенти (първоначална хемостаза в 70%) - Намалява по-нататъшното кървене, рецидивите от кървене, трансфузиите и нуждата от хирургия общо с 60%. Подобрява прогнозата - Ендоскопска терапия може да не се извърши при липса на ясни белези за кървене и нисък риск – при язва със съсирек - може самостоятелно ИПП. Съществуват множество ендоскопски методи. Липсва ясно предимство на един метод пред друг: електро- /термокоагулация, лазер /АПК, инжекционна терапия с различни склерозиращи вещества, поставяне на клипсове, лигиране и др. Препоръчват се комбинации между различните ендоскопски методи (инжекционна терапия + термална + поставяне на клипсове) 3.2.1. При неварикозно кървене - При успешна ендоскопска хемостаза o клинично проследяване , ИПП - РО в доза според причината, ерадикация на Нр при позитивен тест (при негативен тест – повторно изследване), корекция на лечебни схеми с лекарствени препарати, свързани с повишен риск за кървене o Ниската доза АСК (под 81 mg) за вторична сърдечно-съдова профилактика трябва да се възстанови веднага при F IIc и III, най-рано след 3 дни – при висок риск от рекървене - При неуспех: персистиращо или рецидивиращо кървене - Артериално кървене (Forrest Ia) – оперативно лечение - Повторна ендоскопска хемостаза: при успех – наблюдение и консервативно лечение, при неуспех – оперативно лечение - При остри ерозивни хеморагични гастрити, установени ендоскопски и и неовладяване на кървенето след реанимационните процедури, се преминава към хирургично лечение. - След овладяване на кървенето се провежда вторична профилактика: o Ерадикация на H. рylori o Протекция с ИПП (единична доза) при прием на НСПВС, антитромбозна терапия. Лекарстве Кървене от горен ГИТ ни продукти ИПП Вазооактивни ЛП Хоспитализация Хемодинамична корекция Белези за неактивно кървене ЕНДОСКОПИЯ Белези на активно кървене ЛечениеЛечение нана язватаязвата сс Рекървене ИПП,ИПП, вазоактивнитевазоактивните лекарствалекарства сесе спиратспират Ендотерапия Повторна ендотерапия Успех Хирургия Неуспех Фигура 7. Терапевтичен алгоритъм при неварикозно кървене от горния ГИТ 3.2.2. При варикозно кървене - Ендоскопска хемостаза – основно ендоскопско връзково лигиране на фона на непрекъсната инфузия с Terlipressin или Somatostatine - Антибиотици (инфекция), Lactulose (енцефалопатия), корекция на бъбречната функция - При успех – наблюдение с последваща вторична профилактика - Ако кървенето продължава или рецидивира се препоръчва втори ендоскопски опит в рамките на 24-48ч на фона на лекарствена терапия - При неуспех - алтернативно лечение - Балонна тампонада - само при масивно кървене като “мост” към дефинитивното лечение - Животоспасяваща терапия в зависимост от опита в страната и състоянието на болния: TIPS, хирургично лечение или трансплантация Хирургично лечение се обсъжда при очаквана добра прогноза на пациента 3.2.3. При кървене на фона на антикоагуланта терапия • При всички пациенти с данни за хемодинамично значимо, животозастрашаващо гастроинтестинално кървене, свързано с инхибитор на FXa, трябва да се обмисли реверсивна терапия. Реверсията на инхибиторите на FXa трябва да се обмисли веднага след първоначалната оценка в спешното отделение, ако пациентът има очевидна хиповолемия и хемодинамична нестабилност, масивно открито кървене и е известно времето от приема на последната доза инхибитор на FXa. Решението за реверсия на инхибирането на FXa трябва да бъде индивидуално за всеки пациент, като се преценят рисковете и ползите от реверсията. • При пациенти с остър кръвоизлив от горния гастроинтестинален тракт, приемащи директни орални антикоагуланти (ДОАК), антикоагулантът трябва да се спре и ендоскопията да не се отлага. При пациенти с тежко продължаващо кървене трябва да се обмисли употребата на реверсивен агент на директните орални антикоагуланти или интравенозен концентрат на протромбинов комплекс. • При пациенти, приемащи директни орални антикоагуланти, се предлага реверсия за малката подгрупа пациенти, при които се наблюдава животозастрашаващо кървене от долната част на гастроинтестиналния тракт, което не се повлиява от първоначалната реанимация и спирането на антикоагуланта. При пациенти, при които се налага реверсия, трябва да се използват целеви реверсивни агенти (idarucizumab за dabigatran и Andexanet alfa за аpixaban и rivaroxaban), когато са налични, ако директният орален антикоагулант е бил приет през последните 24 часа. • При животозастрашаващо кървене от долната част на гастроинтестиналния тракт на фона на терапия с директни орални антикоагуланти се препоръчва да се обмисли лечение с idarucizumab или Andexanet alfa. • Andexanet alfa е лекарство, което се използва за спиране на животозастрашаващо или неконтролирано кървене при възрастни, приемащи антикоагулантите лекарства аpixaban или rivaroxaban. Andexanet alfa е показан за възрастни пациенти, лекувани с директен инхибитор на фактор Xa (FXa) (аpixaban или rivaroxaban), когато е необходима реверсия на антикоагулацията поради животозастрашаващо или неконтролирано кървене. Andexanet alfa е рекомбинантна форма на човешки фактор FXa, който е модифициран така, че да няма FXa ензимна активност. Andexanet alfa е специфичен реверсивен агент за инхибиторите на FXa. Основният механизъм на действие е свързването и отделянето на инхибитора на FXa. Клиничната ефикасност се основава на реверсията на анти-FXa активността при здрави доброволци и пациенти с кървене, на които е приложен аpixaban или rivaroxaban. Andexanet alfa не е подходящ за премедикация при спешна хирургична операция. Поради липса на данни не се препоръчва употреба за реверсия при едоксабан или еноксапарин. Andexanet alfa не води до реверсия на ефектите на антикоагуланти, различни от FXa инхибитори. V. ХРОНИЧНИ ВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЧЕРВОТО (ХВЗЧ) 1. КРАТКА ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ХВЗЧ ХВЗЧ включват група от заболявания, най-честите от които са улцерозния колит (УК) и болестта на Крон (БК). Сравнително рядко (10-15%) възпалителният процес протича с белези на двете заболявания. Етиологията не е известна, поради което все още липсва етиологично лечение. Те се развиват в резултат на генетична предиспозиция към патологично взаимодействие между имунната система с факторите от околната среда, включително нормалните луменни чревни бактерии (бактериални антигени). Факторите от външната среда играят ролята на пусков механизъм (въздействие върху имунната система). Дисрегулацията на имунната система на СЧТ води до активно хронично възпаление и деструкция на ГИТ. ХВЗЧ са социално значими заболявания. Започват предимно в детска и млада активна възраст и продължават през целия живот. Заболяванията са хронични с прогресивно увреждане на ГИТ, системни и извънчревни прояви и инвалидизиране. Протичат с различни по продължителност и тежест фази на активност, локални и системни усложнения, някои от които са животозастрашаващи. Рискът от развитие на колоректален карцином при двете заболявания и карцином на жлъчните пътища при УК (в комбинация с ПСХ) нараства прогресивно с продължителността на заболяването. Оперативните интервенции са чести. Всичко това откъсва боледуващият от неговата среда, затруднява ежедневната и социалната му активност и трудоспособност (в около 70%), налага чести хоспитализации и продължително лечение. Качеството на живота е рязко намалено. Възникват тежки психологически и социални проблеми. Необходими са значителни финансови разходи. ХВЗЧ се срещат предимно в развитите страни. Честотата им непрекъснато нараства, предимно за сметка на БК. Честотата на БК е 50/100 000 души население, а на УК - около 160/100 000 души население. По-голяма е честотата в страните на Северозападна Европа. По данни на Европейското колаборативно проучване новорегистрираните случаи с БК в Южна Европа са 3.9/100000 души срещу 7.0/100 000 души население в Северна Европа, съответно за УК - 8.7 до 10.7/100000 в Южна Европа и 11.8/100 000 души население - в Северна Европа. За България липсват точни епидемиологични данни за двете заболявания. По данни на НЗОК за годишния брой болни по заболявания, включени в Наредба 38 за 2014 г, са отчетени 1101 ЗЗОЛ с БК и 2515 – с УК. В клиничната практика се набюдава тенденция за нарастване честотата на БК в млада възраст при относително запазена честота на УК. БК се характеризира със сегментно възпаление и деструкция на цялата стена (трансмурално) на засегнатия/те участъци. Може да засегне всяка част на ГИТ- от устната кухина до ануса, но най-често ангажира терминалния илеум и цекума. УК включва хронично възпаление и язви на лигавицата на дебелото черво. Започва от ректума и се разпространява последователно до тънкото черво. Понякога разграничаването между двете заболявания е трудно и може да бъде извършено при проследяване в хода на болестта (смяна на вида БК или УК във времето). Некласифицирано възпалително заболяване на червото (ВЗЧН) е термин за обозначение на малка част от случаите, при които окончателното разграничаване между УК, БК и другите колити не може да бъде направено със стандартните изследвания. Недетерминиран колит (НК) е термин, използван от патолозите за описание на материали от колектомия, в които има хистологични данни както за УК, така и за БК. Извънчревните изяви на ХВЗЧ се наблюдават в около 60% от пациентите. Най- чести са тези на опорно-двигателната система, кожата и очите, а най-редки – панкреатит, васкулит, перикардит и миокардит, автоимунна хемолитична анемия и тромбозите. ХВЗЧ най-често се проявява в края на юношеството и началото на зрялата възраст, с еднаква честота в двата пола. Симптомите варират според локализацията, протичането и тежестта на заболяването, наличието на екстраинтестинални прояви и провежданото лечение. Липсва златен стандарт за диагнозата на ХВЗЧ. Тя е комплексна и се базира на клиничните симптоми и белези, както и на резултатите от ендоскопските, хистологични, рентгенологични/изобразителни и лабораторни изследвания. Включва уточняване на вида на ХВЗЧ, засегнатия орган и разпространение, активност и ангажиране на други органи. Съвременното лечение на ХВЗЧ се базира на разпространеността, активността и естествения ход на болестта. Индивидуалната оценка на неблагоприятните рискови фактори подпомага оптимизирането му. Терапевтичните цели са: 1. Лечение до пълна (дълбока) ремисия с с пълно оздравяване на лигавицата, а не само повлияване на симптомите включващо: - Клинична ремисия (≤3 дефекации/дневно без кървене) - нормализиране на индекса на клинична активност - Ендоскопски здрава лигавица - Хистологична ремисия (липса на остро възпаление) - Допълнителни показатели за оценка на оздравяла лигавица (пълна ремисия) - Нормални фекални маркери - калпротектин и лактоферин. 2. Поддържане на стабилна ремисия без кортикостероиди – за да се избегнат/намалят честите хоспитализации, усложненията на УК или на лечението, хирургичните интервенции (определяне на оптималното време за хирургия), дисплазията и нефункциониращото черво. 3. Подобряване на качеството на живота Съществуват доказателства, че ранното интензивно лечение при ХВЗЧ с имуномодулатори и/или биологични средства е свързано с повишена възможност за мукозно оздравяване и ранно постигане на трайна ремисия без кортикостероиди. За ранна интензивна терапия са показани не само случаите с умеренотежка и тежка форма на болестта, но и тези с очаквана трайна инвалидизация и/или тежка болест скоро след поставяне на диагнозата. Лечението на усложненията на ХВЗЧ - стриктури, стенози (фиброзни), възпалителен тумор, абсцеси, фистули, малигнена дегенерация, перфорация, масивна хеморагия, токсична дилатация, е оперативно. Общи категории и определения се използват и при двете заболявания за проследяване на терапевтичния ефект: 1) Релапс се приема при поява на симптоми при пациент в клинична ремисия – спонтанна или след фармакологично лечение. Потвърждава се чрез резултати от лабораторни, образни и ендоскопски изследвания. Той бива ранен при поява наклинични симптоми до 3 месеца след постигане на ремисия на фона на фармакологично лечение. Релапсите са нечести (≤1/годишно), чести (≥2/годишно) или постоянни (персистиране на симптомите на активна БК или УК без период на ремисия). 2) Рефрактерно на кортикостероиди ХВЗЧ (БК или УК) се приема при активност на заболяването, независимо от лечението с Prednisolone до 0.75 mg/kg/дневно за период над 4 седмици. 3) Зависимо от кортикостероиди ХВЗЧ (БК или УК) БК включва: 1. Невъзможно редуциране на КС под доза, еквивалентна на Prednisolone 10 mg/дневно (или Budesonide под 9 m g/дневно за БК) през първите 3 месеца от началото на кортикостероидната терапия без активиране на заболяването или 2. Релапс, настъпил до 3 месеца от спиране на КС. Оценката за кортикостероидната рефрактерност или зависимост трябва да се направи след изключване на специфични за заболяването усложнения. Ранната диагноза, лечението, проследяването и грижите за пациентите с ХВЗЧ са трудни и изискват мултидисциплинарен подход. По тази причина, по целия свят те се извършват в специализирани центрове, притежаващи пълния набор от необходимата апаратура, разнообразни медицински (основно гастроентеролози и хирурзи) и немедицински специалисти с опит и най-високо ниво на компетентност за извършване на цялостната диагностично-терапевтична дейност и пълния обем неообходими грижи за пациентите с ХВЗЧ. 2. БОЛЕСТ НА КРОН (БК) 2.1. КЛАСИФИКАЦИЯ За класифициране на БК се използа Монреалската класификация от 2005г., която включва следните категории: А. Възраст при първата диагноза: А1 до и на 16 г., А2 от 17 г. до 40 г. , А3 над 40 г. Във времето се повишава броя на случаите, прогресиращи от непенетрираща/ нестриктурираща болест към стриктурираща и пенетрираща болест. 2.2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ 2.2.1 Клинична активност. Активната БК бива лека, умерена и тежка (табл. 2). За оценката й се използва Crohn's Disease Activity Index (CDAI). Активна болест наБК се приема при стойност на CDAI >150, а клинична ремисия - при CDAI <150. Таблица 2. Степени на активност на БК. Възраст при поставяне на диагнозата (години) А1 ≤ 16 А2:17-40 А3 > 40 Локализация L1 Илеум L2 Колон L3 Илеум и Колон L4 Изолиран горен ГИТ (модификатор) Поведение В1 Неструктуриращо, непенетриращо В2 структуриращо В3 Пенетриращо Модификатор Р: Перианално засягане Заб. Симптомите на обструкция не винаги са свързани с възпалителна активност; необходимо е изследване с допълнителен визуализиращ метод Отговорът на лечението се определя при намаление на CDAI ≥100 точки, а релапс - при повишение на CDAI с над 100 точки от изходната стойност. 2.2.2. Рецидив. Рецидивът представлява поява на нови ендоскопски лезии след хирургична резекция. Морфологичният рецидив включва нови, характерни за БК лезии след пълна резекция на ендоскопски промененото черво, обикновено в нео- терминалния илеум и/или на мястото на анастомозата. Тези лезии се установяват ендоскопски, рентгенологично или хирургично. Ендоскопският рецидив се оценява и степенува според критериите на Rutgeerts и сътр. oт степен 0- няма лезии до степен 4 - дифузно възпаление на илеума с по-големи язви, нодули или стеснение на лумена. Всички постоперативни промени, визуализирани чрез ехография или КТ/МРТ, също не се приемат за специфичен индикатор за рецидив на заболяването. Клиничен рецидив е поява на симптоми на БК след пълна резекция на макроскопска болест. За изключване на постоперативни мотилитетни нарушения или малабсорбция на жлъчни киселини е необходимо потвърждаване на възпалителните, пенетриращи и фибротични лезии. 2.2.3. Локализирана болест се приема при засягане на червото по-малко от 30 cm. Обикновено се отнася за илео-цекалната локализация (до 30 cm илеум ± десен колон), но и за изолираната дебелочревна, евентуално и проксималната тънкочревна болест. 2.2.4. Разпространена БК. Разпространената БК включва засягане на и Лека Умерена Тежка Еквивалент на CDAI 150– 220 Еквивалент на CDAI 220– 450 Еквивалент на CDAI > 450 загуба на телeсна маса под 10% Интермитентно повръщане или загуба на телeсна маса Кахексия (ИТМ > 18 kg/m2) или данни за над10% обструкция, или абсцес Без данни за обструкция, повишена t, дехидратация, абдоминална резистентност/ маса или болезненост Неефективна терапия за леко заболяване или наличие на резистентна/ болезнена маса; без явна обструкция Персистиране на симптомите на фона интензивно лечение Фекален калпротектин и/или CRP–обикновено, но не задължително над ГРГ Фекален калпротектин и/или CRP–над ГРГ Фекален калпротектин и/или CRP-повишен/и повече от 100 cm от червото, независимо от локализацията. Т.н „сива зона” е без ясно разграничаване на нормална от засегнатата лигавица на разпространение между 30 и 100 cm. 2.3. ДИАГНОЗА Клинични белези. Клиничните белези най-често включват: - Хронична диария (над 6 седмици) и/или коремна болка, последвани от редукция на телесна маса, ректално кървене, перианални или анални фистули/фисури или абсцеси; афти (язви) в устата; - Палпаторна коремна болка или повишена чувствителност, палпираща се маса; - Системни оплаквания - отпадналост, анорексия, тахикардия или повишена температура; анемия; - Изяви извън ГИТ - болки по ставите, кожни и очни промени. 2.3.1. Начални лабораторни изследвания Търсят се прояви на остър и/или хроничен възпалителен процес, анемия, дехидратация, малнутриция и малабсорбция; увреждане на други органи и системи. Включват пълна кръвна картина, биохимични изследвания, фекален калпротектин, С- реактивен протеин /СУЕ; Изключва се инфекция (бактерии, паразити, вируси) - микробиологични, вкл. Clostridium difficile токсин, имунологични и серологични изследвания, туберкулинова проба / гама- интерферонов тест. Повишеният CRP е показател за активна болест или бактериално усложнение. Стойностите на CRP може да бъдат използвани при определяне на лечението и при проследяването на пациентите. Полезни са за оценка на риска от релапс. 2.3.2. Фекален калпротектин. Повишените фекални нива на калпротектин отразяват интестиналното възпаление и при БК имат 90% предсказваща стойност за ендоскопски активна болест. 2.3.3. Основни диагностични изследвания 2.3.3.1. Първа линия изследване за доказване на диагнозата и оценка на тежестта е илеоколоноскопия с биопсии от терминалния илеум и от всяка част на дебелото черво за търсене на микроскопски промени за БК с последващо хистологично изследване. 2.3.3.2. Изследвания за оценка на локализацията и разпространеността на БК в горния гастроинтестинален тракт и тънкото черво включват: - Фибргастродуоденоскопия с биопсии и последващо хистологично изследване; - Образни изследвания: КТ/МР - ентерография или ентероклиза; абдоминална ехография, контрастно - усилена абдоминална ехография и Doppler ехография; - Капсулна ендоскопия; - Едно и дву-балонната ентероскопия (ДБЕ) или моторна спирална ентероскопия при необходимост от биопсичен материал за хистологично изследване; - Диагноза на усложненията – обзорна рентгенография, абдоминална ехография, КТ или МРТ на корем/малък таз; фистулография. Прогностични фактори Рисковите фактори за определяне на тежко протичане през първата година от диагностициране на заболяването са: трайни инвалидизиращи симптоми и нарушено качество на живот, чести екзацербации, развитие на необратими пенетриращи и/или стриктуриращи лезии и необходимост от повторни курсове с кортикостероиди или оперативно лечение. Някои от тези предиктивни фактори към момента на диагностициране на заболяването като млада възраст (под 40 г.), нужда от КС при диагностициране на болестта, перианално засягане, тютюнопушене и разпространено тънкочревно заболяване са асоциирани с висок риск от инвалидизация (нужда от хоспитализации, два или повече курса КС, имуномодулатори или оперативно лечение) в първите 5 години след поставяне на диагнозата. При наличие на два или повече рискови фактори при един пациент трябва да се обсъди ранно включване на имуномодулатори и/или биологични средства. 2.4. ЛЕЧЕНИЕ 2.4.1. Използвани лекарствени продукти 2.4.1.1. Кортикостероиди (КС) - Prednisolone – до 100 mg/дневно или 0.75 - 1mg/kg/дневно или друг КС в еквивалентна доза - Budesonide - стомашно-устойчиви капсули: първоначална (индукционна) доза – 9 mg/дневно PO (лека до умерена активност, при засягане на илеум и/или възходящ колон) - Budesonide- стомашно-устойчиви гранули: първоначална (индукционна) доза – 9 mg/дневно PO (лека до умерена активност, при засягане на илеум и/или възходящ колон) - Methylprednisolone fl. за венозно приложение 2.4.1.2. Mesalazine стаомашно устойчиви таблетки 500 mg – доза до 4 g/дневно. 2.4.1.3. Имуномодулатори (имуносупресори) - Тиопурини - Azathioprine – 2-2.5 mg/kg/ дневно PO или - Mercaptopurine - 1-1.5 mg/kg/дневно PO или дозиране според метаболитните нива. - Methotrexate - първоначална (индукционна) доза 25 mg IM или SC/седмично; поддържаща доза – 15 mg IM или SC/седмично 2.4.1.4 Антибиотици Metronidazole tabl. 250 mg; Ciprofloxacin tabl. 500 mg. 2.4.1.5. Биологични средства -инхибитори на TNF алфа Infliximab - Първоначална (индукционна) доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на 0, 2 и 6 седмици; Поддържаща доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на всеки 8 седмици. Прилага се в доза 5 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителна инфузия в доза 5 mg/kg 2 седмици след първата инфузия. При липса на повлияване след вливане на 2 дози, лечението с Infliximab не трябва да се продължава. Наличните данни не подкрепят продължаването на лечението с Infliximab при пациенти, които не се повлияват в рамките на 6 седмици от първата инфузия. При пациентите, които отговорят на лечението, алтернативните стратегии за продължаване на лечението са: • Поддържащо лечение: допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 6 та седмица след първата инфузия, след което – на всеки 8 седмици или • Повторен курс: инфузия на 5 mg/kg, ако признаците и симптомите на болестта рецидивират. Макар да липсват сравнителни данни, ограничените данни при пациенти, първоначално повлияли се от лечение в доза 5 mg/kg, но при които впоследствие клиничният отговор се е загубил, показват, че при някои пациенти отговорът може да се възстанови с повишаване на дозата. Продължаването на терапията трябва да се обмисли много внимателно при пациенти, при които не се наблюдава терапевтичен ефект след коригиране на дозата. Infliximab е показан за лечение на тежка болест на Crohn в активен стадий при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години, които не са отговорили на стандартна терапия, включваща кортикостероид, имуномодулатор и първична хранителна терапия или които проявяват непоносимост, или при които има противопоказания за такава терапия. Проучванията с използването на Infliximab са правени само при съвместното му приложение със стандартна имуносупресираща терапия. Прилага се в доза 5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което – допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2 та и 6 та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Наличните данни не подкрепят продължаването на лечението с Infliximab при деца и юноши, неотговорили в рамките на 10 седмици от започване на лечението. При някои пациенти за поддържане на клиничния ефект може да са необходими по къси интервали между инфузиите, докато при други може да са достатъчни и по-дълги интервали. Пациенти, при които са били скъсени дозовите интервали до по-малко от 8 седмици, може да са с повишен риск от нежелани реакции. При тези пациенти, при които не се отчита допълнителна терапевтична полза след смяната на дозовите интервали, такава продължителна терапия с по къси дозови интервали трябва внимателно да се обмисли. Безопасността и ефикасността на Infliximab не са проучени при деца под 6 годишна възраст с болест на Crohn.