Проект на Наредба за изменение на Наредба № 14 от 14 ноември 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по ревматология

Национален съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти Проект! НАРЕДБА за изменение на Наредба № 14 от 14 ноември 2019 г. за приемане на фармако- терапевтично ръководство по ревматология (обн. в ДВ, бр. 94 от 2019 г., изм. и доп. бр. 38 от 2021 г., изм. и доп. бр. 38 и бр. 102 от 2022 г., изм.и доп. бр. 63 от 2023 г., изм. бр. 100 от 2024 г.) §1. Изменя се приложението към член единствен, което се публикува като притурка на интернет страницата на Държавен вестник. Заключителна разпоредба §2. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти, съгласно Протокол № ......... от ............... г. ПРЕДСЕДАТЕЛ ДОЦ. СИЛВИЯ ТЕРЕЗОВА Приложение към член единствен ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНО РЪКОВОДСТВО ПО РЕВМАТОЛОГИЯ Ревматологията е раздел на медицината, който се занимава с всички медицински аспекти на мускуло-скелетните и съединителнотъканните заболявания, които включват системни заболявания на съединителната тъкан, възпалителни ставни заболявания, остеоартрит, гръбначни проблеми, ревматизъм на меките тъкани и регионални болкови синдроми, а също така и нетравматични костни нарушения. Ревматичните болести имат огромно социално-икономическо значение. Те са найчестата причина за хронична болка и тежки физически увреждания. Остеоартрозата е четвъртата най-често срещана причина за инвалидизация в световен мащаб. Забележка: Лечението с неразрешени за употреба лекарствени продукти се извършва при условията и по ред, определени с Наредба № 10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266а, ал.2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (обн. ДВ бр.95 от 2.12. 2011г., доп. ДВ бр.24 от 12.03. 2013г.) на министъра на здравеопазването. Част първа ВЪЗПАЛИТЕЛНО-СТАВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ (по МКБ код М05) I. Дефиниция Ревматоидният артрит (РА) е хронично автоимунно заболяване с неизвестна етиология. Основната му клинична проява е симетричният прогресиращ ерозивен артрит. Наред с това могат да бъдат зесегнати редица други органи и системи. Честотата на РА варира от 0.5% до 1.5%. Обикновено се изявява във възрастта между 35 и 55 год. При жените се среща 3 пъти по-често, отколкото при мъжете. У нас засегнатите от това заболяване са около 30000-35000. II. Диагноза на РА Днес за диагностициране на РА се използват критериите на ACR от 1987 год. 1. Сутрешна скованост във или около ставите, продължаваща поне един час преди максималното подобрение. 2. Артрит в три или повече ставни зони, установени от лекар. Отчитат се 14 възможни ставни зони (вдясно и вляво) - проксимални интерфалангеални стави, метакарпофалангеални стави, китка, лакът, коляно, глезен, метатарзофалангеални стави. 3. Артрит на стави на ръцете (китки, метакарпофалангеални или проксимални интерфалангеални стави). 4. Симетричен артрит (едновременно засягане на едни и същи ставни зони двустранно). Не се изисква абсолютна симетрия при засягане на проксималните интерфалангеални, метакарпофалангеалните или метатарзофалангеалните стави. 5. Ревматоидни възли, установени от лекар. 6. Ревматоиден фактор в серума. Установяване на повишено количество на ревматоиден фактор в серума с метод, който е положителен при по-малко от 5% при здрави лица. 7. Рентгенови промени. Наличие на типични за РА рентгенови промени при рентгенография на ръце и китки - костни ерозии, периставна остеопороза. Първите 4 критерия трябва да са били налице поне 6 седмици. Диагнозата РА се поставя, ако са налице най-малко 4 от 7-те критерия. Клиничната картина при РА понякога се оформя в продължение на месеци. Това прави ранната диагноза трудна. Получените доказателства за драматичното подобряване на прогнозата при пациенти с РА, лекувани рано в еволюцита на болестта със к-БМАРЛ, както и по-ниската ефективност на приложеното лечение на по-късен етап, определиха необходимостта от създаването на нови критерии за отдиференциране на пациентите с ранен ревматоиден артрит. През 2010 год. са приети класификационните критерии на ACR/EULAR, за пациенти неизпълващи критериите на ACR от 1987 г. Целта е да се определят тези индивиди с ранно ставно възпаление, които бихме лекували с БПАРЛ, за да не допуснем хронифициране или ставно увреждане. Класификационни критерии за ранен РА на ACR/EULAR от 2010 г 1. Наличие на периферен артрит в различни стави зони, доказан клинично, чрез УЗ или МРТ: 0-5 т.; 2. Имунологична активност - позитивна или отрицателна