“ Adalimumab – при нелекувани или неуспешно лекувани с infliximab; Първоначална (индукционна) доза: 1. 80 mg през седмица 0, последвани от 40 mg през седмица 2 или 2. 160 mg през седмица 0 (под формата на четири инжекции в рамките на едно денонощие или като две инжекции дневно в два последователни дни), след което 80 mg през седмица 2; Поддържаща доза: 40 mg през седмица или всяка -анти – интегринови Vedolizumab - Първоначална (индукционна) доза: 300 mg интравенозна инфузия на 0, 2, 6 (и 10) седмици; Поддържаща доза: 300 mg интравенозна инфузия на всеки 4 или 8 седмици Vedolizumab 108 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка за s.c. приложение. Всяка предварително напълнена писалка съдържа 108 mg vedolizumab в 0,68 ml. Препоръчителната схема на приложение на vedolizumab подкожно като поддържащо лечение след поне 2 интравенозни инфузии vedolizumab е 108 mg, прилагани чрез подкожна инжекция веднъж на всеки 2 седмици. Първата подкожна доза трябва да се прилага вместо следващата планирана интравенозна доза и на всеки 2 седмици след това. - инхибитори на IL12/23 Ustekinumab - Първоначална (индукционна) доза: единична интравенозна доза, основаваща се на телесното тегло: Телесно тегло на пациента към момента на прилагане Препоръ чителна a доза Брой флако ни Usteki numa b 130 mg ≤ 55 kg 260 mg 2 a интравенозна доза и на всеки 2 седмици след това.-заличава се Приблизително 6 mg/kg. Поддържаща доза: 90 mg Ustekinumab, приложени подкожно 8 седмици след интравенозната доза, след което се препоръчва приложение през 12 седмици. Пациенти, които не се повлияват достатъчно до 8 седмици след първата подкожна доза, може да получат втора подкожна доза в този момент. Пациенти, при които има загуба на отговор при прилагане през 12 седмици, може да имат полза от повишение на честотата на приложение през 8 седмици. Впоследствие дозата може да се прилага на пациентите през 8 седмици или през 12 седмици въз основа на клинична преценка. Трябва да се помисли за преустановяване на лечението при пациенти, които не показват данни за терапевтична полза 16 седмици след i.v. индукционна доза или 16 седмици след преминаване към прилагане на поддържаща доза през 8 седмици. Приложението на имуномодулатори и/или кортикостероиди може да продължи по време на лечението с Ustekinumab. При пациентите, които са се повлияли от лечението с Ustekinumab, приложението на кортикостероиди може да се намали или да се преустанови в съответствие със стандартните грижи. - инхибитори на IL23 Risankisumab e показан за лечение на умеренa до тежкa активна форма на болест на Крон при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор, липса на отговор или непоносимост към конвенционална или биологична терапия. Дозировка: Препоръчителната доза е 600 mg, приложени чрез интравенозна инфузия на седмица 0, седмица 4 и седмица 8, последвани от 360 mg, приложени чрез подкожна инжекция на седмица 12 и на всеки 8 седмици след това. Необходимо е да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които нямат данни за терапевтична полза след лечение в продължение на 24 седмици. Guselkumab е показан за лечение на възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn, които не са се повлияли достатъчно, вече не се повлияват или са проявили непоносимост към стандартната терапия или към биологично лечение. Дозировка: Препоръчва се някоя от следните две индукционни дози: - 200 mg, приложени чрез интравенозна инфузия на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8. - 400 mg, приложени чрез подкожна инжекция (приложени като две последователни инжекции от 200 mg всяка) на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8. След приключване на схемата с индукционната доза е възможен избор между следните два поддържащи дозови режима: - От седмица 16 да се започне 100 mg, прилагани чрез подкожна инжекция на всеки 8 седмици (q8w). - От седмица 12 да се започне 200 mg, прилагани чрез подкожна инжекция и след това на всеки 4 седмици (q4w). Вторият терапевтичен режим (200 mg q4w) може да се избере при пациенти, които не показват достатъчна терапевтична полза от индукционното лечение според клиничната преценка на лекуващия лекар. Имуномодулаторите и/или кортикостероидите може да се продължат по време на лечението > 55 kg до ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 с Guselkumab. При пациенти, които са се повлияли от лечението с Guselkumab, кортикостероидите може да се намалят или да се спрат в съответствие със стандартното лечение. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които не са показали данни за терапевтична полза след 24-седмично лечениe. 2.4.1.6 Селективни имуносупресори/ Лекарства малки молекули (Small Molecules drugs) - JAK киназни инхибитори Upadacitinib е показан за лечение на умерена до тежка активна форма на болест на Crohn при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или към биологичен лекарствен продукт. Upadacitinib е селективен и обратим инхибитор на Janus киназата (JAK). При изследвания върху човешки клетки upadacitinib инхибира преференциално сигнализирането чрез JAK1 или JAK1/3 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират чрез двойки JAK2. Индукция Препоръчителната индукционна доза Upadacitinib е 45 mg веднъж дневно в продължение на 12 седмици. При пациенти, които не са постигнали адекватна терапевтична полза след първоначалното 12-седмично индукционно лечение, може да се обмисли удължено индукционно лечение за допълнителни 12 седмици с доза 30 mg веднъж дневно. При тези пациенти приемът на Upadacitinib трябва да се преустанови, ако няма данни за терапевтична полза след 24 седмици лечение. Поддържане Препоръчителната поддържаща доза Upadacitinib е 15 mg или 30 mg веднъж дневно в зависимост от индивидуалните особености на пациента: • Доза 15 mg е препоръчителна за пациенти с повишен риск от ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване. • Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща при пациенти с голяма тежест на заболяването, които не са с повишен риск от ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване (вж. точка 4.4) или които не показват адекватна терапевтична полза с 15 mg веднъж дневно. • Трябва да се използва най-ниската ефективна доза за поддържане на отговора. При пациенти на възраст на и над 65 години препоръчителната поддържаща доза е 15 mg веднъж дневно. При пациенти, които са отговорили на лечението с Upadacitinib, кортикостероидите могат да бъдат намалени и/или спрени в съответствие със стандарта за лечение. 2.4.1.Лечение според разпространеността и активността на болестта 2.4.1.1 БК с илеоцекална локализация 2.4.1.1.1 С лека активност - Предпочитаното лечение - Budesonide 9 mg/дневно. Ползата от Mesalazine е ограничена. Ефективен е в дози не по-малки от 4 g/дневно. Антибиотиците не се препоръчват поради чести странични ефекти. 2.4.2.1.2. С умерено изразена активност - Budesonide 9 mg/дневно или системни КС (еднаква ефективност). Антибиотици - при съмнение за септични усложнения. При липса на ефект е възможно комбиниране на КС с тиопурини или с Methotrexate. Анти-TNF терапия или анти-интегринови, или анти IL12/23, или анти IL23, или JAK киназни инхибитори - алтернатива при активност и стероидна зависимост, рефрактерност или непоносимост. Подборът на лечение зависи от клиничните особености, предишния отговор към терапията, фенотипа на болестта и съпътстващите заболявания. Особено внимание трябва да се обърне на стремежа към минимално приложение на КС (неподходящи за поддържане на ремисия), въпреки че те остават ключови за лечението на БК. Ефективен метод за минимизиране на КС терапия е ранното включване на анти-TNF/ антиинтегринови, анти IL12/23, анти IL23 или JAK киназни инхибитори. Комбинираното лечение с имуномодулатор и биологична терапия за постигане и поддържане на ремисия в избрани случаи показва по-добри резултати от монотерапията с биологична терапия. 2.4.2.1.3. Тежка активна БК Първоначално лечение: системни КС При релапс и активност на заболяването - анти-TNF/анти-интегринови/анти IL12/23, или анти IL23, лекарствени продукти с или без имуномодулатор, JAK киназни инхибитори. При редки релапси - повтаряне на КС курс с добавяне на имуномодулатор. При наличието на септични усложнения или локални възпалителни промени е удачно добавяне на антибиотици - стандартна доза Ciprofloxacin или Metronidazole към КС. През последните години чрез определянето на клинични критерии за лоша прогноза (към момента на диагнозата на болестта) се промени прага за включване на биологична и имуномодулаторна терапия. Имайки предвид, че продължителното лечение с биологични средства се свързва със значителна редукция на хирургичните намеси и хоспитализациите, вероятно е този праг да се редуцира още повече. 2.4.2.2.БК с локализация в колона Активна БК – първа линия - системни КС Релапс или рецидив - терапия на избор е анти-TNF/анти-интегринови/анти IL12/23, или анти IL23, препарати със или без имуномодулатор, при умерена или тежко изразена активност на заболяването. При редки релапси – може да се обсъди повтарянето на КС курс с добавяне на имуномодулатор. При продължаващи симптоми въпреки КС (със или без имуномодулатор), и активност-анти -TNF /анти- интегринова/анти IL12/23 терапия, или анти IL23, JAK киназни инхибитори. Алтернатива е хирургичното лечение. Ако пациентите не отговорят или загубят отговор към биологичната терапия - хирургично лечение. В някои случаи заболяването е толкова тежко и агресивно, често в комбинация с перианален сепсис), че прекъсването на пасажа е необходимо за контрол на оплакванията, след което биологичната терапия може да бъде безопасно използвана. Няма доказателства, че Mesalazine е ефективен при активна БК в колона, но все още е спорно мнението за добавянето на топикален Mesalazine към основната терапия на БК, засягаща левия или дисталния колон. 2.4.2.3. БК с разпространено тънкочревно засягане - Системни КС с ранно включване на съпътстващ имуномодулатор (тиопурини или Methotrexate) или анти IL23. АнтиTNF/анти-интегринови/анти IL12/23 с или без Azathioprine, JAK киназни инхибитори при релапс, умерена или тежка активност на заболяването. Ранното включване на биологична терапия или селективни имуносупресори е препоръчително при пациенти с лоши прогностични фактори и е особено ефективно при пациенти с постоперативна БК. - Алтернативно лечение – хирургия. Допълнително лечение - ентерално хранене Възпалителният товар е по-голям при разпространено (>100 cm), отколкото при локализирано заболяване. Оперативното лечение крие рискове от синдром на късото черво. Подходяща алтернатива е използването на ентерално хранене с или без анти- TNF терапия преди извършване на множествени стриктуропластики. Този хирургичен подход е най-приложим при стари, изолирани и фиксирани стриктури. Следоперативното лечение е ключово за предотвратяване на релапс. Могат да бъдат използвани анти-TNF и имуномодулатори в зависимост от интервала от предишната операция или от периода на диагностициране на болестта до момента на операцията, тъй като тези фактори могат да предскажат агресивността на БК, която постоперативната терапия ще модифицира. 2.4.2.4.БК, засягаща хранопровода, стомаха и дуоденума - Системни КС и имуномодулатори (тиопурини или Methotrexate), заедно с инхибитор на протонната помпа. Анти TNF/анти-интегринови/анти IL12/23 препарати или анти IL23, JAK киназни инхибитори - за тежки или рефрактерни случаи. В КХП на Upadacitinib няма текст за тези локализации на БК, както и клинични изпитвания на този етап. - Алтернативна терапия. Дилатация или хирургия са методи на избор при обструкция. Липсват данни от контролирани проучвания за ефективността на различните терапевтични режими, въпреки че локализацията в горния ГИТ се асоциира с лоша прогноза. Ето защо при тези пациенти прагът за включване на анти-TNF терапия е нисък. 2.4.2. Лечение според естествения ход Нова цел пред лечението на БК е стремежът да се промени естествения ход на болестта. Пациентите с предполагаема лоша прогноза (сигурни рискови фактори) имат най-голяма полза от ранното включване на имуномодулатори, биологична терапия или селективни имуносупресори. Всички биологични препарати и селективни имуносупресори са по- ефективни, когато са въведени по-рано в хода на болестта. Индикации за стартиране на биологична терапия и селективни имуносупресори/лекарства малки молекули При пациенти с умерено тежка и тежка форма на БК (CDAI >220), при които първа линия на лечение (КС и имуномодулатори) е била неуспешна, трябва да стартират лечение с накоя от следните възможности - анти-TNF препарати, анти-интегринови, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори. При неуспех, контраиндикации или нетолерантност към КС и имуномодулатори се провежда "биологично" лечение с anti-TNF препарат, анти-интегринови препарати, анти IL12/23, anti IL23, JAK киназни инхибитори. Изборът на биологичното лечение се извършва от експертна лекарска комисия в зависимост от индивидуалния профил на пациента - локализация, разпространеност на болестта, екстраинтестинални прояви, придружаващи болести или състояния свързани със сърдечно-съдов, онкологичен риск, риск от активиране на туберкулоза или друга инфекциозна болест, вкл. опортюнистчна такава, възраст, бременност или планирана такава, лактация, отклонения в кръвни показатели. Противопоказания за стартиране на лечение са: активна или латентна туберкулоза, сепсис или друга тежка инфекция, остър или хроничен вирусен хепатит, инфекция с HIV, онкологични и хематологични заболявания, автоимунни и демиелинизиращи процеси, застойна сърдечна недостатъчност (NYHA III-IV). Проследяването на пациентите е с клиничен преглед и лабораторен контрол на всеки 6 месеца и ендоскопия/ образно изследване на всеки 12 месеца. Критерии за продължаване на лечението са повлияване на клиничната симптоматика, биохимична (нормализиране на CRP и фекалните маркери), ендоскопска ремисия и лигавично оздравяване, вкл. спад на CDA˂I 150. Противопоказания за продължаване на лечението са алергични и инфузионни реакции, значими отклонения в лабораторните показатели, тежки инфекции, поява на кожни, неврологични или автоимунни заболявания, онкологични заболявания. Терапевтични препоръки при използване на анти-TNF, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори - Всички анти-TNF/анти IL12/23 или анти IL23 препарати имат сходна ефикасност и профил на нежелани ефекти, ето защо изборът се определя от достъпността, начина на приложение, предпочитанията на пациента. - Скъсяване на интервала на приложение или увеличаването на дозата при активна БК са подходящи преди превключване на друг препарат от същата група. - При непоносимост/нетолерантност към определен анти-TNF/анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори особено тежко изразена, смяната с друг е подходящ избор. При липса на отговор след смяната трябва да бъдат обсъдени хирургични методи на лечение. - При пациенти, при които има субоптимален отговор към терапията, има доказана полза от увеличаване на дозата чрез повишаване честотата на аплициране или увеличаване на дозата за период от време по преценка на лекуващия гастроентеролог и индивидуалния отговор на пациента. Същото се отнася и в случаите на субоптимален отговор към терапия с анти- интегриновите/анти IL12/23 лекарствени продукти. - Първична липса на отговор (след 12-седмичен курс на лечение) и наличие на активна болест - да бъде използван алтернативен вариант - анти-TNF, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори. - Вторичната загуба на отговор е показание за терапевтично лекарствено мониториране/изследване на анти-лекарствени антитела и последваща преценка за дозова оптимизация, добавяне на имуномодулатор, превключване към анти IL12/23, анти-интегринов препарат, анти IL23, JAK киназни инхибитори. - Лечението с анти-TNF, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори препарати е ефективно при активна възпалителна форма на БК, но трябва да бъде прилагано внимателно при пациенти със симптоми на обструкция. - Необходимо е мониториране, ранна диагноза и лечение на опортюнистичните инфекции при анти-TNF, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори терапията с антибиотици, туберкулостатици, противогъбичкови и противовирусни средства. Терапевтични препоръки при използване на биоподобни лекарствени продукти Ефикасността на биоподобните лекарствени продукти е еднаква с тези на референтния лекарствен продукт, при използване съгласно КХП. Страничните ефекти или загубата на ефект на база имуногенност към определен биологичен продукт не може да се очаква да бъде преодоляна чрез биоподобния продукт. Приемливо е превключване от референтен към биоподобен продукт. Липсват достатъчно доказателство за обратното превключване, за превключване между биоподобни продукти или различни многократни превключвания. От имунологична гледна точка превключване по не- медицински причини в рамките на 6 месеца от страна на определен биологичен продукт не е желателно. Превключването от референтен продукт към биоподобен трябва да бъде предшествано от обсъждане с пациента. 2.4.3. Лечение на релапса Първоначалното лечение е съобразно с предишната успешно използвана терапия. При ранен релапс – имуномодулатор, ако той е умерен или тежък - анти-TNF, анти- интегрин, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори. 2.4.4. Рефрактерна на КС БК При активна БК, рефрактерна на КС се стартира с - анти-TNF, анти-интегринови, анти IL12/23, анти IL23 с или без имуномодулатори (тиопурини или Methotrexate), както и с JAK киназни инхибитори самостоятелно. Всички биологични препарати и селективни имуносупресори/ лекарства мали молекули имат сходна ефективност за лечение на рефрактерната на КС БК самостоятелно и в комбинация с имуномодулатор. Алтернатива - хирургия. 2.4.5. Поддържане на фармакологично индуцирана ремисия при БК Изборът зависи от следните основни фактора: хода на болестта (начална изява, честота и тежест на пристъпите), разпространението (локализирана или разпространена), ефективността и толеранса към предшестващата терапия - за индукция на ремисия или поддържаща; наличието на биологични или ендоскопски признаци на възпаление, риск от възникване на усложнения. 2.4.5.1. Ремисия достигната с КС при първи тласък на БК 2.4.6.1.1. Първи избор Няма достатъчно доказателства за ефикасността на Mesalazine като поддържаща ремисията терапия. 2.4.6.1.2. При релапс Интензифициране на поддържащата терапия. КС не трябва да бъдат използвани за поддържане на ремисия. Алтернативно лечение – хирургия при локализирано заболяване. - При разпространено заболяване - ранното приложение на Azathioprine - При зависимост от КС - се стартира с анти-TNF, анти-интегринови, анти IL12/23, анти IL23, с или без имуномодулатори (тиопурини или Methotrexate), както и с JAK киназни инхибитори самостоятелно. - Алтернатива - хирургия - Релапс при лечение с Azathioprine или Mercaptopurine – дозата да бъде оптимизирана до поява на левкопения, съответно > 2,5mg/kg за Azathioprine и >1.5mg/kg за Mercaptopurine или смяна на терапията с Methotrexate или анти-TNF, антиинтегринови, анти IL12/23 терапия, анти IL23 с или без имуномодулатори (тиопурини или Methotrexate), както и с JAK киназни инхибитори самостоятелно. Алернативно лечение –хирургия - Релапс при лечение с анти-TNF – продължаване на анти-TNF самостоятелно или в комбинация с Azathioprine, превключване на анти-интегрин, анти IL12/23, анти IL23, JAK киназни инхибитори 2.4.6.2. Продължителност на поддържащата терапия При пациенти в ремисия на подържащо лечение с Azathioprine, прекъсване на лечението може да бъде обсъдено след 4 години след настъпване на ремисията. Ползата и рисковете от продължаването на Azathioprine трябва да бъдат да се оценят индивидуално и обсъдени с пациента. Рискът от развитие на лимфом е минимален и трябва да бъде съобразен с факта, че повече от половината пациенти без терапия релапсират в рамките на 3 години. Не могат да бъдат дадени препоръки за продължителността на лечението с Methotrexate или биологичните препарати, въпреки че се предвижда продължителна употреба, ако е необходимо. Ползата и рисковете от това трябва да бъдат обсъдени за всеки пациент. 2.4.6.3. Терапевтични насоки за използването на лекарства за поддържане на ремисия при БК Mesalazine не се препоръчва поради липса на ефективност. КС не са ефективни. Budesonide може да отложи настъпването на релапс след индуцирана ремисия, но само в краткосрочен план. Не е ефективен в поддържането й в продължение на 12 месеца. Той може да замести Prednisolone в случаите на зависими от стероиди пациенти и да подобри толерантността. Azathioprine в дози 2-2.5 m g/kg е ефективен за поддържане на ремисията. Доказан е стероид-спестяващия му ефект. Ранното му включване може да подобри изхода от лечението. Mercaptopurine в доза 1-1.5 mg/kg е с еднаква на азатиоприна ефективност. Methotrexate, прилаган мускулно, е ефективен за поддържане на ремисия поне при пациенти, при които ремисията е постигната с него. Дългосрочното проследяване на тези пациенти не показва повишен риск от тежко чернодробно увреждане. Прекъсването на лечението е последвано от висок процент на релапси. Анти-TNF (infliximab, adalimumab), анти-интегринови (vedolizumab), анти IL12/23 (ustekinumab), анти IL23 (risankizumab) и JAK киназни инхибитори (upadacitinib) са ефективни за поддържане на ремисията при пациенти, отговорили на индукционната терапия. Стойността на комбинираната терапия на имуномодулатори с антиTNF/антиинтегринови/анти IL12/23 препарати все още се обсъжда. Под внимание трябва да се вземе повисокия риск от поява на опортюнистични инфекции и лимфоми в резултат от комбинирането им. Въпросът за избор на момента на безопасно спиране на биологичното лечение след период на продължителна ремисия е спорен. Данните сочат релапс на поне 50% от пациентите след едногодишно прекъсване на лечението. Оптимален подход е идентифициране на подгрупата пациенти с най- нисък риск от релапс на база биологични и ендоскопски маркери, които да останат на поддържащо лечение с имуносупресор. При пациенти с релапс, повторният курс с биологично лечение обикновено постига ремисия. 2.4.6. Хирургично лечение В случаите на усложнена болест на Крон хирургичното лечение на ранен етап е алтернатива на лекарствената терапия. Мултидисциплинарни срещи за обсъждане на терапевтични стратегии за отделните пациенти са препоръчителни особено при комплицираните случаи на БК. Въпросът за по-високата честота на периоперативни усложнения по време и след лечение с анти TNF лекарства остава спорен. Интервалът на безопасност остава да бъде определен. Prednisolone в доза 20 мг дневно или еквивалент за повече от 6 седмици е рисков фактор за хирургични усложнения. Ето защо КС трябва да бъдат спрени, ако е възможно. Azathioprine може да бъде използван безопасно в периоперативния период и след това. Тютюнопушенето е главен рисков фактор за постоперативен релапс и всички пациенти трябва да бъдат насърчавани активно да спрат пушенето преди операцията. При пациенти със значителна загуба на тегло може да бъде обмислено предоперативно ентерално или парентерално хранене. Ниските нива на серумния албумин обикновено са резултат на неконтролиран сепсис с или без придружаваща малнутриция. В тези случаи е уместно дрениране на септичния фокус заедно с ентерално хранене. 2.4.7. Специални групи пациенти с БК 2.4.8.1. Пост-оперативни рецидиви При липса на лечение след операция ендоскопски рецидив се наблюдава в 65- 90% в следващите 12 месеца, а след 3 години – 80-100%. Предиктори на пост- оперативен рецидив са: тютюнопушене; предходна чревна операция; пенетрираща болест; перианална болест; резекция на голям тънкочревен сегмент; липса на пост- оперативно лечение. Илеоколоноскопията е златен стандарт за диагнозата на пост-оперативния рецидив. Препоръчва се да бъде направена в първите 6-12 месеца след операцията. Ендоскопският рецидив предшества клиничния. Прогнозата е лоша при наличие на тежки ендоскопски изменения. Абдоминалната ехография, МР-ентерография и капсулната ендоскопия са алтернатива в оценката на пост-оперативния рецидив. Профилактиката е задължително фармакологична. Средство на избор са тиопурините. Те са по-ефективни в сравнение с Mesalazine (само при изолирана илеална резекция) и имидазоловите антибиотици (по-трудно се понасят). Лечението се започва 2 седмици след операцията и продължава поне 2 години. При тежките случаи се използва биологична терапия. Има доказателства, че следоперативното продължаване на биологичното лечение, провеждано преди операцията намалява честотата на рецидивите. Няма доказателства, че лечението с anti-TNF увеличава постоперативните усложнения. При пациенти с висок риск от следоперативен рецидив може да се започне биологично лечение, ако не е провеждано такова преди операцията. 2.4.8.2. Фистулизираща БК Перианални фистули - МРТ на малък таз е средство на избор за поставяне на диагнозата в комбинация със сигмоидоскопия за оценка на луменната активност на болестта. Аноректалната ехография може да бъде алтернатива. Най-често се фистулите се разделят на прости и усложнени (класификация на Parks). Преди започване на лечение трябва да се изключи наличие на перианален абсцес. Ако има такъв, той се дренира. Простите фистули се лекуват само при симптоматика. Препоръчва се поставяне на Сетонов катетър или фистулотомия в комбинация с Metronidazole 750- 1500 mg/ дн. или Ciprofloxacin 1000 mg/дн. Тиопурините са втора линия, а биологичната терапия – трета линия. При усложнена перианална болест се поставя Сетонов катетър в комбинация с антибиотик и тиопурини - първа линия. Биологичната терапия е втора линия на избор. Ако има активна луменна болест, то тя се лекува. Оценката на ефекта от лечението е клинична - липса/наличие на секреция от фистулата и с образна методика – проследяване на затваряне на фистулния ход (МРТ, КТ). За поддържащо лечение се използват тиопурини, биологична терапия или Сетонов катетър, както и комбинация от лекарствена терапия и дренаж. Поддържащото лечение продължава поне една година. При липса на отговор към биологичната терапия се препоръчва добавяне на Azathioprine или Methotrexate в комбинация с антибиотици. Infliximab e показан за лечение на фистулизираща болест на Crohn в активен стадий при възрастни пациенти с недостатъчен отговор на цялостен курс на стандартна терапия (включително с приложение на антибиотици, дрениране и имуносупресираща терапия). При пациентите с фистулизираща болест на Crohn с остри гнойни фистули не трябва да се започва лечение с Infliximab, докато не се изключи евентуален фокус на инфекция, най-вече абсцес. Прилага се в доза от 5 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2 та и 6 та седмица след първата инфузия. Ако пациентът не отговори след тези 3 дози, лечението с Infliximab не трябва да се продължава. При пациенти, които отговарят на лечението, алтернативните стратегии за продължаване на лечението са: • Поддържащо лечение: допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на всеки 8 седмици или • Повторен курс: инфузия в доза 5 mg/kg, ако признаците и симптомите на болестта рецидивират, последвани от инфузии в доза 5 mg/kg на всеки 8 седмици. Макар да липсват сравнителни данни, ограничените данни при пациенти, първоначално повлияли се от лечение в доза 5 mg/kg, но при които впоследствие клиничният отговор се е загубил, показват, че при някои пациенти повлияването може да се възстанови с повишаване на дозата. Продължаването на терапията трябва да се обмисли много внимателно при пациенти, при които не се наблюдава терапевтичен ефект след коригиране на дозата. Опитът с повторни курсове при рецидив на признаците и симптомите на болест на Crohn е ограничен и няма сравнителни данни за съотношението полза/риск при алтернативните стратегии за продължаване на лечението. Darvadstrocel (5 милиона клетки/ml инжекционна суспензия) представлява намножени (експандирани) човешки алогенни мезенхимни възрастни стволови клетки, изолирани от мастна тъкан (expanded adipose stem cells, eASC). Съгласно Кратката характеристика на продукта, той е показан за лечение на комплексни перианални фистули при възрастни пациенти с неактивна/слабо активна луменна болест на Крон, когато фистулите показват неадекватен отговор на поне едно конвенционално или биологично лечение. Darvadstrocel трябва да се използва само след подготовка на фистулите и от лекар специалист. Единичната доза Darvadstrocel съдържа 120 милиона клетки, доставени в 4 флакона. Всеки флакон съдържа 30 милиона клетки в 6 ml суспензия. Цялото съдържание на 4 флакона трябва да се приложи за лечение на до два вътрешни отвора и до три външни отвора. Това означава, че с дозата от 120 милиона клетки е възможно да се лекуват до три фистулни канала, които се отварят в перианалната зона. Проктектомията е последна опция за лечение. По отношение на другите фистули няма достатъчно опит, нито клинични проучвания. Подходът е индивидуален при всеки пациент. Обикновено лекарствената терапия върви успоредно с оперативната намеса. 2.4.8.3. Стриктури При пациенти с къси стриктури <5 см или постоперативни стенози на анастомозата може да се обсъди ендоскопска балонна дилатация. 2.4.8.4. Психосоматични нарушения Тревожността, депресията и психо-социалния стрес са по-скоро последствие от БК, а не причина. Степента на психологичен дистрес корелира с тежестта на болестта и предсказва качеството на живот. Препоръчително е оценката на депресията при болните в екзацербация и тези с коремна болка по време на ремисия. Желателно е следенето на пациентите за развитие на тревожност и депресия и провеждане на съответно лечение при необходимост. Изборът на психотерапевтичния метод зависи от психологичното нарушение и трябва да се извършва от съответни специалисти. 3. УЛЦЕРОЗЕН КОЛИТ (УК) 3.1. КЛАСИФИКАЦИЯ За класифициране на БК се използа Монреалската класификация от 2005 г., която включва следните категории: А. Възраст при първата диaгноза: А1 до 16 г., А2 16 г. - 40 г., А3 над 40 г. Е. Разпространеност: Е1 – проктит (възпалителният процес обхваща само ректума); Е2 – лявостранен колит, известен още и като дистален (възпалителният процес е дистално от flexure lienalis); Е3 – разпространен колит (проксимално от flexure lienalis, вкл. панколит). Съществуват доказателства, че възрастта на диагностициране на УК има връзка с изхода на заболяването. Диагностицираните преди 16-годишна възраст имат по- агресивен клиничен ход, докато диагнозата в по-късна възраст е свързана с по-нисък риск от колектомия. УК, установен в много млада възраст има различна етиология и прогноза. 3.2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ 3.2.1 Клинична активност. Клиничната активност (тежест) на УК се класифицира като ремисия, лека, умерена или тежка. Това подразделяне отразява биологичната активност, а не отговора от провежданото лечение. Терминът тежък (или „остър тежък колит“) се предпочита пред „фулминантен“ кoлит. Ремисията включва пълно изчезване на симптомите (брой на дефекациите ≤3/дневно, без ректално кървене и без наличие на спешни позиви за дефекация) и възстановяване на дебелочревната лигавица при ендоскопското изследване (ендоскопски нормална лигавица). Липсата на остър възпалителен инфилтрат в хистологичен материал е в подкрепа на ремисията. УК с умерена активност трябва да се разграничи от този с лека активност поради различната терапия и нейната ефективност. Предлагат се много индекси за оценка на тежестта на заболяването, но нито един от тях не е изцяло валидиран. В ежедневната практика се прилагат модификации на оригиналните критерии на Truelove и Witts, а напоследък и използвания в клиничните проучвания модифициран индекс на Mayo (табл. 3). Европейската асоциация за Крон и колит (ЕССО) от 2012 г. предлага за оценка на активността (тежестта) да се използва комбинация от клинични прояви, лабораторни данни, образни и ендоскопски параметри, вкл. хистология. Таблица 3. Индекс на Mayo. Траен терапевтичен отговор се приема при достигане на оздравяване на лигавицата (клинична, биохимична, ендоскопска и хистологична ремисия). Първоначалният ефект от терапията се приема при понижаване на индекса на активност с повече от 30%, заедно с намаляване на ректалното кървене и ендоскопския субиндекс (0 или 1). 3.2.2. Рефрактерен на терапия УК Освен КС-рефрактерност, УК може да бъде рефрактерен и на имуномодулатори - активна болест или релапс, независимо от лечението с тиопурини в адекватни дози (напр. Azathioprine 2–2.5 mg/kg/дневно или Mercaptopurine 1.5 mg/kg/дневно при липса на левкопения), най-малко в продължение на 3 месеца. Под рефрактерен дистален колит се разбира персистиране на симптомите поради възпаление, ограничено в ректума (проктит) или лявостранен колит, независимо от лечението с перорални и локални КС и с Mesalazine за 4-8 седмици. 3.3. ДИАГНОЗА 3.3.1. Клиничните белези най-често включват: - Кървава диария, ректално кървене и/или спешни позиви за дефекация; нощни дефекации. Индекс на Mayo 0 1 2 3 Честота н а дефекации/д н Евно Нормална 1-2/дневно > нормално 3-4/ дневно > нормално 5/ дневно > нормално Ректално Кървене Не Слабо Видимо Изразено Мукоза Норма Лека ранимос т Умерен а ранимос т Спонтанно кървене Обща оценка на лекаря Норма Лек УК Умерен УК Тежък УК - В случаите с лека или дори с умерена активност физикалното изследване може да бъде без отклонения. - Системните оплаквания - отпадналост, анорексия, повишена температура, тахикардия, промени в атериалното налягане, загуба на телесна маса са прояви на тежка активност. - Извънчревни прояви. Повечето от симптомите са в зависимост от възпалението на ректума, което винаги е ангажиран, независимо от разпространението на заболяването. Възпаленият ректум създава невъзможност за задържане на съдържимото, вкл. газове и течност. 3.3.2.Начални лабораторни изследвания СУЕ, пълна кръвна картина, , серумно желязо, ЖСК, феритин, С-реактивен протеин (CRP) и биохимични показатели и др.; Микробиологични изследвания-за чревни патогени, вкл. Clostridium difficile toxin. Необходима е оценка на имунизационния статус към различни вирусни заболявания и туберкулоза; изключване на инфекция с цитомегаловирус (СМV), паразити. 3.3.3. Фекален калпротектин - надежден маркер за интестинално възпаление и при УК 3.3.4.Основни диагностични изследвания Колоноскопия с множество биопсии - за предпочитане с илеоскопия и сегментни биопсии, вкл. на ректума е основен диагностичен метод. При тежък УК - обзорна ренгенография на корема и потвърждаване на активността чрез сигмоидоскопия с или без биопсия като първа линия изследване. При остър тежък колит тотална колоноскопия не се препоръчва поради риск от перфорация. Хистологичното изследване потвърждава диагнозата, определя активността и открива интраепителиална неоплазия (дисплазия). При всяка установена стеноза на дебелото черво трябва за се изключи КРК. При невъзможност за ендоскопско изследване на дебелото черво може да се приложат образни изследвания, като двойно-контрастно рентгеново изследване - иригография, КТ и/или МР колонография. Абдоминалната ехография е полезна за мониториране на активността на заболяването, разпространеността и ефекта от лечението. Необходимо е изключване на инфекция. При съмнителна диагноза е необходимо повторно ендоскопско и хистологично изследване след интервал от време. Прогностични фактори Идентифицирането на пациентите с лоша прогноза (навременна оценка на факторите, свързани с прогресиращ ход) е от изключителна важност за определяне на поведението с цел намаляване на прогресията на болестта, колектомията и развитието на колоректален карцином. Факторите, предсказващи неблагоприятен ход и риск от колектомия са: възраст под 40 г., нужда от КС при диагнозата, разпространен колит, дълбоки язви, персистиране на хистологичните и лабораторни белези за възпаление като повишен фекален калпротектин, СУЕ над 30 m m (повишен CRP) и нисък албумин, Псевдополипозата и дисплазията, както и нефункциониращото черво (тип “оловна тръба”) с нарушения в пермеабилитета и хронична водниста диария са по-късни, но също така важи прогностични фактори. 3.4. ЛЕЧЕНИЕ НА УК Лечението на активния УК е в зависимост от тежестта на активността, разпространението, характера му (честота на релапсите, еволюция на болестта, терапевтичен отговор, нежеланите лекарствени реакции, наличието на извънчревни прояви, възраст на диагностициране и продължителност на заболяването). Възможностите на съвременното лечение на УК осигуряват активно противовъзпалително въздействие на мястото на възпалителните промени (проктит, ляв колит) – оптимална локална терапия в комбинация със системно приложение на ЛС), както и навременна ранна имуномодулираща/анти-TNF/анти IL12/23/iJAK/S1P рецептор- модулираща терапия при умерено тежък и тежък УК самостоятелно или в комбинация. Модерните терапевтични алгоритми, включващи анти-TNF в комбинация с имуномодулатори или JAK киназни инхибитори или S1P рецепторeн модулатор самостоятелно, са с висока ефективност при ранно приложение при високорискови пациенти. 3.4.1. Използвани лекарствени продукти 3.4.1.1. Mesalazinе 1. Mesalazinе - стомашно устойчиви таблетки: първоначална (индукционна) доза - 1.5 g - 3.0 g/дневно PO, максимално – до 4.0 g/дневно при тежък УК; поддържаща доза 1.5 g/ дневно PO 2. Mesalazinе - стомашно устойчиви гранули с удължено действие: първоначална (индукционна) доза - 1.5 g -3.0 g/дневно PO; поддържаща доза -1.5 -3g/дневно PO 3. Mesalazinе с локално действие –супузитории за ректално приложение: първоначална (индукционна) доза - 1.5 g/ дневно; поддържаща доза –0.75-1.0 g/дневно ректално 4. Mesalazinе с локално действие – ректална суспензия (клизма)-4g/60 ml първоначална (индукционна) доза - 4g дневно ректално ( най-често 8-12 седмици) 3.4.1.2. Кортикостероиди (КС) Prednisone tabl. 5 mg или Methylprednisolone tabl. 4 mg 40 mg/дневно PO, максимално до 60 mg/дневно PO по схема с намаляване за 8-10 седмици. Methylprednisolone 40-60 mg/дневно IV, максимално – до 80 mg/дневно IV Budesonide с локално действие (ректална пяна): първоначална (индукционна) доза - 2 mg (1 впръскване)/дневно, ректално (активен УК -проктит, ляв колит) 3.4.1.3. Имуномодулатори (имуносупресори) Тиопурини: Azathioprine – 2 - 2.5 mg/kg/ дневно PO Mercaptopurine - 1 - 1.5 mg/kg/ дневно PO Methotrexate - първоначална (индукционна) доза 25 mg IM/ седмично; поддържаща доза – 15 mg IM/SC седмично Селективни имуносупресори /Лекарства Малки молекули JAK киназни инхибитори: Tofacitinib – Препоръчителната индукционна доза е 10 mg, прилагана пероралнo два пъти дневно за индукция в продължение на 8 седмици. При пациентите, които не пoстигат достатъчна терапевтична полза до седмица 8, приемът на индукционната доза 10 mg два пъти дневно може да бъде продължен за още 8 седмици (общо 16 седмици), последван от 5 mg два пъти дневно като поддържаща терапия. При пациентите, при които не се наблюдават доказателства за терапевтична полза до седмица 16, индукционната терапия с tofacitinib трябва да бъде прекратена. Препоръчителната доза за поддържаща терапия е tofacitinib 5 mg, прилаган перорално два пъти дневно. • Tofacitinib 10 mg два пъти дневно за поддържаща терапия не се препоръчва при пациенти с УК, които са с известни рискови фактори за венозна тромбоемболия (ВТЕ), големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE) и злокачествено заболяване, освен ако няма налична подходяща терапевтична алтернатива. • При пациентите с УК, които нямат повишен риск за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, може да се обмисли tofacitinib 10 mg перорално два пъти дневно, ако при пациентите на tofacitinib 5 mg два пъти дневно се наблюдава намаляване на отговора и не се получава отговор към терапевтични алтернативи, като лечение с инхибитор на тумор-некротизиращ фактор (TNF инхибитор). Трябва да се използва най-ниската ефективна доза, необходима за поддържане на отговора. • Повторно лечение при УК - При прекъсване на лечението с tofacitinib, може да се обмисли повторното му започване с tofacitinib. В случаи на загуба на отговор, може да се обмисли повторната индукция с tofacitinib 10 mg, два пъти дневно. Периодът на прекъсване на лечението в клинични проучвания продължава до 1 година. Ефикасността може да бъде възстановена до 8 седмици терапия с 10 mg два пъти дневно. При пациентите с терапевтичен отговор към tofacitinib, кортикостероидите могат да се намалят и/или прекъснат в съответствие със стандартите за лечение. Upadacitinib - Препоръчителната индукционна доза Upadacitinib е 45 mg веднъж дневно в продължение на 8 седмици. При пациенти, които не са постигнали адекватна терапевтична полза до седмица 8, употребата на Upadacitinib 45 mg веднъж дневно може да продължи още 8 седмици. Upadacitinib трябва да бъде спрян при всеки пациент, който не показва данни за терапевтична полза до седмица 16. Препоръчителната поддържаща доза Upadacitinib е 15 mg или 30 mg веднъж дневно в зависимост от индивидуалните особености на пациента: • Доза 15 mg е препоръчителна за пациенти с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване • Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, като например тези с по-голяма тежест на заболяването или изискващи 16-седмично индукционно лечение, които не са с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване или които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно. • Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно. • Трябва да се има предвид най-ниската ефективна доза за подържане на отговора. При пациенти на възраст ≥ 65 години препоръчителната доза е 15 mg веднъж дневно. При пациенти, които са отговорили на лечението с Upadacitinib, кортикостероидите могат да бъдат намалени и/или спрени в съответствие със стандартната медицинска грижа. 3.4.1.4.Биологични средства (инхибитори на TNF алфа; анти-интегринови; анти IL12/23, анти-IL23) Инхибитори на TNF алфа Infliximab Първоначална (индукционна) доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на 0, 2 и 6 седмици; поддържаща доза: 5 mg/kg интравенозна инфузия на всеки 8 седмици. Прилага се в доза 5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което – допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2 та и 6 та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Наличните данни говорят, че клиничен отговор обикновено се постига в рамките на 14 седмици от началото на лечението, т.е. след третата доза. При пациенти, при които през този период няма данни за терапевтичен ефект, продължаването на лечението трябва да се обмисли внимателно. Infliximab е показан за лечение на тежък активен улцерозен колит при деца и юноши на възраст от 6 до 17 години, с недостатъчен отговор на стандартна терапия, включително с кортикостероиди и 6 MP или AZA, или такива, при които има непоносимост към или медицински противопоказания за такава терапия. Прилага се в доза 5 mg/kg като интравенозна инфузия, последвана от допълнителни инфузии от 5 mg/kg, на 2 ра и 6 та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Наличните данни не подкрепят продължаване на лечението с Infliximab при педиатрични пациенти, неотговорили в рамките на първите 8 седмици от започване на лечението. Безопасността и ефикасността на Infliximab не са проучени при деца под 6 годишна възраст с улцерозен колит. Adalimumab Първоначална (индукционна) доза: 160 m g през седмица 0 ( под формата на четири инжекции в рамките на едно денонощие или като две инжекции дневно в два последователни дни), след което 80 mg през седмица 2; Поддържаща доза : 40 mg през седмица или всяка седмица. Показан за лечение на умерена до тежка активна форма на УК при педиатрични пациенти (на възраст над 6 години), които имат недостатъчен отговор към конвенционалната терапия, включваща кортикостероиди и/или 6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн (AZA), или имат непоносимост, или медицински противопоказания за такива терапии. Golimumab Първоначална доза 200 mg; 100 mg през втора седмица, след това по 50 mg/100 mg в зависимост от телесното тегло един път месечно. Анти – интегринови - инхибитори на IL12/23 Ustekinumab - Първоначална (индукционна) доза: единична интравенозна доза, основаваща се на телесното тегло: a Приблизително 6 mg/kg. Поддържаща доза: 90 mg Ustekinumab, приложени подкожно 8 седмици след интравенозната доза, след което се препоръчва приложение през 12 седмици. Пациенти, които не се повлияват достатъчно до 8 седмици след първата подкожна доза, може да получат втора подкожна доза в този момент. Пациенти, при които има загуба на отговор при прилагане през 12 седмици, може да имат полза от повишение на честотата на приложение през 8 седмици. Впоследствие дозата може да се прилага на пациентите през 8 седмици или през 12 седмици въз основа на клинична преценка. Трябва да се помисли за преустановяване на лечението при пациенти, които не показват данни за терапевтична полза 16 седмици след i.v. индукционна доза или 16 седмици след преминаване към прилагане на поддържаща доза през 8 седмици. Приложението на имуномодулатори и/или кортикостероиди може да продължи по време на лечението с Ustekinumab. При пациентите, които са се повлияли от лечението с Ustekinumab, приложението на кортикостероиди може да се намали или да се преустанови в съответствие със стандартните грижи. Vedolizumab - Първоначална (индукционна) доза: 300 mg интравенозна инфузия на 0, 2, 6 (и 10) седмици; Поддържаща доза: 300 mg интравенозна инфузия на всеки 4 или 8 седмици. Анти IL-23 Mirikizumab - Индукционната доза 300 mg чрез интравенозна инфузия за най-малко 30 минути на седмици 0, 4 и 8. Поддържащата доза 200 чрез подкожно инжектиране на всеки 4 седмици. Пациенти със загуба на терапевтичен отговор по време на поддържащо лечение могат да получат 300 mg мирикизумаб чрез интравенозна инфузия на всеки 4 седмици за общо 3 дози (повторна индукция). Risankizumab е показан за лечение на умерена до тежка активна форма на улцерозен колит при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална или биологична терапия. Дозировка и начин на приложение: Препоръчителната индукционна доза е 1 200 mg, приложени чрез интравенозна инфузия на седмица 0, седмица 4 и седмица 8. От седмица 12 и на всеки 8 седмици след това препоръчителната поддържаща доза се основава на индивидуалното състояние на пациента: доза от 180 mg, приложена чрез подкожна инжекция, се препоръчва за пациенти с достатъчно подобрение по отношение на активността на заболяването след индукцията. Доза от 360 mg, приложена чрез подкожна инжекция, се препоръчва за пациенти с Телесно тегло на пациента към момента на прилагане Препоръчителна a доза Брой флакони Ustekinumab 130 mg ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg до ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 недостатъчно подобрение по отношение на активността на заболяването след индукцията. Guselkumab е показан за лечение на възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит, които не са се повлияли достатъчно, вече не се повлияват или са проявили непоносимост към стандартната терапия или биологично лечение. Дозировка: : Препоръчва се някоя от следните две индукционни дози: - 200 mg, приложени чрез интравенозна инфузия на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8. - 400 mg, приложени чрез подкожна инжекция (приложени като две последователни инжекции от 200 mg всяка) на Седмица 0, Седмица 4 и Седмица 8. След приключване на схемата с индукционната доза е възможен избор между следните два поддържащи дозови режима: - От седмица 16 да се започне 100 mg, прилагани чрез подкожна инжекция на всеки 8 седмици (q8w). - От седмица 12 да се започне 200 mg, прилагани чрез подкожна инжекция и след това на всеки 4 седмици (q4w). Вторият терапевтичен режим (200 mg q4w) може да се избере при пациенти, които не показват достатъчна терапевтична полза от индукционното лечение според клиничната преценка на лекуващия лекар. Имуномодулаторите и/или кортикостероидите може да се продължат по време на лечението с Guselkumab. При пациенти, които са се повлияли от лечението с Guselkumab, кортикостероидите може да се намалят или да се спрат в съответствие със стандартното лечение. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които не са показали данни за терапевтична полза след 24-седмично лечение. Vedolizumab 108 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка за s.c. приложение. Всяка предварително напълнена писалка съдържа 108 mg vedolizumab в 0,68 ml. Препоръчителната схема на приложение на vedolizumab подкожно като поддържащо лечение след поне 2 интравенозни инфузии vedolizumab е 108 mg, прилагани чрез подкожна инжекция веднъж на всеки 2 седмици. Първата подкожна доза трябва да се прилага вместо следващата планирана интравенозна доза и на всеки 2 седмици след това. S1P рецепторен модулатор: Etrasimod е показан за лечение на пациенти на възраст 16 години и повече с умерено тежък до тежък активен УК, които са имали недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологичнo средствo. Препоръчителната доза е 2 mg Etrasimod, приемана веднъж дневно PO. Препоръчва се Etrasimod да се приема с храна през първите 3 дни с цел намаляване на потенциалните преходни ефекти на понижаване на сърдечната честота, свързани със започване на лечението. След това Etrasimod може да се приема със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се разделят, разтрошават или дъвчат, тъй като тези методи не са проучени в клинични изпитвания. 3.4.2. Лечение според разпространеността и активността на болестта 3.4.2.1. Проктит 3.4.2.1.1. Лек и умерено тежък проктит Първоначално (индукционно) лечение: Комбиниране на Mesalazine с локално действие (супозитории Mesalazine 1g дневно, алтернатива - ректалната пяна) с перорален Mesalazine или локално приложение на КС - по-ефективно от самостоятелното им приложение и се препоръчва за увеличаване на ефективността на терапията. Втора линия: КС: при пациенти, непонасящи локален Mesalazine; пациенти, които не се повлияват от орален/локален Mesalazine и локални КС трябва да бъдат лекувани допълнително с орални КС. 3.4.2.1.2. Рефрактерен проктит - имуносупресори и/или биологични средства. 3.4.2.2. Левостранен колит 3.4.2.2.1. Лек и умерен левостранен УК - Първоначално (индукционно) лечение: Mesalazine клизми 1g дневно, комбинирани с перорален Mesalazine над 2g дневно. Самостоятелното приложение на локални КС или Mesalazine, както и монотерапията с перорален Mesalazine е по-слабо ефективно от комбинираната перорална и локална терапия с Mesalazine. Локалният Mesalazine е по- ефективен от локалния КС. Еднократното дозиране на Mesalazine е толкова ефективно, колкото и фракционираното.- Това изречение да отпадне. Независимо от "доказателствата" клиничната практика показва обратното. Еднократното дозиране може да се препоръча само за поддържане на ремисия. Ефективността на месалазиновите клизми и пяна, на малкия (по-добра поносимост) и големия обем за постигане на ремисия е еднаква. - Втора линия: Системното приложение на КС - ако симптомите не се повлияват от Mesalazine. Решението за включването на КС към стандартната терапия зависи от отговора и толеранса към Mesalazine, предпочитанията на пациента и опита на лекуващия лекар. Показано е при влошаване на симптомите; персистиране на ректалното кървене след 10-14 дневна комбинирана терапия с аминосалицилати; липса на трайно подобрение на всички симптоми на УК след 40 дневна адекватна терапия с Mesalazine. 3.4.2.2.2. Тежък левостранен колит Обикновено е индикация за хоспитализация и интензивно лечение със системна терапия. 3.4.2.3. Разпространен УК 3.4.2.3.1 Лек до умерено тежък разпространен колит Първоначално лечение: Перорален Mesalazine в доза над 2g дневно, в комбинация с локален Mesalazine (при добра поносимост). Втора линия: Системно приложение на КС - ако симптомите не се повлияват от Mesalazine. В случай на релапс на фона на поддържаща терапия с перорален Mesalazine >2g/дн или имуномодулатори - КС (Prednisolone 40 mg дневно за една седмица, след което дозата се намалява с 5mg седмично за общо 8 седмици). Използват се и други схеми, но е разумно всеки център да ползва определена схема, за да може стероидната зависимост да бъде рано разпозната. Това улеснява включването на имуномодулатори. Късите курсове (< 3 седмици) са свързани с риск от ранен релапс, а дози на Prednisolone ≤ 15 mg дневно не са ефективни при активно заболяване. 3.4.2.3.2.Тежък разпространен колит - показание за хоспитализация и интензивно лечение. 3.4.2.4 Тежък УК независимо от разпространението Всички пациенти с тежък УК трябва да бъдат хоспитализирани за интензивно лечение, провеждано от мултидисциплинарен екип (гастроентеролог и хирург с опит в колопроктологията). 3.4.2.4.1 Остър тежък УК (потенциално животозастрашаващо състояние) Основно лечение: Венозното приложение на КС (напр. Methylprednisolone 60 mg/24ч). По-високите дози не са по-ефективни, но по-ниските са по-малко ефективни. Болусното приложение и продължителната инфузия са еднакво ефективни. Удължаването на терапията повече от 7-10 дни не носи по-голям ефект. Сумарният терапевтичен отговор към КС, независимо от вида на лекарството, достига 67%. Оценка на отговора към венозни КС - най-добре и обективно след третия ден (Oxford score). 3.4.2.4.2. Рефрактерен на венозни стероиди УК независимо от разпространението Втора линия на лечение: „спасителна” терапия - Infliximab в единична доза 5 mg/kg Съществуват доказателства, че първоначална доза от 10mg/kg e по-ефикасна като "терапия на спасението" (индикация извън КХП) - (доказана ефективност като терапия на спасението).; Ciclosporin или Tacrolimus (индикация извън КХП). Ако няма подобрение в рамките на 4-7дни от т.н. „спасителна” терапия - колектомия. Трета линия на лечение може да бъде обсъждана само в специализирани центрове. Допълнителни мерки – реанимационни мероприятия и корекция на жизнено важни функции и отклонения към венозните КС, напр. електролитни разтвори с прибавени калиеви (най-малко 60 mmol/дневно) и калциеви соли; глюкозни разтвори; антибиотици, покриващи анаеробна и аеробна флора (Metronidazole, Tobramycin, Ciprofloxacin или Vancomycin), лечение на CMV или C.difficile инфекция, ентерално и парентерално хранене, корекция на дефицити и др; локална терапия (Mesalazine или стероиди) – при поносимост; кръвопреливане - за поддържане на хемоглобина над 80-100g/l.; белтъчни продукти (Human albumin) и плазма- при албумин под 30 g/l, поливитаминни препарати, антисекреторни средства парентерално (Н2 блокери, ИПП); задължително нискомолекулен фракциониран хепарин. – профилактично поради тромбофилното състояние - При редукция на телесното тегло над 10% и невъзможност за приемане на храна е показано тотално парентерално хранене. При усложнения на тежкия улцерозен колит се препоръчва следното поведение: токсична дилатация (мегаколон) - интензифициране на фармакологичното лечение, Vancomycin и по-ранна хирургична намеса. Поставянето на назогастрална сонда е безполезно; Перфорация - хирургия Други усложнения: масивен кръвоизлив (лекарствени продукти, хирургия)- кръвопреливане, железни препарати; тромбоемболизъм, вкл. тромбоза на интрацеребралните синуси; адекватна антитромботична терапия. 3.4.2.5 Рефрактерен проктит/дистален колит - Пациентите, които не отговарят на пероралните стероиди, комбинирани с локален и перорален Mesalazine, се характеризират като рефрактерни. - Терапевтичните опции: КС – венозно (най-често ефективни), орално или локално; приложение на Ciclosporin/Tacrolimus или Infliximab. 3.4.3. Лечение в зависимост от еволюцията на заболяването 3.4.3.1. Релапс Лечението на релапса зависи от това дали е първи или пореден, какви са характеристиките му и предшестващия терапевтичен отговор; предпочитанията на пациента, времето за настъпване на релапса, съпътстващата терапия (особено имуномодулатори), редовния прием на поддържащото лечение и други. Начално лечение: може да включва лечението, оказало се ефективно при предшестващия курс с оптимизиране на поддържащата терапия - Ранен релапс (< 3 месеца) - допълнителна индукционна терапия (същата или помощна); тиопурини; продължителното фармакологично лечение, което не води до свободна от КС ремисия, не се препоръчва. 3.4.3.2. КС-зависимо заболяване – Azathioprine/Mercaptopurine; при активен УК, анти TNF продукти (Adalimumab или Infliximab); анти IL12/23 (ustekinumab), анти- IL23, JAK киназни инхибитори или S1P рецепторен модулатор. 3.4.3.3. Рефрактерен на лечение УК- Анти -TNF, анти-интегриновите, анти IL12/23 лекарствени продукти, JAK киназните инхибитори или S1P рецепторен модулатор са избор на лечение при пациенти с умерено тежка и тежка форма на УК (пълен Mayo score > 6), при които първа линия на лечение (КС и имуномодулатори) е била неуспешна, контраиндицирана или има нетолерантност. При пациенти, при които има субоптимален отговор към анти -TNF, анти- интегриновите, анти IL12/23 лекарствени продукти, има доказана полза от увеличаване на дозата чрез повишаване честотата на аплициране или увеличаване на дозата за период от време по преценка на лекуващия гастроентеролог и индивидуалния отговор на пациента. При неуспех, контраиндикации или нетолерантност към КС и имуномодулатори се провежда „биологично/таргет синтетично“ лечение с anti-TNF, антиинтегрини или анти IL12/23 – anti IL23, JAK-инхибитори или S1P рецепторен модулатор. Изборът на биологичното лечение се извършва от експертна лекарска комисия в зависимост от индивидуалния профил на пациента - локализация, разпространеност на болестта, екстраинтестинални прояви, придружаващи болести или състояния свързани със сърдечно-съдов, онкологичен риск, риск от активиране на туберкулоза или друга инфекциозна болест, вкл. опортюнистчна такава, възраст, бременност или планирана такава, лактация, отклонения в кръвни показатели. Същото се отнася и в случаите на субоптимален отговор към терапия с антиинтегриновите/ анти IL12/23 лекарствени продукти. Антиинтегриновите, анти IL12/23 лекарствени продукти, JAK киназните инхибитори или S1P рецепторен модулатор могат да се прилагат при пациенти с умерено тежък до тежък активен УК, които са имали неадекватен отговор, загубили са отговор или са имали непоносимост към конвенционална терапия или биологично лечение. S1P рецепторен модулатор може да се прилага при пациенти с недостатъчен отговор, със загуба на отговор или непоносимост към една или повече от следните възможни терапии: перорални аминосалицилати, кортикостероиди, тиопурини, JAK инхибитори или биологични средства (напр. TNF блокер, антагонисти на интегрин, антагонисти на -IL12/23). Противопоказания за стартиране на лечението са: бременност, лактация (както и при Крон - бременността не е противопоказание за anti-TNF), активна или латентна туберкулоза, сепсис или друга тежка инфекция, остър или хроничен вирусен хепатит, инфекция с HIV, онкологични и хематологични заболявания, автоимунни и демиелинизаращи процеси, застойна сърдечна недостатъчност (NYHA III- IV). Проследяването на пациентите е с клиничен преглед и лабораторен контрол на всеки 6 месеца и ендоскопия/образно изследване на 12 месеца. Критерии за продължаване на лечението са повлияване на клиничната симптоматика, биохимична (нормализиране на CRP и фекалните маркери), ендоскопска ремисия и лигавично оздравяване, вкл. спад в Mayo sco≤re 2. Противопоказания за продължаване на лечението са алергични реакции и инфузионни реакции, значими отклонения в лабораторните показатели, тежки инфекции, поява на кожни, неврологични или автоимунни заболявания, онкологични заболявания. Анти IL12/23 (ustekinumab) се прилага за лечение на възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит, които са се повлияли недостатъчно, вече не се повлияват или имат непоносимост към конвенционалната терапия или към биологичен лекарствен продукт, или имат медицински противопоказания за такива терапии. При пациенти с улцерозен колит лечението с ustekinumab води до намаление на възпалителните маркери, включително CRP и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което се поддържа през цялата поддържаща фаза и продължението на проучването до седмица 92. Благоприятният ефект на ustekinumab върху клиничния отговор, лигавичното оздравяване и клиничната ремисия е наблюдаван при индукция и поддържащо лечение както при пациентите с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия, така и при пациентите с най-малко една предшестваща неуспешна терапия с антагонист на TNFα, включително при пациенти, които първично не са се повлияли от терапия с антагонист на TNF α. Благоприятен ефект е наблюдаван също и при индукция при пациенти с наймалко една неуспешна предшестваща терапия с антагонист на TNFα и Vedolizumab, но броят на пациентите в тази подгрупа е твърде малък, за да се направят категорични заключения относно благоприятния ефект по време на поддържащата терапия в тази група. Индикация за биологична /таргет синтетична терапия Индикация за JAK киназни инхибитори Upadacitinib е показан за лечение на умерена до тежка активна форма на улцерозен колит при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или към биологичен лекарствен продукт. Препоръчителната индукционна доза Upadacitinib е 45 mg веднъж дневно в продължение на 8 седмици. При пациенти, които не са постигнали адекватна терапевтична полза до седмица 8, употребата на Upadacitinib 45 mg веднъж дневно може да продължи още 8 седмици. Upadacitinib трябва да бъде спрян при всеки пациент, който не показва данни за терапевтична полза до седмица 16. Препоръчителната поддържаща доза Upadacitinib е 15 mg или 30 mg веднъж дневно в зависимост от индивидуалните особености на пациента: - Доза 15 mg е препоръчителна за пациенти с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване - Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, като например тези с по-голяма тежест на заболяването или изискващи 16-седмично индукционно лечение, които не са с повишен риск от ВТЕ, МАСЕ и злокачествено заболяване или които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно. - Доза 30 mg веднъж дневно може да е подходяща за пациенти, които не показват адекватна терапевтична полза от 15 mg веднъж дневно. Трябва да се има предвид най-ниската ефективна доза за поддържане на отговора. При пациенти на възраст ≥ 65 години препоръчителната доза е 15 mg веднъж дневно. При пациенти, които са отговорили на лечението с Upadacitinib, кортикостероидите могат да бъдат намалени и/или спрени в съответствие със стандартната медицинска грижа. Tofacitinib е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен улцерозен колит (УК) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор, загубa на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологични средства. Препоръчителната индукционна доза е 10 mg, прилагана пероралнo два пъти дневно за индукция в продължение на 8 седмици. При пациентите, които не пoстигат достатъчна терапевтична полза до седмица 8, приемът на индукционната доза 10 mg два пъти дневно може да бъде продължен за още 8 седмици (общо 16 седмици), последван от 5 mg два пъти дневно като поддържаща терапия. При пациентите, при които не се наблюдават доказателства за терапевтична полза до седмица 16, индукционната терапия с tofacitinib трябва да бъде прекратена. Препоръчителната доза за поддържаща терапия е tofacitinib 5 mg, прилаган перорално два пъти дневно. • Tofacitinib 10 mg два пъти дневно за поддържаща терапия не се препоръчва при пациенти с УК, които са с известни рискови фактори за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, освен ако няма налична подходяща терапевтична алтернатива. • При пациентите с УК, които нямат повишен риск за ВТЕ, MACE и злокачествено заболяване, може да се обмисли tofacitinib 10 mg перорално два пъти дневно, ако при пациентите на tofacitinib 5 mg два пъти дневно се наблюдава намаляване на отговора и не се получава отговор към терапевтични алтернативи, като лечение с инхибитор на тумор-некротизиращ фактор (TNF инхибитор). Трябва да се използва най-ниската ефективна доза, необходима за поддържане на отговора. • Повторно лечение при УК - При прекъсване на лечението с tofacitinib, може да се обмисли повторното му започване с tofacitinib. В случаи на загуба на отговор, може да се обмисли повторната индукция с tofacitinib 10 mg, два пъти дневно. Периодът на прекъсване на лечението в клинични проучвания продължава до 1 година. Ефикасността може да бъде възстановена до 8 седмици терапия с 10 mg два пъти дневно. При пациентите с терапевтичен отговор към tofacitinib, кортикостероидите могат да се намалят и/или прекъснат в съответствие със стандартите за лечение. Индикация за S1P рецепторен модулатор Etrasimod е показан за лечение на пациенти на възраст 16 години и повече с умерено тежък до тежък активен УК, които са имали недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологичнo средствo. Препоръчителната доза е 2 mg Etrasimod, приемана веднъж дневно PO. Препоръчва се Etrasimod да се приема с храна през първите 3 дни с цел намаляване на потенциалните преходни ефекти на понижаване на сърдечната честота, свързани със започване на лечението. След това Etrasimod може да се приема със или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се разделят, разтрошават или дъвчат, тъй като тези методи не са проучени в клинични изпитвания. 3.4.4. Поддържащо лечение Целта на поддържащата терапия е поддържане на ремисия (клинична и ендоскопска) без КС - препоръчителна за всички пациенти. Интермитентно лечение е приемливо само при някои пациенти с ограничена форма на заболяване. Изборът на поддържащата терапия се определя от разпространението на УК, общия ход на болестта (честота на рецидивите), неуспеха на предходна поддържаща терапия, тежестта на последния тласък и използваната при него терапия, профила на безопасност на поддържащата терапия и стратегията за предпазване от рак. Първа линия - Перорален Mesalazine при пациенти, отговорили на лечение с Mesalazine или с КС (локално/перорално). - Локалните месалазини - при проктит и алтернатива - левостранен колит. Втора линия - Комбинация от перорален и локални месалазини може да се използва като втора линия поддържаща терапия. Минималната ефективна перорална доза на Mesalazine е 1.2g/дневно, а за ректална терапия - фракционирана доза от 3 g/седмично, но дозата може да бъде индивидуализирана според ефективността й. Еднократният прием на Mesalazine е толкова ефективен, колкото фракционирания, без повишаване на честотата на нежелани ефекти. Всички разновидности на Mesalazine са ефективни. Sulfasalazine не се предпочита поради токсичността му. Няма категорични данни в подкрепа на избора на един или друг препарат за поддържане на ремисията. Sulfasalazine Тиопурините се препоръчват при пациенти с лек до умерен УК, които имат ранни или чести релапси на фона на лечение с Mesalazine в оптимална доза или които не понасят Mesalazine, КС- зависими пациенти или пациенти, отговорили на Ciclosporin/Tacrolimus при индукция на ремисията При отговорилите на JAK киназни инхибитори, S1P рецепторен модулатор, както и при анти- TNF, анти IL12/23 терапия, за поддържане на ремисията са подходящи както тиопурините, така и продължаване на анти-TNF/анти IL12/23 терапията с или без тиопурини, както и JAK киназни инхибитори или S1P рецепторен модулатор самостоятелно. При тежък колит с отговор на венозни КС, Ciclosporin или Infliximab - тиопурини за поддържане на ремисията. При отговорилите на Infliximab - лечението може да бъде продължено. Предхождащ неуспех от тиопурини подкрепя поддържащо лечение с анти-TNF, анти IL12/23, анти-интегринови препарати, JAK киназни инхибитори или S1P рецепторен модулатор. Дългосрочното поддържащо лечение с Mesalazine, тиопурини и биологична терапия продължава до оздравяване на лигавицата. Mesalazine може да намали риска от рак на дебелото черво. Алтернативно хирургично лечение – колектомия 3.5. Специални групи пациенти с УК 3.5.1. Паучит Паучитът е неспецифично възпаление на илеалния пауч и е сред най-честите усложнения на проктоколектомията с илеален пауч-анална анастомоза (ИПАА). Лечение на паучита. 1) Остър паучит – антибиотици: Metronidazole или Ciprofloxacin (по- малко странични реакции); противодиарийни лекарствени продукти; 2) Хроничен паучит - комбинирано антибиотично лечение (два антибиотика) или Budesonide; Infliximab, Vedolizumab -при хроничен рефрактерен паучит.; 3) За поддържане на ремисия: пробиотици. 3.5.2. При възпаление на ректалния „маншет” (Cuffitis) Симптомите са подобни на паучит, но ректалното кървене е по-характерно. Локалното лечение с Mesalazine супозитории 1.0 g|/днeвно е ефективно. 3.5.3. Колоректален карцином при пациентите с улцерозен колит Пациентите с дългогодишен УК имат повишен риск за КРК в сравнение с общата популация. Профилактика - приемът на Mesalazine може би намалява честотата на КРК при болните с УК; урзодезоксихолевата киселина е показана при придружаващ ПСХ. 4. ФЕКАЛЕН КАЛПРОТЕКТИН (ФК) при диагностика и мониториране на ХВЧЗ в ежедневната клинична практика ФК трябва да бъде измерван при диагнозата на ХВЧЗ и преди промяна в терапията за целите на бъдещите сравнения. При симптоматични ХВЧЗ пациенти ФК > 250 mg/g може да разграничи тласък при ХВЧЗ от невъзпалителни усложнения или подлежащ свързан синдром на дразнимото черво. Понижението на ФК може да е предиктор за клиничен и ендоскопски отговор към лечението. За оценка на ефекта от терапията и за предсказване на дългосрочната ремисия се препоръчва измерване на нивата на ФК преди стартиране на терапия, както и на 3-ти и 6-ти месец след старта. При симптоматичните ХВЧЗ пациенти, ендоскопията остава златен стандарт за оценка на болестната активност и големи терапевтични промени не трябва да се правят единствено въз основа на ФК. Дискутирайте с пациента НИВА НА КАЛПРОТЕКТИН НИСКИ ВИСОКИ < 100 mg/kg 100-250 mg/kg >250 mg/kg дали се придържа към Търсете възможна терапията си невъзпалителна ХВЧЗ Търсете други причини Обмислете ендоскопия** или причина различни от влошаване на образна оценка, за да (стриктура, обструкция) ХВЧЗ определите степента на Проследете след 3 до 6 засягане месеца* Обмислете оптимизиране и/или смяна на терапията Високи нива на фекален калпротектин при проследяването са критерий за влошаване на ХВЧЗ и са индикация за интензификация на лечението. При симптоматични пациенти с фистули при болест на Крон може да се обмисли оптимизиране на терапевтичен или дозов режим при ново появяване на фистули, частично повлияване или възстановяване на секреция на фистулите. 5. ЛЕЧЕНИЕ НА ИЗВЪНЧРЕВНИ ИЗЯВИ НА ХВЗЧ 5.1. Артропатия. Подразделя се на: 1. Периферна: Тип I (4-17%) – засяга остро големите стави (обикновено глезенни, коленни, бедрени, китки) по време на екзацербацията на БК; Тип II– полиартикулерен (2,5%), при който са засегнати малките стави на ръцете. Не зависи от активността на БК. 2. Аксиална – включва сакро-илеит и анкилозиращ спондилит. При периферната артропатия лечението на БК или УК води до облекчаване на ставните симптоми. При персистиране на артропатията по време на ремисия на БК или УК се препоръчва краткотрайно лечение с ниски дози НСПВС или локално приложение на КС. Sulfasalazine е показан при персиситращ периферен артрит. Лечението на аксиалната артропатия с продължителни курсове НСПВС не е препоръчително поради опасност от влошаване на БК. В тези случаи Sulfasalazine, Methotrexate и Azathioprine не са ефективни или имат само частичен ефект. Ефикасността на Infliximab или Adalimumab при анкилозиращ спондилит и БК/УК, рефрактерен на терапия с НСПВС или с непоносимост към НСПВС, е добре доказана. 5.2. Остеопороза (20-50%). Предразполагащи фактори са хроничното възпаление, кортикостероидното лечение, разпространено тънкочревно засягане или резекция, възрастта, тютюнопушенето, ниската физическа активност и наличието на хранителни дефицити. Пациенти на лечение с кортикостероиди или с намалена костна плътност трябва да получат лечение с калциеви продукти и витамин Д. Значителна част от пациентите възстановяват костната си плътност след 3 годишна ремисия на БК. При наличие на вертебрална фрактура в миналото, лечение се провежда независимо от Т-скора. При жени след менопаузата с остеопороза употребата на бифосфонати, калцитонин и ралоксифен намаляват костната загуба. При мъжете с остеопороза данните не са убедителни, но приложението на бифосфонати може би е от полза. Препоръчително е пациентите, които са на лечение със системни кортикостероиди да получават калций и витамин D профилактично. * За оценка на ефекта от измервайте нивата на ФК терапията и за предсказване преди старт на терапия, на 3-ти на дългосрочна ремисия и на 6-ти месец след старта. ** При персистираща терапевтичен или дозов режим ендоскопска активност - да се обмисли оптимизиране на 5.3. Кожни изяви Лечението на erythema nodosum включва лечение на основното заболяване, като обикновено се налага системно приложение на КС. Pyoderma gangrenosum се лекува със системни КС или анти-TNF препарати. При синдром на Sweet приложението на системни КС е ефективно. Лечението с анти- TNF лекарства може да предизвика парадоксално кожно възпаление, което е обратимо при спиране на терапията. Лекарственият продукт се спира или заменя с друг биологичен продукт anti-IL12/23 или anti-IL23. 5.4. Очни изяви Най-чести са увеитът и еписклеритът. Еписклеритът обикновено се поддава на лечение с локални КС или НСПВС. При увеита се прилагат системно КС. При резистентни случаи лечението с имуномодулатори, включително и anti-TNF- лекарствени продукти, може да е от полза. 5.5. Жлъчно-чернодробни заболявания Първичен склерозиращ холангит (ПСХ) се среща по-често при пациенти с УК и увеличава многократно риска от развитието на холангиокарцином и КРК. Урзодезоксихолевата киселина подобрява патологичните чернодробни функционални тестове, но не повлиява хистологичните промени и прогнозата. Ендоскопската дилатация и/или стентиране се прилагат за лечение на стриктури. При напреднало чернодробно заболяване може да се обсъжда трансплантация. 5.6. Венозен тромбемболизъм Рискът от тромбоза е увеличен двукратно при пациентите с БК/УК в сравнение с общата популация. Антитромбозната профилактика е показана при всички хоспитализирани болни (хепарин или механична тромбопрофилактика). При възникнали тромбемболични усложнения лечението трябва да се извърши по съответните стандарти, като се има пред вид потенциално по-големия риск от кървене. Дълбоката венозна тромбоза на краката и белодробната тромбемболия се срещат най- често. Болшинството от случаите на венозен тромбемболизъм са по време на екзацербация. При болните с тежък тласък, остра тежка болест или активна фистулизираща форма на БК е необходима профилактика с ниско- молекулен хепарин. 6. БРЕМЕННОСТ И ХВЗЧ Фертилитетът обикновено не е засегнат, ако заболяването е неактивно. Жените, претърпели операция имат повишен риск от нарушена функция на маточните тръби. При мъжете ректалната ексцизия може да доведе до импотентност. Преди концепция се препоръчва достигане на ремисия. Екзацербациите трябва да се лекуват активно, за да се предотвратят усложнения. БК е рисков фактор за преждевременно раждане и раждане на деца с ниска телесна маса. Ако концепцията е по време на ремисия, рискът от влошаване по време на бременността е както при липса на бременност. Ако зачеването е по време на екзацербация, 2/3 от жените имат постоянна активност през бремеността, а от тях 2/3 се влошават още повече. При неусложнена БК, без перианална болест и липса на активност в ректум, родоразрешението може да бъде влагалищно. Цезарово сечение трябва да се предпочете при перианална болест или ректално засягане. Индикация за Цезарово сечение е наличието на илео-анален пауч. Пациентки с илеостома могат да родят по естествен път. Индикациите за операция по време на бременността са същите, както при липса на бременност – обструкция, перфорация, кръвоизлив или абсцес. При тежка болест рискът за плода е по-голям от риска от операцията. Фармакологично лечение по време на бременността трябва да продължи, като ползата се преценява спрямо рисковете. Изключение прави Methotrexate, който е тератогенен. Антибиотиците трябва да се назначават за най-кратък период от време. Тетрациклините и сулфонамидите трябва да се избягват. Metronidazole е относително безопасен след първия триместър. Има данни, че флуорохинолоните, прилагани в първия триместър, не водят до малформации, спонтанни аборти и други усложнения. Amoxicillin и clavulanic acid могат да се прилагат по време на бременност. КС преминават плацентарната бариера, но там се метаболизират в много по- ниско активни метаболити. Prednisone и Prednisolone се метаболизират по-бързо в сравнение с другите КС. Няма данни за безопасността на Budesonide по време на бременност. Azathioprine/6-Mercaptopurine се приемат за относително безопасни. Infliximab и Adalimumab се смятат за относително безопасни. Последствията върху плода и новороденото не са ясни. Препоръчително е да се избягват в последния триместър на бременността. Пациентките и партньорите им трябва да бъдат напълно информиране за потенциалните рискове. Mesalazine може да се използват по време на кърмене. Metronidazole и Ciprofloxacin се отделят с кърмата и не са препоръчителни. КС се откриват в ниски концентрации в млякото. Препоръчително е кърменето да става 4 часа след оралния им прием. Azathioprine/6-Mercaptopurine не са откриват в майчиното мляко и могат да бъдат предписвани. Infliximab също не се открива в кърмата. Няма категорични данни за възможността за използването на Tofacitinib по време на бременност и кърмене. Липсват или има ограничени данни относно употребата на Upadacitinib при бременни жени. Infliximab трябва да се използва по време на бременност, само ако е абсолютно необходимо. Наличният клиничен опит е ограничен. Ограничени данни от публикуваната литература показват, че Infliximab е установен в ниски нива в кърмата в концентрации до 5% от серумните нива на майката. Infliximab се открива също и в серума на кърмачето след експозиция на Infliximab чрез кърмата. Докато системната експозиция при кърмачето се очаква да е ниска, защото инфиксимаб се разгражда до голяма степен в стомашно-чревния тракт, то приложението на живи ваксини на кърмаче, когато майката получава Infliximab, не е препоръчително, освен ако серумните нива на Infliximab при кърмачето са неустановими. Може да се обмисли употребата на Infliximab по време на кърмене. Употребата на тофацитиниб по време на бременност и кърмене е противопоказана. Etrasimod е противопоказан по време на бременност и не трябва да се използва по време на кърмене. 7. ЛЕЧЕНИЕ НА АНЕМИЯТА ПРИ ХВЗЧ Анемията е един от най-честите извънчревни синдроми при пациентите с ХВЗЧ. Определя се според критериите на СЗО. Основните видове анемия при ХВЗЧ са: желязо-дефицитна; анемия при хронично възпаление; анемия при дефицит на витамин В12, при дефицит на фолиева киселина, анемия със смесена етиология. По-рядко анемията може да е причинена от прием на лекарства (sulfasalazine, azathioprine, methotrexate, калциневринови инхибитори). Основни показатели, използвани за скрининг на анемията са: ПКК, CRP, серумен феритин. При ремисия или лека болест - да се изследват минимум на 12 месеца; при активност – поне на 3 месеца. При риск от развитие на витамин В12 дефицит или дефицит на фолиева киселина – да се изследват и тези показатели. При наличие на анемия е препоръчително да се изследват следните показатели: ПКК+ДКК, MCV, MCH, RDW, ретикулоцити, серумен феритин, желязо, ЖСК с изчисляване на трансфериново насищане, CRP. По-разширени изследвания включват: ниво на витамин В12, фолиева киселина, хаптоглобин, ЛДХ, креатинин, урея, разтворим трансферинов рецептор. Диагностичните критерии за железен дефицит зависят от наличието или липсата на възпаление в дебелото черво. - При болни без данни за възпаление, серумно ниво на феритин <30mcg/L или трансфериново насищане <16% са в подкрепа на железен дефицит. - При наличие на възпаление, долната граница на серумния феритин, съответен на нормални железни депа е 100mcg/L. При наличие на биохимични или клинични данни за възпаление, диагностичните критерии за анемия при хронично възпаление са серумен феритин >100mcg/L и трансфериново насищане <16%. - Комбинация между истинска желязо-дефицитна анемия и анемия при хронично възпаление, трябва да се има предвид, ако серумния феритин е между 30 и 100mcg/L. Лечение на анемията /железния дефицит трябва да се провежда при всички пациенти с хемоглобин под референтните граници. Терапевтичният подход зависи от симптомите, тежестта и етиологията на анемичния синдром. Първата стъпка в лечението на анемията е лечението на самия УК или БК. Колкото по-тежко е обострянето, толкова по-голяма е вероятността от развитието на анемия. Пациентите с анемия трябва да бъдат добре проследявани-, по време на ремисия поне веднъж на 12 месеца, а при лека активност – поне на 6 месеца. Лечение с желязо съдържащо лекарствено средство трябва да се назначи при установена желязодефицитна анемия, а също и при наличие на железен дефицит без анемия. Изчисление на общата нужда от желязо се основава на телесната масса и изходното ниво на хемоглобина: 1. при хемоглобин до 100г/л и телесна маса под 70 кг – общата нужда от желязо е 1000мг; при телесна маса над 70кг – общата нужда от желязо е 1500мг; 1. При хемоглобин между 70-100г/л и телесна маса под 70 кг – общата нужда от желязо е 1500мг, а при телесна маса над 70кг –2000мг. Препоръча се компенсирането на железния дефицит при БК и УК да става с интравенозно желязо. Еднократното приложение на ферокарбоксималтоза или ферик деризомалтозит е еднокво ефикасно с многократните инфузии с феросукроза, но е предпочитано от пациентите и икономически целесъобразно. Преди и по време на лечението с ферокарбоксималтоза е препоръчително да се изследват серумните нива на фосфатите. Интравенозното приложение на желязо (според КХП) е по-ефективно и се понася по-добре от пероралния прием. Абсолютна индикация за лечение с интравенозно желязо е анемия (хемоглобин под 100 g/L) и непоносимост или неадекватен отговор към перорално лечение. Парентерално лечение с желязо в комбинация с Erythropoietin (според КХП) може да се има предвид при отделни случаи, при които е необходима бърза корекция или когато анемията не се подобрява, независимо от лечението с интравенозен железен препарат и контрол на интестиналното възпаление. Трансфузията на еритроцитна маса трябва да се извършва в ситуации, в които има остро настъпила или тежка анемия, хемодинамични нарушения и други симптоми и/или неуспех от всички останали видове лечение. При дефицит на витамин В12 и фолиева киселина – заместителна терапия (според КХП). VI. ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ И ЕКЗОКРИННА ПАНКРЕАСНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ 1. ХРОНИЧЕН ПАНКРЕАТИТ 1.1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Хроничният панкреатит е продължително възпаление и фиброза на панкреаса, което се характеризира с невъзвратими морфологични промени, които причиняват болка и/или перманентна функционална загуба. Засягането е фокално, сегментно или дифузно. Води до стриктури,конкременти с последваща дилатация на дуктулната система; екзокринна и ендокринна недостатъчност. Различни токсични, метаболитни, генетични, автоимунни и други фактори имат значение за появата му. В Европа най- чест е алкохолният панкреатит, който съставлява 55-80% от панкреатитите. От друга страна само около 10% от лицата с алкохолен проблем имат хроничен панкреатит, което предполага участие в патогенезата и на други фактори. Най-честите усложнения на хроничния панкреатит са псевдокистите, абсцесите, стриктурите и асцита. Повишен е рискът от развитие на аденокарцином, особено при болни със захарен диабет. Сборна статистика за Европа показва годишна заболеваемост от 3-10/100,000. У нас липсват точни данни за честотата и тежестта на хроничния панкреатит. Заболяването е признато за социално значимо поради хроничната болка, искваща постоянно лечение с аналгетици, тежките усложнения, някои от които животозастрашаващи, задълбочаващата се екзокринната и ендокринна недостатъчност, повишеният риск от развитие на аденокарцином и повишената смъртност. 1.2. ДИАГНОЗА 1.2.1. Клиничните белези - Зависи от стадия на болестта и се променя при прогресия. - Основните симптоми и синдроми включват епигастрална болка, гадене, повръщане, малабсорбция, диабет и други – при усложнения, напр. иктер 1.2.2. Лабораторни и функционални изследвания – имат стойност при екзацербация, екзокринна и ендокринна недостатъчност 1.2.3. Изобразителни изследвания - конвенционална рентгенология, абдоминална ехография (УЗ), КТ, МРТ МР холангио и/или панкреатография (МРХП), , включително след стимулация със секретин 1.2.4. Ендоскопски методи - ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ЕРХП), ендоскопска ехография 1.2.5. Пункционни техники - целенасочени под ехографски контрол (перкутанни), ендоскопска ехография или КТ. 1.2.6. Биопсия с последващо хистологично изследване Биопсия с последващо хистологично изследване е “златен стандарт”, но обикновено не се използва заради високия риск от усложнения. 1.2.7. Диагноза на усложненията 1.2.8. Стадиране на хроничния панкреатит - комбинация на клинични, морфологични и функционални критерии, като най- голяма стойност имат изобразителните изследвания, но негативните резултати не изключват лек хроничен панкреатит І стадий: латентен или субклиничен панкреатит; ІІ стадий: ранен или инфламаторен (с предимно възпалителни промени); ІІІ стадий: късен- тежка жлезна инсуфициенция; ІV стадий: късен- напреднал с органна инсуфициенция, малабсорбция, кахексия. Диагностичен алгоритъм - Предпочитания към УЗ (осъществено от експерти) или директно към КТ. (ехографското изследване се приема за скрининг в някои държави и метод на избор в други). - КТ е предпочитан пред ЕРХР и МРТ. - При некатегоричност на УЗ и КТ се предлага биопсия или нова диагностика след 6 месеца. - Биопсията е “златен стандарт”, но обикновено не се използва заради високия риск от усложнения. - Ако центровете не разполагат с ЕУЗ, се използва ЕРХП. - ЕУЗ с биопсия е все още в експериментален период с претенции за “златен стандарт”. Ролята на ЕУЗ без биопсия е обещаваща но все още противоречива (очаква бъдеща позиция) и с ограничения. Тя и МР продължават развитието си и тестуването им изисква опит. - При положителни функционални тестови и несигурност на образните методи се препоръчва биопсия. - Ако такава не се осъществи- поддържа се тезата без доказателност. Трудности в диагностиката - Диагностични проблеми при начални, леки и средно тежки панкреатити с - минимални морфологични промени. - При диференциация на начална панкреасна малигненост. - При наличие само на болка, макар и характерна. - При скорошни епизоди на остър панкреатит. - В селекцията на диагностични тестове-в зависимост от това какво се опитва да диагностицира клинициста. 1.3. ЛЕЧЕНИЕ 1.3.1. Елиминиране на етиологичния фактор Спира се консумацията на алкохол. 1.3.2. Диетичен режим: Редукция на липидния внос: 70-100g/24 часа (при неповлияване на оплакванията редукция до 50G), въглехидрати до 450g/24 часа и допълнителен прием на белтъци (над 120g/дневно). Витаминотерапията, особено на мастноразтворимите витамини е задължителна. При тежките (кахектични) форми се прилага парентерално и/или ентерално/сондово хранене. 1.3.3. Лечение на болката - Ензимни продукти - високата дозировка понижава дуктулното налягане - Аналгетици: ненаркотични и наркотични лекарствени продукти (paracetamol, metаmizol, кортикостероиди в комбинация с локални анестетици; опоиди - Антиоксиданти; Allopurinol (300 mg/дн.) 1.3.4. Лечение на екзокринната ендокринна панкреасна недостатъчност 1.3.5. Лечение на усложненията – фармакологично, ендоскопско, под ехографски контрол или хирургично 2. ПАНКРЕАСНА ЕКЗОКРИННА НЕДОСТАТЪЧНОСТ 2.1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Панкреасната екзокринна недостатъчност (ПЕН) се развива при редица заболявания и състояния и се дължи на различни патогенетични механизми (табл. 4). Хроничният панкреатит (ХП) при възрастните и муковисцидозата (кистична фиброза) при децата са най-честите причини за появата й. По-рядко ПЕН е последствие на остър некротизиращ панкреатит, периампуларни и панкреасни тумори, и след масивни оперативни интервенции на гастроинтестиналния тракт (ГИТ), включително резекция на панкреаса. Таблица 4. Заболявания и патогенетични механизми свързани с ПЕН. ПЕН се дължи на намалена активност на панкреасните ензими в резултат на недостатъчна секреция или активиране, както и поради ранното им разграждане. Тя бива първична и вторична. Първичната ПЕН се характеризира с намаляване на екзокринната панкреасна тъкан или нарушената й инервация. При вторичната ПЕН освободените панкреасни ензими не могат да окажат своето действие поради анатомични промени, особено след хирургия, недостатъчно активиране или инактивиране. Освен намалената секреция на панкреасни ензими при ПЕН е нарушена и секрецията на бикарбонатите. Нормално бикарбонатите предпазват панкреасните ензими от денатурацията на киселото стомашно съдържимо, постъпващо в дуоденума като го неутрализират. Поради недостатъчната бикарбонатна секреция интрадуоденалното pH след нахранване може да остане по- ниско от pH 4, което оказва негативно влияние върху липазната активност. Друг неблагоприятен ефект на понижената секреция на бикарбонатите е възможното преципитиране на жлъчните соли, което води до намаляване на постпрандиалната дуоденална солубилизация. Като цяло ПЕН се характеризира с неадакватна интралуменна активност на панкреасните ензими, водеща до малдигестия, основно на мастите и в по-малка степен на белтъците и въглехидратите и последващ негативен енергиен баланс и малнутриция. Нарушено е и смилането на мастно-разтворимите витамини (витамин А, Д, E и К), витамин В 12 и някои микронутриенти като магнезий, цинк, калций и други, което води до поява на разнообразни симптоми (напри. намaлена костна плътност, тетания, глосит, хейлит, периферна невропатия, сърдечно-съдови прояви и други). Типичната клинична картина на ПЕН при ХП се наблюдава само при напреднало заболяване. Клинично проявената малабсорбция обикновено се развива в Заболяване/състояние Патогенетичен механизъм Хроничен панкреатит, муковисцидоза, усложнение на остър некротизиращ панкреатит, наследствен панкреатит Загуба на панкреасен паренхим Периампуларни тумори, интрадуктален панкреасен муцинозен тумор, карцином на главата на панкреаса, доброкачествени панкреасни тумори Обструкция на главния панкреасен канал Глутенова ентеропатия, болест на Крон Намалена панкреасна стимулация Zollinger-Ellison синдром Киселинно-медирана инактивация на панкреасните ензими байпас, Гастрeктомия, стомашен обширна тънкочревна резекция, панреасна резекция Гастроинтестинална/панкреасна хирургия късния стадий на ХП, средно след 10-12 г. от началото на симптоматичните прояви на заболяването при около 50% от случаите. Скоростта и степента на развитието й зависят от причините. При наследствен панкреатит този период е по-дълъг. Пациентите с автоимунен ХП по-бързо развиват ПЕН, която се установява в 75% от случаите, а при децата с муковисцидоза, тя се открива в 85% още при раждането им. Болните със захарен диабет имат повишен риск за ПЕН поради атрофия на екзокринната панкреасна тъкан. Нелекуваната ПЕН представлява животозастрашаващо състояние, което води до сериозни дефицити и вторични здравословни проблеми. Това прави заместителната терапия с панкреасни ензими задължителна част от лечението на тези пациенти. 2.2. ДИАГНОЗА НА ПЕН Диагнозата на ПЕН е съчетание на клинични белези и данните от проведените изобразителни, лабораторни или други изследвания. Често може да остане неразпозната поради наличие на прояви и симптоми, сходни с тези при други заболявания на ГИТ, протичащи с нарушения в смилането. 2.2.1. Клинични белези Няма специфичен симптом, който да доказва или отхвърля ПЕН. Оплакванията на пациента в повечето случаи са неспецифични. Те включват коремния дискомфорт, болка, подуване на корема/флатуленция (метеоризъм), промяна в честотата и вида на изхожданията, включително водниста диария, отпадналост, загуба на апетит и избягване на определени храни. Най-важният типичен симптом на тежка ПЕН е стеатореята, която се характеризира с кашави, мазни, лъскави, светли, шуплести, обемни изпражнения с гнилостна миризма. Наличието й директно доказва ПЕН. Проявява се в крайните и тежки стадии на ХП и при отпадане на около 90 % от функционалната тъкан на жлезата. При малдигестия и малабсорбция се наблюдава загуба на телесна и мускулна маса, остеопения (остеометрия), клинични белези за дефицит на мастноразтворими витамини (А, Е, К, Д, калций) и вит. В12. Остеопатията/остеопорозата е честа. При децата малабсорбията води още и до изоставане в растежа и развитието. Наличието на тези симптоми при доказан ХП или друго заболяване / операция на панкреаса е достатъчно за поставяне на диагнозата ПЕН. 2.2.2. Лабораторни изследвания Стандартните хематологични и биохимични изследвания като ПКК, серумно желязо, ЖСК, феритин, ниво на витамин Д и В12, фолиева киселина, протромбиново време (INR), електролити (калий, натрий, хлориди, магнезий, калций), общ белтък и албумин, липиди, серумна амилаза/липаза и други нямат директна самостоятелна диагностична стойност. Те са необходими за откриване, характеризиране и корекция на различните дефицити. Препоръчва се изследване на преалбумина, серумните нива на имуноглобулините А, Г и М, антиендомизиумните антитела (ЕМА) и антителата срещу тъканната трансглутаминаза (anti-tTG) за изключване на имунни дефицити и глутенова ентеропатия. 2.2.3. Изобразителни изследвания Изразени промени от изобразителните изследвания като абдоминална ехография, КТ, МРТ, МР-холангио-панкреатография или ЕРХП, както и ендоскопска ехография съответстват на ПЕН. Наличието на тежки структурни промени в панкреаса като разширен панкреасен канал и/или калцификати потвърждава диагнозата ПЕН. На практика ПЕН е по-честа отколкото се предполага и диагностицира. Доказателство за съществуването на ПЕН (скрита ПЕН) е подобрението от приложение на панкреасни ензими. 2.2.4. Функционални тестове за оценка на ПЕН При клинично съмнение може да се проведе панкреасен функционален тест тъй като леката до умерена ПЕН е също клинично значима. Сектетин- панкреозиминовият тест и много други тестове вече не се прилагат в клиничната практика. В повечето лечебни заведения не са налични или осъществими. От друга страна се понасят лошо от пациентите и са несигурни (не са валидирани). Днес се препоръчва използването на неинвазивните тестове. Седемдесет и два часовата фекална проба с изчисляване на коефициента на абсорбция на мастите (coefficient of fat absorption -CFA), който се приемаше за златен стандарт за диагнозата на стеаторея е трудоемка и свързано с редица преданалитични грешки изследване. Малко приложение намира и определянето на химотрипсин във фекалиите. Най-използваният тест е определянето на фекалната алфа-1 еластаза (еластаза 1). Той е полезен при проследяване на селекционирани случаи за доказване на прогресивно нарушение на панкреасната функция. Не изисква събиране на изпражнения и специална диета. С голяма вероятност изключва ПЕН и има добра чувствителност (надежден) само при пациенти с умерено тежка и тежка ПЕН (стойности под 200 m cg/g изпражнения). При диария тестът може да бъде фалшиво позитивен. 13-C дихателният тест със смесено-верижни триглицериди (mixed-chain triglycerides- MCT) е алтернатива, която в бъдеще може да намери по-голямо приложение. Този тест е добър за оценка на ефективността на заместителната терапия с панкреасни ензими при резистентни на лечение случаи, но все още не е достъпен за широката клинична практика. 2.3. ЛЕЧЕНИЕ НА ПЕН Лекарствена терапия на ПЕН има за цел да подобри болката, функционалните и хранителни дефицити. Тя се провежда на фона на общи мерки/промяна в начина на живот. 2.3.1. Общи мерки Важен въпрос е необходима ли е диета? Честото хранене се понася по-добре. Намаляване на приема на мазнините се предприема при тежка стеаторея без отговор на заместително лечение. Теоретично сложните (комплексни) въглехидрати и фибри са полезни да отдалечат появата на ЗД, но фибрите при ХП се ограничават. Възможно е да абсорбират и повлияят действието на ензимите. Препоръчва се спиране на приема на алкохол. Очаква се намаляване на болката, забавяне влошаването на панкреасната функция (ПЕН не прогресира) и по-добър контрол от заместителна терапия с панкреасни ензими. Спорен остава въпроса относно прекратяването на тютюнопушенето, но въпреки това се препоръчва. Умерено намалява болката, особено по време на изостряне и усложненията. Понякога е трудно да се разграничат ефектите на тютюнопушенето от тези на алкохола (често едновременни навици). 2.3.2. Фармакологично лечение Заместителната терапия с панкреасни ензими има за цел да коригира липазния дефицит и свързаните с това хранителни дефицити, да подпомогне смилането и абсорбцията на мастите, витамините, микроелементите и другите хранителни вещества; да повлияе симптомите, свързани с ПЕН и подобри хранителния статус на пациента. Успоредно с панкреасната ензимна заместителна терапия (ПЕЗТ) трябва да се коригира допълнително и дефицита на витамини, особено мастноразтворимите и микроелементите. Препоръчително е парентерално заместване при тежка ПЕН или клинични белези на малабсорбция, както и при доказани намалени серумни нива. Витамин Д се назначава веднага при диагностициране на ПЕН/ поява на стеаторея. При тежка ПЕН е необходимо ентерално хранене с дълги- и средноверижни триглицериди. Продължителният перорален прием на антиоксиданти като селен, ß-каротин, витамин С, витамин Е (ά- tocopherol) подобрява болковия синдром и може да предпази от рецидив на болката. Панкреасна ензимна заместителна терапия ПЕЗТ е показана при всички форми на ПЕН независимо от етиологията. Панкреасните ензими не се препоръчват за корекция на болката при ХП без ПЕН, но може да се отчете благоприятен ефект при скрита (недиагностицирана лека или умерена) ПЕН. Въпреки възможната преходна ПЕН при остър панкреатит, ПЕЗТ не е показана в острата фаза. Тъй като острият панкреатит може да бъде първа изява на предшестващ, недиагностициран ХП, то тези пациенти трябва да се преоценят за ПЕН отново след 6-18 месеца. ПЕЗТ се препоръчва и при автоимунен панкреатит поради това че пациентите развиват атрофия на панкреаса. На лечение подлежат и болните със захарен диабет тип 1 и 2. Благоприятен ефект може да се наблюдава при пациенти със СПИН и хронична диария. Индикациите за назначаване на панкреасни ензими при ХП и други заболявания/операции, свързани с ЕПН са: - Стеаторея или клинични белези за малдигестия (загуба на тегло, мускулна маса, остеопения и други) - Доказани тежки структурни промени на панкреаса като разширен панкреасен канал и/или калцификати - Резекция на панкреаса - Данни за ПЕН от фекалната еластаза 1 или 13-C дихателният тест със смесено- верижни триглицериди. На практика най-честите показания за заместителна терапия са прогресивната редукция на теглото и наличието на стеаторея. Ензимната терапия може да бъде започната и при макроскопски нормални на вид изпражнения, при наличие на симптоми – флатуленция, диария, както и при ХП с голяма давност. Количествено измерване на мастите във фекалиите не е необходимо преди назначаване на панкреасни ензими. Всички регистрирани препарати за провеждане на заместителна ензимна терапия са разработени на базата на екстракт от свински панкреас и представляват смес от протеаза, амилаза и липаза, наречен панкреатин или панкреализин. С оглед на физиологичния процес на храносмилане е необходимо ензимните препарати да осигурят доставянето на храносмилателните ензими в дуоденума в оптимално съотношение и в точното време заедно с химуса. Поради това те трябва да отговарят на определени изисквания: висока липазна активност при оптимално отношение с другите ензими, защита на ензимите от неблагоприятното въздействие на киселото стомашно съдържимо, минимални размери на частиците (под 1.7 мм) за да се размесат с храната в стомаха и да преминат едновременно с нея през пилора, бързо освобождаване на ензимите в дуоденума и тънкото черво при рН 5.5-6, осигуряване на голяма специфична активна повърхност за действие на ензимите. Данните от клиничните проучвания показват, че в най-висока степен тези изисквания се покриват от препаратите разработени като ентеросолвентни минимикросфери или микротаблетки с киселинно-устойчиво покритие. Това ги прави предпочитани за провеждане на заместителна терапия, особено при пациентите след хирургия. Резултатите от 13С MCT дихателния тест показват, че използването на първоначална доза 20000–40000 Е липаза по време на основно хранене и 10,000– 20,000 Е липаза при допълнително хранене може да не е достатъчна. Следователно могат да се обсъждат и по-високи дози за първоначална заместителна терапия - 40000-80000 Е липаза на хранене. Максималната препоръчителна доза е 10000 Е липаза/kg дневно поради риск от фиброза на колона. Днес най-често препоръчителната първоначална доза е 25000−40000 Е липаза на хранене, а приема - по време или непосредствено след хранене. Дозите при оперираните болни не се различават от тези при пациентите без операция. Има доказателства, че ефективното лечение с адекватни дози на панкреасните ензими при ХП с ПЕН подобрява абсорбцията на мастите и мастноразтворимите витамини. Облекчава или коригира симптомите на ПЕН. Значителен брой клинични изследвания показват, че повечето пациенти повишават телесно си тегло в рамките на 1 година от започването на заместителната терапия. Подобряват се биохимичните показатели, корегират се протеините и микронутриентите. Нормализират се преалбумина и феритина (маркери за малнутриция) както при болните със стеаторея, така и при тези без стеаторея. Оптимизира се метаболизма при панкреатогенния или придружаващ ЗД. Освен клиничното подобрение, ПЕЗТ подобрява и качеството на живота. Намалява свързаните с малнутрицията усложнения и смъртност. Не повлиява честота и тежестта на болковите епизоди, но при част от болните (скрита ПЕН) лечението е успешно. При провеждането й не е необходимо ограничаването на мазнините с храната. Оценката на ефекта от първоначалното лечение се извърша на базата на корекция на симптомите (дискомфорт/болка в корема), брой, консистенция и вид на изпражненията, телесно тегло/ИТМ и други белези на малнутриция/малабсорбция (напр. албумин, холестерол). Клиничното подобрение на пациента е достатъчен критерий за оценка на терапевтичния отговор и/или сътрудничеството на пациента (придържане към терапията). При липса на достатъчен отговор от проведената терапия, дозата може да се удвои или утрои или да се добави инхибитор на протонната помпа (ИПП), (фиг. 8). Както бе посочено, тежко нарушената панкреасна бикарбонатна секреция при ХП води до недостатъчно неутрализиране на киселината от химуса в дуоденума, съответно нарушава ензимното действие особено при приложение на високи дози панкреасни ензими. ИПП не се назначават при адекватен отговор на ПЕЗТ. Трябва да се изключат и други причини за малдигестия и малабсорбция, включително глутенова ентеропатия, бактериален свръхрастеж, чернодробна цироза. За потвърждаване на рефрактерна ПЕН/стеаторея се препоръчва 13C- MCT дихателния тест, ако извършването му е възможно (налично). Фигура 8. Препоръчителен терапевтичен подход (алгоритъм) при намалена екзокринна панкреасна активност Стъпка 1: Клинични симптоми, морфологични, лабораторни или функционални промени, потвърждаващи ПЕН Стъпка 2: ПЕЗТ с ентеросолвентни минимикросфери или микротаблетки с киселинно- устойчиво покритие в доза 25000−40000 Е липаза на хранене ефект (адекватен отговор) – корекция/нормализиране на симптомите и параметрите, отразяващи хранителния статус Липса на ефект (недостатъчен отговор) – оценка на сътрудничеството Стъпка 3: 80000 Е липаза на хранене (2- или 3-кратно увеличаване на първоначалната доза) ефект (адекватен отговор) Липса на ефект (недостатъчен отговор) – оценка на сътрудничеството Стъпка 4: Добавяне на ИПП или Н2-блокер ефект (адекватен отговор) Липса на ефект (недостатъчен отговор) – оценка на сътрудничеството Стъпка 5: Изключване на друга причина за малдигестия/малабсорбция – Уточняване на причината – специфична терапия Липсват данни за друго заболяване / състояние Стъпка 6: Заместване на мазнините в храненето със средноверижни триглицериди (ентерални храни) VII. ХРОНИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЧЕРНИЯ ДРОБ 1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Под термина Хроничен хепатит се разбира хронично възпаление на черния дроб с продължителност над 6 месеца и включва хистологични данни за хроничен хепатит или чернодробна цироза в стадий на компенсация. Различават се: - Вирусни хепатити - Автоимунен хепатит - Първична билиарна цироза или първичен билиарен холангит - Първичен склерозиращ холангит - Токсични /стеатозни – Лекарствено индуциран, алкохолен, неалкохолен и други - Болест на Wilson - Хемохроматоза - Алфа-1-антитрипсинов дефицит - Идиопатични Медикосоциалното значение на хроничните хепатити и чернодробната цироза е голямо и признато по целия свят. През последните години неалкохолната стеатозна болест достига честота от 10% до 30% от население в Европа. По данни на НЦОЗА броят на хоспитализираните случаи с болести на черния дроб/фиброза и цироза на черния дроб е 14204/9229 за 2012 г. и 16159/9828 случая за 2013 г., съответно 228.5/150.6 и 262.8/161.5 случая на възраст 18 и повече години/100000 население. Хоспитализираните пациенти на възраст до 65 г. са 208.0 и 133.3/100000 население за 2012 г., и 238.1 и 145.1/100000 население за 2013 г., съответно 298.3 и 210.0/100000 население за 2012 г., и 345.0 и 215.8/100000 население за 2013 г. при възраст над 65 г. През 2000 г.и 2014 г. 20.2 и 26.4 случая/100000 население са умрели от болести на черния дроб. 2. ДИАГНОЗА - Анамнеза и физикално изследване - Абдоминална ехография с Доплерово изследване - Биохимични лабораторни изследвания, отразяващи функцията на черния дроб: АСАТ/АЛАТ; АФ, ГГТ; протеинограма, общ белтък/албумин; протромбиново време; билирубин – общ и конюгиран; хематологични показатели - Лабораторни изследвания за етиологично уточняване - Перкутанна чернодробна биопсия с последващо хистологично изследване При чернодробна цироза е необходимо да се оцени степента на чернодробното заболяване по Child-Pugh класификацията (табл. 5) и MELD* скора; да се диагностицира порталната хипертония (табл. 6) и усложненията на чернодробната цироза. Таблица 5. Класификация на пациентите с чернодробна цироза по Child-Pugh. Child-Pugh класификация A B C Билирубин mol/ l (mg/dl) Под 34 (2.0) 35-51 (2.0-3.0) Над 51(3,0) Албумин g/l (g/dl) Над 35(3,5) 35-28(3,5-2,8) Под 28(2,8) Клас А – общ сбор – 5-6 точки; Клас В – общ сбор – 7-9 точки; Клас С – общ сбор – 10- 15 точки *MELD = [0.957 loge (creatinine mg/dl) + 0.378 loge (billirubin mg/dl) + 1.120 loge (INR) + 0.643] x10 Таблица 6. Диагноза на порталната хипертония. 3. ЛЕЧЕНИЕ Лечението е етиологично, патогенетично, хепатопротективно и включва лечение на усложненията. Протромбинов или индекс Протромбиново Над 70% от 1 –4 sec 70-40% 4-6 sec Под 40 % над 6 sec време или INR под 1.6 1.6 – 2.0 над 2.0 Асцит Липсва Лесно се контролира Трудно се поддава на контрол Енцефалопатия Липсва дискретна Изразена Брой точки 1 2 3 Анамнестичн и данни Анамнеза на за чернодробно хранопровода заболяване, алкохол, кървене от варици Физикално изследване Съдови стена, звезди, палмарен спленомегалия, твърд еритем, дилатирани вени черен дроб (увеличен на коремната или не) Лабораторни белези Повишен маркери билирубин, хипоалбуминемия, тромбоцитопения, левкопения, за хронична В или повишени АСАТ, АЛАТ, хипрегамаглобулинемия, удължено С вирусна инфекция ГГТП и АФ, макроцитна анемия, протромбиново време, Ехография Непосредствено Дилатация на (хепатофугален), спленомегалия, визуализиране на вена порте и порталната вена и тромбоза преструктуриране на асцит, първичен на порто-системна разклоненията й, промени чернодробната артерия, на вена порте, паренхима (дяловете) на рак на черния дроб колатерали. в кръвотока обратен кръвоток диспропорционално черния дроб, Ендоскопия Езофагеални варици, ентеропатия, варици от ректални варици, доказани първа до четвърта портална хипертензивна ендоскопски. степен, стомашни гастропатия, Други методи Копютърна Хранопровода томография на коремните органи, рентгенография на VIII. ХРОНИЧНИ ВИРУСНИ ХЕПАТИТИ 1. ХРОНИЧЕН ХЕПАТИТ В 1.1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАСИФИКАЦИЯ По данни на СЗО около 400 млн. души са хронично инфектирани с HBV. Честотата на HBV инфекцията у нас е около 3% - 5 %, като преобладават HBeAg негативните пациенти и генотип D. Острата инфекция с НВV хронифицира в 10% от случаите. Естественият ход на инфекцията с НВV отразява нивото на НВV репликацията и имунния отговор. Според класификацията на EASL от 2017г хроничната НВV инфекция се разделя на 5 фази в зависимост от нивото на HBsAg, от наличието или липсата на НВеAg, ниво на НВV DNA, стойностите на ALT и от наличието или липсата на чернодробно възпаление. НВеAg позитивните пациенти имат 2 фази на клиничен ход. Първата фаза е свързана с перинатално инфектиране, висок HBsAg, висока НВV DNA, нормална ALT, минимално чернодробно увреждане. В миналото се означаваше като „имунотолерантна фаза“, а днес като „хронична НВеAg позитивна инфекция“. Втората клинична фаза на НВеAg позитивните пациенти се характеризира с високо ниво на HBsAg и НВV DNA, повишена ALT и средно до тежко чернодробно увреждане. В миналото се означаваше като „имунореактивна фаза“, а днес като „ хроничен НВеAg- позитивен хепатит“. НВеAg- негативните пациенти също имат 2 клинични фази. Едната фаза, наричана в миналото „неактивно носителство“, а днес „хронична НВеAg негативна инфекция“, се характеризира с нисък HBsAg, неопределяема или ниска НВV DNA <200 0 IU/ml и нормална ALT. Чернодробното увреждане и прогресията до цироза и ХЦК са минимални в тази фаза. Тя обаче може да прогресира до типичен „НВeAg негативен хроничен хепатит“. НВeAg негативният хроничен хепатит е най-честата форма на хроничния В хепатит. Характеризира се със средно висок HBsAg, умерена до висока НВV DNA >2000 IU/ml и постоянно повишена ALT. Хистологично се установява некровъзпаление и фиброза. Показва ниска тенденция към спонтанна ремисия. Хроничната НВV инфекция води до развитие на чернодробна цироза (ЧЦ) и хепатоцелуларен карцином (ХЦК ). Петата фаза на хроничната HBV инфркция е HBsAg негативната фаза, характеризираща се с негативен серумен HBsAg и положителни антитела към HBcAg (anti-HBc), с или без доловими антитела към HBsAg (anti-HBs). Тази фаза е известна и под името „окултна HBV инфекция”. 1.2. ДИАГНОЗА Хроничната инфекция с НВV се доказва чрез установяване на HBsAg и anti HBcore в продължение на 6 месеца. Диагностичното изясняване на пациентите изисква: 1.2.1. Лабораторни изследвания: ПКК, коагулация, АСАТ, АЛАТ, АФ, ГГТП, общ белтък, албумин, билирубин, креатинин, APRI, FIB-4. 1.2.2. Молекулярно-биологични маркери: качествен и количествен HBsAg, HBeAg , anti- HBeAg, количествена HBV DNA, anti-HDV total. Рядко се налага изследване на генотипа на НВV. При проследяване на пациентите и на ефекта от лечението се изследват HBV DNA и количествен HBsAg. 1.2.3. Ехографско и Доплерово изследване на черния дроб, Фиброскaн или еластография 1.2.4. Чернодробна биопсия Чернодробна биопсия не се изисква и се извършва само при неясни клинични случаи, при които се допуска допълнителна етиология на чернодробното увреждане. 1.2.5. Уточняване на придружаващите заболявания и състояния Уточняване на придружаващите заболявания и състояния, имащи отношение към избора на лечение, коинфекция с HDV, НСV и HIV, употреба на алкохол, активна употреба на наркотици, хронична бъбречна недостатъчност, нервно-психиатрични разстройства, заболявания на щитовидната жлеза, захарен диабет, сърдечно-съдово заболяване. 1.3. ЛЕЧЕНИЕ Цел на лечението на хроничната НВV инфекция е да подобри преживяемостта чрез повлияване на прогресията до чернодробна цироза и нейните усложнения, ХЦК, както и предпазване от пренасяне на инфекцията. Нивото на НВV DNA корелира с риска за развитие на усложнения. От друга страна максималното и продължително потискане на НВV DNA води до подобрение на биохимичната активност и възвратимост на чернодробната фиброза или даже цироза при много от пациентите. Поради това, максималното потискане на репликацията на вируса е главна цел на лечението. Сероконверсията на HBeAg е друга крайна цел на лечението като води до състояние, при което репликацията е потисната до по- ниско ниво. Загубата на HBsAg или сероконверсията в antiHBsAg се приема като „ функционално оздравяване“ Това обаче рядко се постига със съществуващото съвременно лечение. Практически пълното изчистване на НВV от черния дроб е неосъществимо поради факта, че частици от вируса остават кодирани в хепатоцитите. Индикациите за лечение са еднакви при НВеАg позитивни и НВеАg негативни пациенти. Те се определят въз основа на нивото на НВV DNA, ALT и тежестта на чернодробното увреждане. Лекуват се всички пациенти, при които НВV DNA е повишена > 2000 IU /ml, повишена ALT и/или фиброза F≥2, установена чрез неинвазивни методи за изследване Лечение се провежда при пациенти с НВV DNA > 2000 IU/m l и повишена ALT, независимо от степента на фиброзата. Лекуват се и НВеАg позитивните пациенти с висока НВV DNA и нормална ALT, независимо от степента на чернодробното увреждане ако са над 30 г. На лечение подлежат и пациентите с компенсирана и декомпенсирана чернодробна цироза без определяема НВV DNA. Лекарствени продукти за лечение на хроничната НВV инфекция Използват се два вида лекарствени продукти: 1. Имуномодулаторът Interferon ( IFN): • Стандартен Interferon алфа 2а – Sol. f or injection prefilled 3 MIU- 3 пъти седмично по 1 флакон подкожно за 48 седмици • Пегилиран Interferon алфа 2а (PEG- IFN α2а)- Sol. for injection prefilled syringe, 180 µg- 1 път седмично по 1 флакон подкожно за 48 седмици 2. Нуклеозидни/нуклеотидни аналози (NA), които са инхибитори на обратната транскриптаза на НВV вирусната полимераза: • Lamivudine (LAM), film-coated tablets 100 mg, по 1табл дневно • Telbivudine (TBV), film-coated tablets 600 mg, по 1табл дневно • Entecavir (ETV), film-coated tablets 0.5 mg, по 1табл дневно (2 табл в случаите на установена LAM- резистентна мутация ) • Adefovir dipivoxil (ADV) , film-coated tablets 10mg, по 1табл дневно • Tenofovir в неговите 2 молекулни форми - Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), film-coated tablets 245 mg, по 1 табл дневно и Tenofovir alafenamidе fumarate (TAF), film- coated tablets 25 mg, по 1 табл дневно 1.3.3. Лечение с Interferon Интерферонът като първоначално лечение е показан при НВеАg позитивни и НВеАg негативни пациенти с лека или средно тежка форма на хроничен хепатит В (ХХ-В). На лечението с IFN по- добре отговарят пациентите с генотип А и В в сравнение с генотип С и D. Стандартното лечение с IFN е 48 седмици. Преценка за включване на лечение и предсказване на отговора: При НВеАg позитивните пациенти по- добре отговарят на лечението тези с по- нисък вирусен товар, висока ALT и тези с хистологична активност. От НВеАg негативните пациенти по- добре отговарят на лечението тези с по- ниска НВV DNA, висока ALT, млада възраст и женски пол. Нивото на HBsAg е важен фактор, който предсказва отговора на лечение. Намаляването на HBsAg < 1500 IU/ml на 3-ия месец от лечението предсказва добър отговор. При НВеАg позитивни пациенти ниво на HBsAg > 20 000 IU/m l предсказва липса на отговор и лечението трябва да бъде спряно. При НВеАg негативните пациенти липсата на намаление на HBsAg и липсата на намаление на НВV DNA с повече от 2log10 на 12-тата седмица показва липса на отговор и изисква спиране на лечението, особено при генотип D, каквито са повечето пациенти в нашата страна. Вирусологичният отговор на IFN се определя като ефективен при НВV DNA < 2000 IU/ml. Виремията се проследява на 3-ти, 6-ти месец и в края на лечението. Серологичният отговор при НВеАg позитивни пациенти е положителен при загуба на HBeAg и/или сероконверсия в anti HBeAg. Серологичните отговори за HBsAg са загуба на HBsAg и HBsAg сероконверсия- поява на anti HBsAg. Биохимичният отговор при лечение с PEG IFN се определя като нормализиране на ALT, която се проследява на 3 месеца поне 1 година след лечението. Хистологичният отговор представлява намаляване на некроинфламаторната активност и фиброзата в сравнение с първоначалната хистологична находка. Мониториране на пациентите, лекувани с IFN Всички пациенти, лекувани с IFN трябва да се проследяват периодично чрез определяне на кръвната картина, ALT, TSH, НВV DNA и количествено определяне на HBsAg. При НВеАg позитивните пациенти периодично се определят HBeAg и an ti HBeAg. След лечението с IFN пациентите с положителен отговор се проследяват продължително поради риска за релапс. Неотговорилите на лечение се проследяват също поради възможността за късна сероконверсия преди вземане на решение да бъдат включени на лечение с NA. Контраиндикации за лечение с IFN • декомпенсирана чернодробна цироза • тежки придружаващи заболявания на сърдечно-съдовата и дихателната системи • неконтролиран хипер- и хипотиреоидизъм • системни заболявания на съединителната тъкан • хронични активни бактериални инфекции • неутропения (<750) и тромбоцитопения (<50 000) • психични заболявания, епилепсия • усложнен захарен диабет • ХБН без диализа • болни с трансплантирани органи Странични ефекти при лечение с IFN Лечението с IFN е свързано с редица странични ефекти, въпреки че се понася от пациентите по- добре поради младата им възраст и липсата на придружаващи заболявания. Най- честите странични симптоми са грипоподобен синдром в началото на лечението, болки в мускулите, главоболие, отпадналост, загуба на тегло, депресия, косопад и локални реакции на мястото на инжектиране. Лечението с IFN може да предизвика леко потискане на костния мозък, но левко- и тромбоцитопенията се повлияват добре от намаляване на дозата като рядко възникват инфекции или кръвоизливи. При част от пациентите може да настъпи пристъпно изостряне с повишение на аминотрансферазите и билирубина, които в много редки случаи водят до тежка чернодробна недостатъчност. 1.3.1. Лечение с нуклеозидни/нуклеотидни аналози ( NA) NA инхибират репликацията на НВV чрез конкуриране на деоксиаденозин трифосфата, като предизвикват блокиране на удължаването на DNA веригата .Представляват 2 различни субкласа. Продължителността на лечението с NA не е определена. Липсата на НВV DNA в серума се установява 6- 12 месеца след започване на лечението. Продължителното подтискане на НВV DNA води до спиране на прогресията на възпалителния процес и фиброобразуването, спиране на прогресията до цироза, даже и до възвратимост на хистологичната находка в черния дроб. Продължителното лечение с NA е най-утвърдения метод за лечение на хроничната НВV инфекция в момента, независимо от тежестта на чернодробното увреждане. Напоследък се приема, че лекарствени продукти на избор са NA с висока бариера на резистентност ( ETV, TDF и TAF) като монотерапия, въпреки че в нашата страна прилагаме лечение и с LAM и TBV. На лечение с NA подлежат всички пациенти с Хронична НВV инфекция, при които се установява НВV ДНК над 2000IU/ml, както и тези лекувани с Interferon и неотговорили на лечение. Последната група, неотговорили на Interferon, трябва да бъде проследена поне 2 години след спиране на лечението на 6-месечни интервали с определяна на НВV ДНК и количествен титър на HBsAg. Отговор на лечението с NA Вирусологичният отговор с NA означава липса на НВV DNA, определена с чувствителна PCR методика. Липсата на намаление на НВV DNA с 1log10 на 3-ия месец от началото на лечението означава липса на отговор на лечение, което практически е много рядко. Установяването на НВV DNA 12 месеца от началото на лечението се означава като „частичен отговор„ Като вирусологичен пробив (breakthrough) се означава повишението на нивото на НВV DNA с повече от 1log10 от нивото на стартовата виремия. Вирусологичните промени обикновено предшестват повишението на ALT. Резистентността към NA се дължи на селектиране на мутирал НВV вирус поради разместване на аминокиселини във веригата му, което води до намалена чувствителност към NA. Мониториране на пациентите по време на лечението Всички пациенти, които се лекуват с NA се контролират с изследване на пълна кръвна картина, ALT, креатинин, креатининов клирънс, ниво на фосфатите, серумна НВV DNA на 3 месеца При пациентите на лечение с TDF нивото на НВV DNA се изследва на 6 месеца. При неопределяема НВV DNA, HBsAg количествено се изследва на 12 месеца. Бъбречният риск трябва да се изследва при всички пациенти преди включване на лечение, на всеки 3 месеца през първата година на лечението, а след това на 6 месеца. Висок бъбречен риск има при декомпенсирана чернодробна цироза, креатининов клирънс eGFR <60 ml/min, артериална хипертония, протеинурия, диабет, активен гломерулонефрит, прием на нефротоксични лекарствени продукти, органна трансплантация. При пациентите с бъбречно увреждане, които започват лечение с eGFR< 50ml/min се препоръчва включване на TAF или включване на редуцирана доза на ETV и TDF. Дозата на TAF от 25mg остава докато eGFR>15ml/min. ETV и TDF намаляват леко бъбречната функция като този нефротоксичен потенциал е по- изразен при лечение с TDF. Поради това мониторирането на бъбречната функция при пациентите на това лечение трябва да е постоянно. При фосфатемия < 2m g/dl трябва да се изследва и костната плътност. При лечение с TBV пациентите се наблюдават внимателно за наличието на мускулни симптоми. При тяхното обективизиране (изследване на креатинкиназа, ЕМГ) се налага превключване на друг NA. При лечение с LAM, TBV и ETV и установяване на вирусологичен и биохимичен пробив пациентите се превключват на TDF или TAF. 1.4. Специални групи пациенти: Коинфекция с HIV Лечението на коинфекцията HBV/HIV се провежда с базирани на TDF или TAF –ART режими, независимо от броя на CD4 клетките поради високия риск за прогресиране на НВV инфекцията. Лечението трябва да е продължително поради високия риск от бързо реактивиране на НВV инфекцията след спиране на лечението. Всички пациенти с хронична НВV инфекция трябва да се скринират за HIV преди започване на лечение. Коинфекция с HDV Основното лечение на коинфекцията HBV/HDV е лечението с IFN алфа. Поради недобрия отговор при лечение за 48 седмици, тази коинфекция може да се лекува и удължено за 96 месеца. Не е ясно дали лечението с IFN при липса на добър вирусологичен отговор води до намаляване на прогресирането на чернодробното увреждане и риска за развитие на чернодробна цироза. Лечението с NA не повлиява съществено нивото на HDV RNA. Препоръчва се да се провежда при пациенти с напреднало чернодробно увреждане и НBV DNA> 2000 IU/ml, за да се блокира резидуалната репликация на НВV. Поради това лечението с NA трябва да се провежда при всички пациенти с чернодробна цироза и определяема НBV DNA. Коинфекция с HСV При пациентите с хронична НВV инфекция коинфекцията с HСV ускорява прогресията на чернодробното увреждане и риска за развитие на ХЦК. Отговорът на лечението на НСV инфекция при коинфекция с НВV е същия както на моноинфекция с НСV. При тези пациенти съществува риск за реактивиране на НВV инфекция по време и след лечението на НСV. Поради това преди започване на лечение на НСV инфекцията всички пациенти трябва да бъдат изследвани внимателно за серологичния им НВV- статус. При установяване на положителен anti HBcAg- статус и липса на anti HBsAg в титър > 1:10, както и положителните за HBsAg, се изследва HBV DNA. При положителна HBV DNA се започва лечение с NA преди започването на лечението на НСV инфекцията с ДДАС. Не е изяснено точно колко трябва да продължи лечението с NA и мониторирането на НВV инфекцията след приключване на лечението на НСV инфекция с ДДАС. НВV инфекция при деца При децата НВV инфекцията много често протича безсимптомно, но съществува риск от прогресиране и усложнения. Лечението на НВV инфекцията при деца е възможно с PEG IFN, ETV, TDF и TAF. При подрастващи( 12-18г) деца в нашата страна от 2018г е позволено провеждането на лечение с препарата TDF. Лечението се провежда при НВeAg позитивните и НВeAg негативните пациенти според изискванията за възрастни. Изисква се много добро мониториране на бъбречната функция и костната плътност. НВV инфекция при бременни Всички бременни трябва да се изследват за HBsAg и antiHCV през първото тримесечие на бременността. Добре е всички бременни, които са на лечение с NA да превключат на лечение с TDF. При бременни с HBV DNA > 200 000 IU/ml или HBsAg > 4log 10IU/ml, установена по време на бременност, трябва да започне профилактика с TDF от 24-та-28-ма гестационна седмици, което да продължи минимум 12 седмици след раждането. У нас при установяване на НВV инфекция по време на бременността, от практическа гледна точка, често лечението започва и с LAM. За предпазване на перинаталната трансмисия, която се появява основно по време на раждането и е причина за хроничната НВV инфекция при новороденото, се препоръчва прилагането на комбинация от HBIG (Hepatect СР) и ваксиниране в първите 12 часа след раждане. Това се препоръчва особено при НВeAg позитивните майки. Провеждането на лечение с NA по време на бременността увеличава ефективността от приложението на HBIG и ваксинирането. Кърменето е разрешено, както при нелекуваните НВsAg позитивни така и при тези, които са на лечение с TDF. НВV инфекция при пациенти на имуносупресивна и химиотерапия Рискът за реактивиране на НВV инфекцията е висок при всички пациенти на химио- или имуносупресивно лечение, които са НВsAg позитивни или НВsAg негативни и anti HBcAg позитивни. Висок риск съществува и при пациентите, получаващи новите биологични лекарствени продукти, както и тези получаващи само Rituximab или в комбинация с кортикостероиди. Поради това, всички пациенти на които предстои започването на имуносупресивна терапия, подлежат на скриниране за НВV инфекция. При установяване на настояща и прекарана в миналото инфекция с позитивни за anti HBcAg, с и без anti HBsAg се започва профилактика с NA. Ако пациентите са положителни за HBsAg, те подлежат на изясняване за чернодробното им заболяване и вземането на решение за провеждане на профилактично или продължително лечение след спиране на имуносупресивното лечение. Профилактиката трябва да продължи поне 12-18 месеца след спиране на имуносупресивното лечение и се спира само ако основното заболяване е в ремисия. Биохимичните показатели и HBV DNA се проследяват на 3-6 месеца по време на профилактичното лечение и поне 12 месеца след спиране на NA, понеже реактивирането на НВV инфекцията е най- често след спиране на NA. НВV инфекция при пациенти на диализа и с бъбречна трансплантация Всички пациенти на диализа и след бъбречна трансплантация подлежат на скриниране за НВV инфекция. Негативните за НВV пациенти трябва да се ваксинират трикратно, въпреки по- ниския ефект от ваксинирането при тях. Всички HBsAg- позитивни от тези 2 групи трябва да се лекуват с ETV, TDF и TAF. При пациентите на хемодиализа дозата на ETV и TDF се редуцира според стойностите на eGFR, особено при тези с eGFR,< 50ml/min. Дозата на TAF не изисква промяна ако eGFR,> 15ml/min. При някои пациенти на диализа може да се използва и PEG. Мониторирането при пациентите на хемодиализа трябва да става с измерване на HBV DNA понеже диализата намалява стойностите на ALT и тя не е адекватен биохимичен маркер. Трансплантираните пациенти, които са HBsAg негативни и anti HBcAg позитивни трябва да се мониторират много внимателно след трансплантация за HBsAg. HBsAg- позитивните пациенти трябва да получават профилактично или стандартно лечение с NA. ETV и TAF са предпочитани при лечение на наивни пациенти. Лечението на инфекцията трябва да е продължително като води до подобряване на чернодробното увреждане и подобрява преживяемостта. IFN е контраиндициран при тях поради риск за отхвърляне на трансплантанта. Лечение на екстрахепатални промени при НВV инфекция Екстрахепаталните промени при НВV инфекция включват васкулит, пурпура, нодозен полиартериит, артралгии, периферна невропатия и гломерулонефрит. Имунните екстрахепатални промени са криоглобулинемия, позитивни ревматоиден фактор и възпалителни маркери- С-реактивен протеин, фактори на комплемента С3 и С4. Пациентите, които са с екстрахепатални промени и са HBsAg-позитивни с активна вирусна репликация, могат да отговорят на лечение с NA. Лечението с PEG IFN може да влоши тези промени, поради което е контраиндицирано. При някои подбрани особени пациенти с екстрахепатални изяви към лечението с NA може да се приложат плазмафереза, кортикостероиди или някои имуносупресори. 2. ХРОНИЧЕН ХЕПАТИТ С 2.1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Днес се приема, че около 70 млн. по света са инфектирани с вируса на хепатит С (HCV). Данните за България сочат до 1,5% честота на HCV инфекция сред населението. Острата инфекция с НСV хронифицира в 80%. НСV има 8 генотипа (GT). В България над 80% от пациентите са инфектирани с генотип 1 (GT 1), който има 2 основни субгенотипа- 1а и 1b, определянето на които е важно за избора на лечение. GT1a у нас и в Европа е 10 - 15%. С GT3 са инфектирани 8 - 10% от пациентите у нас. Този генотип прогресира по-бързо и е по-труден за лечение. Генотиповете 2, 4, 5 и 6 се срещат много рядко в нашата страна. Около 30% от болните с хроничен хепатит С развиват чернодробна цироза в продължение на 20 - 30 г. след инфектирането. Процентът нараства при алкохолна употреба, затлъстяване, захарен диабет, криоглобулинемия следствие на инфекцията. Напредването на заболяването води до чернодробна цироза и риск от развитие на хепатоцелуларен карцином (ХЦК). 2.2. Скрининг - включва изследване на НСV антитела (anti-HCV). 2.3. ДИАГНОЗА Диагнозата на хроничната НСV инфекция се поставя след доказване на anti- HCV и наличие на HCV RNA в кръвта чрез чувствителен молекулярно- биологичен метод. Диагностичното изясняване изисква: 2.3.1. Лабораторни изследвания: ПКК, коагулация, АСАТ, АЛАТ, АФ, ГГТП, общ белтък, албумин, билирубин, креатинин. 2.3.2. Гено- и субгенотипизиране. 2.3.3. Ехографско и Доплерово изследване на черния дроб. 2.3.4. Неинвазивни методи за оценка на степента на чернодробното увреждане (фиброза): Ултразвукова еластография или серумни биомаркери. APRI и FIB-4 са нескъпи и надежни биомаркерни панели (СЗО, EASL, AASLD). 2.3.5. Чернодробна биопсия се извършва при съмнения за ко-морбидност (статоза, автоимунен хепатит, алкохолно увреждане на черния дроб). Чернодробна биопсия не е задължителна и не се извършва при клинични, лабораторни и ендоскопски данни за чернодробна цироза. 2.3.6. Уточняване на извънчернодробните изяви на НСV инфекцията, придружаващи заболявания и състояния, имащи отношение към лечението - декомпенсирана чернодробна цироза, ХБН, ко-инфекция с НВV и HIV, пациенти на субституираща терапия и активни наркозависими. 2.4. ЛЕЧЕНИЕ Целта на лечението е да се ерадикира HCV инфекцията, за да се предотврати развитието на чернодробна цироза, декомпенсация на цирозата и ХЦК. Лечението се приема за успешно при достигане на траен вирусологичен отговор (ТВО - SVR) - недоловима HCV RNA (≤ 15 IU/ml) в края на 12-ата (SVR12) или 24-та (SVR24) седмица след края на лечението. Пациентите без цироза не се проследяват след завършване на лечението, а тези с фиброза F3 и цироза се проследяват на 6 месеца чрез ехография на черния дроб поради риск за развитие на ХЦК. Пациентите с варици на хранопровода се проследяват ендоскопски и след ерадикацията на HCV. 2.4.1. Индикации за лечение Всички пациенти с хронична НСV инфекция подлежат на лечение с директно действащи антивирусни средства (ДДАС) без забавяне. 2.4.2. ДДАС - лекарствени продукти • Фиксирана дозова комбинация от Sofosbuvir (400 mg) и Ledipasvir (90 mg) в една таблетка, прилагана веднъж дневно (SOF + LDV) • Фиксирана дозова комбинация от Grazoprevir 100 mg и Elbasvir 50mg в една таблетка, прилагана веднъж дневно (GZR + EBR) • Фиксирана дозова комбинация от Sofosbuvir 400 mg и Velpatasvir 100 mg в една таблетка, прилагана веднъж дневно (SOF + VEL). • Фиксирана дозова комбинация от Glecaprevir 100 mg и Pibrentasvir 40 mg, прилагана дозов режим 3 таблетки веднъж дневно (GLE + PIB). • Фиксирана дозова комбинация от Sofosbuvir 400 mg, Velpatasvir 100 mg и Voxilaprevir 100 mg, прилагана веднъж дневно (SOF + VEL + VOX). • Ribavirin ежедневно, дозиран на килограм тегло (1000 или 1200 mg при пациенти съответно < 75 kg или≥ 75 kg), (RBV). RBV се прибавя към терапевтичния режим при индикации. Комбинацията SOF+VEL е първата регистрирана пангенотипна лекарствена комбинация у нас. Други два регистрирани пангенотипни терапевтични режима са GLE+PIB и SOF+VEL+VOX. Те са подходящи за лечение на пациенти с генотип 1 - 6, както и на неотговорилите на предишно лечение с PEG -IFN + RBV или PEG -IFN + RBV + NS 3/4A PI (протеиназен инхибитор - Boceprevir или Telaprevir). Пангенотипният режим GLE/PIB е много подходящ за лечение на чернодробното увреждане със или без цироза за 8 седмици. Режимът SOF+VEL+VOX е подходящ терапевтичен режим за лечение на неотговорили на ДДАС. 2.4.3. Терапевтични схеми 2.4.3.1. HCV Генотип 1: Пациентите, инфектирани с HCV GT1, трябва да бъдат лекувани, както следва: Табл. 7. Лечение на наивни пациенти с GT1 Лечение на пациентите с GT1, неотговорили на лечение с PEG -IFN + RBV: Независимо от стадия на чернодробното увреждане, неотговорилите на лечение с PEG -IFN + RBV или PEG -IFN + RBV + NS 3/4A PI трябва да се лекуват 12 седмици със SOF+ VEL или LDV+ SOF. Неотговорилите на предишно лечение с PEG - IFN LDV/SOF SOF/VEL GLE/PIB EBR/GZR GT1а Без цироза 8 - 12 седм. 12 седм. 8 седм. 12 седм. при HCV/RNA <800000 IU/ml. или GT1а Цироза 12 седм. 12 седм. 8 седм. + RBV 16 седм. при HCV RNA >800000 IU/ml GT1b Без цироза 8 - 12 седм. 12 седм. 8 седм. 12 седм. GT1b Цироза 12 седм. 12 седм. 8 седм. 12 седм. + RBV +/- SOF или SOF + RBV пациенти без цироза могат да бъдат лекувани за 8 седмици с GLE+ PIB, а тези с цироза за 12 седмици. Неотговорилите на PEG -IFN + RBV пациенти могат да бъдат лекувани и с EBR+ GZR за 12 седмици при GT1в, а при GT1а лечението е 16 седмици. Лечението на пациентите с GT1, неотговорили на предишно лечение с ДДАС, се лекуват със SOF+VEL+VOX за 12 седмици. 2.4.3.2. HCV Генотип 2: Пациентите, инфектирани с HCV GT2, които са много рядко у нас, независимо от тежестта на чернодробното увреждане и от това дали са наивни или неотговорили на предишно лечение, трябва да бъдат лекувани с комбинацията SOF+ VEL в продължение на 12 седмици. Пациентите с GT2 без цироза могат да се лекуват за 8 седмици с GLE+ PIB, а тези с цироза и неотговорили на предхождащо лечение с PEG -IFN + RBV +/- SOF или SOF + RBV се лекуват 12 седмици. 2.4.3.3. HCV Генотип 3: Пациентите, инфектирани с HCV GT3, трябва да бъдат лекувани, както следва: Основната лекарствена комбинация за лечение на пациентите с GT3 е SOF+ VEL и GLE+ PIB. С комбинацията SOF+ VEL наивните пациенти без чернодробна цироза се лекуват 12 седмици. Наивните пациенти с чернодробна цироза се лекуват 12 седмици със SOF+VEL+ RBV. Тази терапевтична комбинация в момента трябва да се прилага при неотговорилите на предишно лечение пациенти с GT3 и с цироза за 12 седмици. Лечението на GT3 при наивни пациенти без цироза може да бъде осъществявано за 8 седмици с терапевтичния режим GLE+ PIB, а при тези с цироза - също за 8 седмици. С този режим ще могат да бъдат лекувани и неотговорилите на лечение с PEG -IFN + RBV +/- SOF или SOF + RBV пациенти без цироза за 12 седмици или с цироза, но за 16 седмици. Терапевтичната комбинация SOF+VEL+ VOX за 12 седмици е ефективна при пациенти с GT 3 без и с цироза, неотговорили на лечение с ДДАС. Това е групата на най-трудните за лечение пациенти с хронична НСV инфекция. 2.4.3.4. HCV Генотип 4: Пациентите, инфектирани с HCV GT4, трябва да бъдат лекувани, както следва: Наивните пациенти с GT4 без и с цироза трябва да бъдат лекувани за 12 седмици с терапевтичните режими LDV+ SOF, EBR+GZR, SOF+VEL. С терапевтичния режим GLE+ PIB се лекуват наивни пациенти без цироза за 8 седмици. Наивни пациенти с цироза се лекуват 8 седмици с терапевтичния режим GLE+ PIB. Неотговорилите на PEG-IFN + RBV без цироза трябва да се лекуват 12 седмици с LDV+ SOF, EBR+ GZR или SOF+ VEL. Тази група може да бъде лекувана и за 8 седмици с GLE+ PIB. Пациентите с цироза, неотговорили на PEG -IFN + RBV, трябва да се лекуват 12 седмици със SOF+ VEL, EBR+ GZR или за 12 седмици с GLE+ PIB. Продължителността на лечението с EBR+ GZR се увеличава на 16 седмици, като се прибавя RBV при виремия над 800 000 IU/ml. Неотговорилите на лечение с ДДАС пациенти с GT4 със и без цироза трябва да се лекуват за 12 седмици с очаквания терапевтичен режим SOF+ VEL+ VOX. 2.4.3.5. HCV Генотип 5 и 6: Пациентите с GT5 и GT6 се лекуват с терапевтичните схеми, използвани при GT 4. Терапевтичната комбинация EBR+ GZR не се прилага при тях. 2.4.3.6. Лечение на пациенти с хронична НСV инфекция в стадий на декомпенсирана чернодробна цироза Декомпенсираната цироза с GT 1 - 6 се лекува с терапевтичната комбинация SOF+ VEL + RBV за 12 седмици. Началната доза на RBV може да е 600 мг дневно и да се регулира според толерантността. При противопоказания за приложение на RBV лечението се провежда със SOF+ VEL за 24 седмици. При неотговорилите на ДДАС-съдържащи SOF или NS5A-инхибитор терапевтични режими пациенти с декомпенсирана чернодробна цироза GT 1 - 6 лечението трябва да е със SOF+ VEL+ RBV за 24 седмици. 2.4.4. Особени групи пациенти HIV Пациентите с HIV коинфекция се лекуват както тези с моноинфекция. При тях е важно съблюдаване на възможните клинично значими лекарствени взаимодействия. Доказано е, че SOF+LDV увеличава експозицията към Tenofovir, особено когато се използва със схема за лечение на HIV, съдържаща Tenofovir disoproxil fumarate и фармакокинетичен индуктор (Ritonavir или Cobicistat). В тези случаи се изисква често мониториране на бъбречната функция. HBV Пациентите с HВV коинфекция се лекуват както тези с моноинфекция. Пациентите с НСV инфекция трябва да се изследват за HВsAg и anti-HBc total. При положителен anti-HBc total нивата на серумния АЛАТ трябва да се следят месечно, за да се открие възможна реактивация по време на лечението с ДДАС. При НВV инфекция е задължително започване на нуклеозидна терапия преди включване на лечението с ДДАС. Лечението на активната НВV инфекция продължава поне 12 седмици след спиране на лечението на НСV инфекцията, като се мониторират месечно АЛАТ, ако лечението за HBV бъде спряно. ХБН При ХБН независимо от степента на бъбречното заболяване пациентите могат да се лекуват с терапевтичния режим GLE+ PIB за 8 седмици без цироза и за 12 седмици с цироза. Пациентите с тежко увредена бъбречна функция ( eGFR < 30 ml/min) или на хемодиализа трябва да бъдат лекувани с EBR+ GZR за 12 седмици при GT1b. При GT1а лечението с EBR+ GZR е за 16 седмици при виремия над 800 000 IU/ml, като се прибавя RBV 200 mg при Нв над 100 G/l. Лечението на НСV инфекцията преди бъбречна трансплантация подобрява постоперативните резултати. При ХБН (eGFR < 30 ml/min) или на хемодиализа пациентите не могат да бъдат лекувани със SOF-съдържащи режими. НСС Пациентите с НСV-свързан ХЦК трябва да се лекуват с ДДАС, ако се лекуват с палиативни методи. След чернодробна резекция и трансплантация подлежат също на лечение. Посттрансплантационен рецидив на НСV инфекцията Антивирусното лечение с ДДАС е добре да бъде проведено преди чернодробната трансплантация, докато пациентите са в листа на чакащите. Този подход доведе до намаление на чакащите за трансплантация. Трансплантираните пациенти с НСV инфекция получават рецидив късо време след трансплантацията, като инфекцията протича прогредиентно. При трансплантираните дозата на Tacrolimus трябва да се коригира до 0,5 mg веднъж седмично или 0,2 mg на всеки 3 дни, а дозата на Cyclosporin А трябва да се коригира до една пета от дневната доза, получавана преди лечението. Лечение на НСV инфекция при наркозависими Лечението на HCV инфекцията при пациенти на субституиращо лечение се провежда по общоприетите терапевтични схеми. Трябва обаче на индивидуална основа да се обмисли в рамките на мултидисциплинарен екип. Не се изискват специфична корекция на дозата на Methadone и Buprenorphine при субституиращото лечение, но следва да се извършва наблюдение за признаци на опиоидна токсичност или абстиненция. Употребяващите наркотици и алкохол или други пациенти с текущи социални проблеми и/или анамнеза за психично заболяване, както и тези с употреба на наркотици по време на лечението са изложени на риск от по-лошо придържане към лечението. 2.4.5. Мониториране на ефективността на терапията При пациенти на лечение с ДДАС трябва да се излседва HCV RNA на 3- тия или 6-ия месец след лечението. 2.4.6. Проследяване за странични ефекти и лекарствени взаимодействия Sofosbuvir - базираните терапевтични режими трябва да се използват с внимание при пациенти с eGFR < 30 ml/min/1.73m2) и тези на хемодиализа. Лечение с NS3/4A протеазни инхибитори (Paritaprevir или Grazoprevir) не трябва да се прилага при пациенти с декомпенсирана цироза (Child-Pugh B и C). Преди стартиране на терапия с ДДАС трябва внимателно да се проучат съпътстващите заболявания и лечението им, за да се вземат предвид евентуалните лекарствени взаимодействия (hep-druginteractions.org). Жени с детероден потенциал и/или техните партньори трябва да използват ефективна форма на контрацепция по време на лечението, съдържащо Ribavirin, и за срок от 6 месеца след завършване на лечението. Най-честите нежелани реакции при лечение с ДДАС са умора, главоболие, сърбеж, безсъние, гадене. Възможни лабораторни промени при лечение с ДДАС са преходна хипербилирубинемия (по -често индиректна), транзиторно повишение на трансаминазите, а при включен RBV - анемия. 3. ХРОНИЧЕН ХЕПАТИТ D 3.1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Вирусът на хепатит Делта (HDV) е дефектен (непълноценен) човешки РНК вирус. HDV не е в състояние да предизвиква самостоятелна инфекция без присъствието на HBV. HDV е широко разпространен, като в Европа са засегнати предимно Средиземноморските страни. В света са инфектирани 15 млн. души. Между 5-11% от инфектираните с HBV, вкл. и т.нар. носители на HВsAg са инфектирани с HDV. Заразяването става по- често като суперинфекция, отколкото като ко- инфекция. По данни на НЗОК за годишния брой болни по заболявания, включени в Наредба 38 за 2014 г, са лекувани 117 ЗЗОЛ с хроничен хепатит Д. HDV е отговорен за остри и хронични чернодробни заболявания и се счита за най-агресивния хепатитен вирус. Острата инфекция може да причини остра чернодробна недостатъчност, докато персистиращата инфекция обикновено причинява тежка форма на хроничен хепатит, която е свързана с бърза и честа прогресия до цироза и нейните крайни усложнения, чернодробна декомпенсация и хепатоцелуларен карцином (HCC). Уникалните характеристики на HDV, като тясното и задължително взаимодействие с HBV от една страна и способността му да се запазва при липса на помощен вирус от друга, обясняват защо е толкова трудно да бъде изчистена HDV инфекцията. Освен това, HDV РНК действа като рибозим, може да се саморазцепва за да се репликира; тя не кодира протеин с ензимна активност и заимства ензимите, необходими за репликация от заразената клетка, което е допълнително предизвикателство за идентифицирането на HDV-специфични мишени за антивирусни средства. 3.2. ДИАГНОЗА Критерии за поставяне на диагнозата са носителство на HBsAg, наличие на аnti- HDV антитела и наличие на HDV R NA, което доказва активна инфекция. Диагнозата хроничен хепатит D се поставя при установяване на положителна HDV RNA за повече от 6 месеца. Диференциалната диагноза се прави с инфекции с други хепатотропни вируси - HAV, HCV, други. HDV РНК трябва да се изследва при всички анти-HDV-позитивни индивиди, като се използва стандартизиран и чувствителен PCR анализ с обратна транскрипция, за да се диагностицира активна HDV инфекция. Наличието на анти- HDV (IgG или общи) антитела идентифицира HBsAg-позитивни лица, които са били изложени на HDV; тъй като анти-HDV антителата персистират след изчистването на HDV, е необходимо изследване за серумна/плазмена HDV РНК, за да се потвърди настъпваща HDV инфекция. При пациенти с остър хепатит, анти-HBc IgM трябва да се използва за разграничаване на лица с HBV/HDV коинфекция от HBsAg-позитивни лица, суперинфектирани с HDV. HBVe антиген (HBeAg)/анти-HBe статус и нивата на HBV ДНК трябва да се изследват, тъй като наличието на активна HBV инфекция може да влоши изхода на хепатит D. 3.3. ЛЕЧЕНИЕ Факторите, които трябва да се вземат предвид при идентифициране на пациенти с хроничен хепатит Д (CHD) с по-висок риск от прогресия на чернодробно заболяване, включват повишени нива на аминотрансферази и ГГТ, напреднал стадий на чернодробно заболяване, персистиране на HDV виремия, високи серумни нива на HBV ДНК и коинфекции с други вирусни инфекции. Трябва да се вземат предвид и кофактори на хронично чернодробно увреждане, като злоупотреба с алкохол, затлъстяване и диабет. Първа линия лекарствена терапия e Peg-IFN alfa 2a 180 μg s.c. веднъж седмично в продължение на 48 седмици при HDV-HBV ко-инфектирани пациенти с компенсирана чернодробна болест. Допълнителното лечение на нежеланите лекарствени реакции от терапията, при необходимост включва следните лекарствени продукти: При неутропения под 0,7500,500 g/l може да се прилага Filgrastim 500 000 IU/ kg s.c., при анемия с хемоглобин под 100 g/l може да се прилага Erythropoietin s.c. При неуспешно лечение на хепатит D с Peg-interferon alfa 2a и персистираща HBV- репликация, може да бъде приложено антивирусно лечение за хепатит В с нуклеозидни/нуклеотидни аналози. Критерий за оценка на ефективността на прилаганата терапия е оценката на вирусната репликация чрез определяне на серумната концентрация на HDV RNA посредством количествен real-time PCR в края на лечението. Проследяването се извършва на 6-ти месец от спирането на лечението. След щестия месец от спирането на лечението през 6 месеца до 3 години се контролират аминотрансферазите и HDV RNA. Доскоро стандартният IFNα и най-вече неговата пегилирана форма (pegIFNα) са единствената възможност за лечение на CHD. IFNα са молекули с широка антивирусна ефикасност срещу много вируси, включително HBV и HCV, като се смята, че синергизмът между антивирусната и имуномодулиращата активност на IFNα играе основна роля в контрола на CHB. При CHD, ефективнното IFNα лечение е свързано с намаляване както на маркерите за HBV, така и на HDV, което предполага, че комбинираното действие върху двете вирусни инфекции е от съществено значение за постигане на пълен контрол върху HDV инфекцията. Освен това, лечението с IFNα е противопоказано при пациенти със сериозни екстрахепатални коморбидности или напреднало чернодробно заболяване и е свързано със странични ефекти, които могат значително да повлияят на качеството на живот по време на лечението или да доведат до прекратяване на лечението. Вследствие на това, употребата на IFNα при пациенти с леко чернодробно заболяване (F0–F1) трябва да бъде внимателно преценена, като се вземат предвид новите терапевтични подходи. Всички пациенти с хроничен хепатит D и компенсирано чернодробно заболяване трябва да бъдат обмислени за лечение с bulevirtide Bulevirtide (BLV) е синтетичен липопептид, състоящ се от 47 аминокиселини от preS1 домейна на големия повърхностен протеин на HBV, който блокира прикрепването на HBsAg към клетъчния рецептор NTCP. Bulevirtide блокира навлизането на HBV и HDV в хепатоцитите, като се свързва и инактивира NTCP, транспортер на жлъчни соли в черния дроб, който е важен HBV/HDV рецептор, медииращ навлизането. Bulevirtide е показан за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит D при HDV-РНК позитивни в плазма (или серум) възрастни и педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години и тегло най-малко 10 kg с компенсирано чернодробно заболяване. Лечението трябва да се започне само от лекар с опит в лечението на пациенти с инфекция с HDV. Bulevirtide се прилага веднъж дневно (на всеки 24 часа ± 4 часа) чрез подкожна инжекция като монотерапия или при едновременно приложение с нуклеозиден/нуклеотиден аналог за лечение на основната инфекция с вирус на хепатит В (HBV). Препоръчителната доза Bulevirtide при възрастни пациенти е 2 mg веднъж дневно. Не са провеждани проучвания с Bulevirtide при пациенти с бъбречно увреждане, поради което бъбречната функция трябва да се проследява внимателно. По време на лечението може да настъпи повишение на жлъчните соли. Поради бъбречната екскреция на жлъчните соли, повишението на жлъчните соли може да бъде по-голямо при пациенти с бъбречно увреждане. Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh-Turcotte). Липсват данни при пациенти на възраст > 65 години, както и безопасността и ефикасността на Bulevirtide при пациенти с декомпенсирана цироза не са установени. В популацията в клиничните изпитвания преобладава HDV генотип 1. Не е известно дали HDV или HBV генотипът оказва влияние на клиничната ефикасност на Bulevirtide. Фармакокинетиката, безопасността и ефикасността на Bulevirtide при пациенти с декомпенсирана цироза не са установени и не се препоръчва употреба при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване. Основната инфекция с HBV трябва да се лекува едновременно съгласно настоящите терапевтични ръководства. Прекратяването на лечението с Bulevirtide може да доведе до реактивиране на инфекции с HDV и HBV и екзацербация на хепатита. В случай на прекратяване на лечението трябва да се извърши внимателно проследяване на чернодробните функционални показатели, включително нивата на трансаминазите, както и вирусния товар, определен чрез HBV-ДНК и HDV-РНК. Най-често съобщаваните нежелани реакции са повишение на нивата на жлъчните соли, главоболие, пруритус и реакции на мястото на инжектиране. Повишението на нивата на жлъчните соли обикновено е асимптоматично и обратимо след прекратяване на лечението. В регистрационното Ф3 проучване 100 от 150 пациенти с хронична инфекция с HDV са рандомизирани да получават незабавно лечение с Bulevirtide 2 mg веднъж дневно и друга група, в която лечението е отложено за 48 седмици. Рандомизацията е стратифицирана по наличието или липсата на компенсирана цироза, като всичките пациенти имат инфекция с HDV генотип 1. При групата пациенти на Bulevirtide 2 mg с незабавно лечение неоткриваема HDV РНК или понижаване на HDV РНК с ≥ 2 log10 IU/ml и нормализиране на нивата на ALT е при 45% от пациентите срещу 2% в групата на пациентите с отложено лечение.Неоткриваема HDV РНК или понижаване на HDV РНК с ≥ 2 log10 IU/ml се наблюдава при 71% от пациентите с незабавно лечение. В резюме всички пациенти с CHD и компенсирано чернодробно заболяване трябва да се обмислят за лечение с BLV. Комбинацията от pegIFNa и BLV може да се обмисли при пациенти без непоносимост или противопоказания към pegIFNa. IX. ТОКСИЧЕН ХЕПАТИТ 1. ЛЕКАРСТВЕНО ИНДУЦИРАН ХЕПАТИТ 1.1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Лекарство-индуцираното чернодробно увреждане може да бъде очаквано и в зависимост от дозата или независимо от дозата (непредсказуемо при реакция на свръхчувствителност). Протича като остро, протрахирано или хронично заболяване с картината на холестаза, некроза, стеатоза, хепатит (вкл.от холестатичен или стеатозен тип); чернодробна недостатъчност; съдови тромбози и пролиферация; фиброза или цироза на черния дроб; чернодробни тумори. Навреме поставената диагноза, прекратяването на приема на увреждащият лекарствен продукт и лечението на предизвиканото чернодробно увреждане е от съществено значение за еволюцията и прогнозата. Голям брой лекарствени продукти – естествени или синтетични продукти и техните метаболити, могат да доведат до чернодробно увреждане. Напоследък нараства честотата на регистрирани хепатоксични реакции във връзка с прием на билки или хранителни добавки, самостоятелно или в комбинация с лекарствени продукти. Лекарствено индуцираните хепатити съставляват 10% от всички изследвани за чернодробно заболяване лица; около 2% от всички хоспитализации за жълтеница; около ¼ от случаите с тежък хроничен хепатит и ¼ от болните с остра фулминантна чернодробна недостатъчност. Реалната им честота обаче е много по- голяма. 1.2. ДИАГНОЗА Липсват специфични диагностични критерии. Най-често се установяват симптом на холестаза и цитолиза, с или без белези на чернодробна недостатъчност, алергия или автоимунни прояви. Критериите за поставяне на диагнозата на лекарствено индуцираното чернодробно заболяване са представени на таблица 8. Таблица 8. Критерии за диагноза на лекарствено индуцирано чернодробно заболяване 1.Анамнеза Всички лекарствени продукти за последните 3 месеца и понастоящем, доза, продължителност - предполагаема връзка при 5-90 дни - вероятна връзка при <5 дни или >90 дни 2.Прекратяване приема на предполагаемия лекарствен продукт/и Бързо намаляване (7-8 дни) на серумната активност на аминотрансферазите с 50% - с висока вероятност за причинноследствена връзка Намаляване за 30 дни при хепатоцеларно и 180 дни за холестатично заболяване - Пo-малко вероятна връзка 3. Изключване на друга причина за чернодробно заболяване - Чернодробна биопсия (ако е необходима) Вирусни хепатити; Неалкохолен или алкохолен стеатозен хепатит, автоимунно заболяване, вкл. холестатичнно; билиарна обструкция, други 4.Възстановяване на приема (само ако не е разпозната връзката с Повишаване на серумната активност на АСАТ/АЛАТ и/или ГГТ/АФ чернодробното заболяване) Поне двойно нарастване на активността на ензимите Реакцията се приема за лекарствено-индуцирана хепатотоксичност ако са налице първите три критерии или ако са налице два от първите три и четвъртия. 1.3. ЛЕЧЕНИЕ 1.3.1. Основно – прекратяване приема на предизвикалия увреждането лекарствен продукт 1.3.2. Лечение на възникалите промени в черния дроб 1.3.3. Антидот, ако е наличен - N-Аcetylcystein (ACC) – антидот на аcetaminophen свързана токсичност - L carnitine – при хепатоксичност от валпроева киселина 1.3.4. Неспецифично лечение: - Аdemetionine: парентерално в доза 5-12 mg/kg (1-2 х 500 mg i v/i m ) или перорално - 10-25 mg/kg (2-3 х 500 mg); - Silymarin – 420-1200 mg/дневно; - alpha-tocopheroli acetas – 400-500 mg/дневно - Кортикостероиди – при реакции от хиперсензитивен тип, жълтеница, остра или подостра чернодробна недостатъчност (коагулопатия, енцефалопатия). 1.4. ПРОФИЛАКТИКА Мониториране на аминотрансферазите, ГГТ и АФ по време на лечение с различни лекарствени продукти. 1.5. ЕВОЛЮЦИЯ Лекарствено-индуцираното чернодробно увреждане е обратимо в рамките на 6 месеца. Фактори, предсказващи хронифицирането му са: наличие на фиброза, установена на първоначалната биопсия; терапия, продължила над 6 месеца след установяване на токсичната чернодробна реакция 2. АЛКОХОЛНА ЧЕРНОДРОБНА БОЛЕСТ 2.1. ОБЩА ХАРАКТЕРИСТИКА Алкохолната чернодробна болест е сборно понятие, включващо целия спектъра на морфологични