серология за RF и/или анти- ССР: 0-3 т.; 3. Възпалителна активност - повишени или нормални стойности на CRP и/или СУЕ: 0-1 т.; 4. Давност на ставните оплаквания - повече или по-малко от 6 седмици: 0-1 т. По критериите от ACR 1987 г., за да се постави диагнозата РА, е необходимо да са проявени поне 4 от 7-те критерия. Те имат 91% чувствителност и 89% специфичност. През 2010 г. ACR/EULAR публикува нови критерии за охарактеризирането на пациентите, непопадащи в тези от ACR 1987 г. Те са разделени в 4 групи, като диагноза РА може да се постави при наличие на сбор от 6 точки. Диагнозата ранен РА се приема при наличието на сбор ≥ 6 т. Дългосрочната прогноза на РА не е добра. На десетата година от началото на болестта 50% от болните са със значително намалена функционална активност, а на двадесетата година – 80%. Средната продължителност на живота на болните е намалена от 3 до 18 години. Най-чести причини за смърт са инфекции, сърдечни заболявания, белодробна и бъбречна недостатъчност, стомашно-чревни усложнения. III. Диференциална диагноза Диференциалната диагноза при РА се прави с редица болести, в клиниката на които ставният синдром е водещ или се проявява на определен етап от еволюцията им. Най- често се налага разграничаване от следните заболявания: 1. Серонегативни спондилоартрити (болест на Бехтерев, псориатичен артрит, синдром на Reiter, артрит при възпалителни чревни болести). 2. Артрити, свързани с инфекция (септичен артрит, реактивен артрит, ревматизъм и др.) 3. Системни заболявания на съединителната тъкан (СЛЕ, системна склеродермия, полимиозит/дерматомиозит, системни васкулити, болест на Behcet, overlap- синдром и др.) 4. Кристални артропатии (подагра, хондрокалциноза и др.) 5. Остеоартроза 6. Други заболявания (саркоидоза, хемофилна артропатия, фибромиалгия, хемохроматоза, интермитентна хидрартроза, пигментен вилонодуларен синовит и др.) IV. Стратегия в терапията на РА 1. Терапия на активен РА с цел да се постигне ремисия или намаляване активността на заболяването, ако не може да се постигне ремисия. 2. Целта да се постигне ремисия е особено важна при пациентите с радиологични данни за прогресия. 3. При възрастни пациенти с РА, С-реактивен протеин и активността на заболяването трябва ежемесечно да се мониторират от специалист, докато не се постигне намаляване активността на заболяването или ремисия. Първоначална фармакологична терапия • Конвенционални болест-модифициращи антиревматоидни лекарства (кБМАРЛ) 1. Възрастни пациенти с новодиагностициран активен РА a. Първа линия терапия с кБМАРЛ монотерапия (перорално methotrexate (МТХ), leflunomide или sulfasalazine) колкото е възможно по-скоро и най-добре в рамките на 3 месеца от началната проява на симптомите. b. Hydroxychloroquine е алтернатива на methotrexate, leflunomide или sulfasalazine, при слабо до палиндромно заболяване. c. Дозата може да се повишава до максимално поносимата. 2. Да се обмисли кратко-временно прилагане на кортикостероиди (перорално, интрамускулно или интраартикуларно) при стартиране на терапия с кБМАРЛ. 3. Добавяне на второ кБМАРЛ (перорално methotrexate, leflunomide, sulfasalazine или hydroxychloroquine) към първоначално използваното кБМАРЛ (step-up стратегия), когато не се постига ремисия или намаляване активността на заболяването, въпреки повишаване на дозата. • Терапията с кортикостероиди трябва да продължава за възможно най-кратък период от време. • Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВл) се предписват само когато е налице неадекватен контрол на болката и сковаността. o НСПВл се предписват във възможно най-ниската ефективна доза и за възможно най-кратък период от време. o Да се имат предвид техните нежелани лекарствени реакции (НЛР), като гастро- интерстинална, кардио-васкуларна, чернодробна и ренална токсичност. o Пациентите редовно да се проследяват за НЛР. o Да се предпише инхибитор на протонната помпа (omeprazole и др.) ако е необходимо. o Да се имат предвид и индивидуалните рискови фастори, като възраст и бременност. o Ако пациента е наложително да приема ниски дози aspirin, то трябва да се обмислят други линии терапия преди да се добавят НСПВл (+ инхибитор на протонната помпа), когато контрола на болката и сковаността са неадекватни. V. Лекарствена терапия Фармакотерапия на РА включва: ➢ Неселективни нестероидни противовъзпалителни лекарства (Diclofenac, Dexketoprofen) и СОХ-2 селективни - Etoricoxib, Celecoxib и др. ➢ Глюкокортикостероиди – Prednisolone, Methylprednisolone и др. ➢ Конвенционални болест модифициращи антиревматоидни лекарства (к-БМАРЛ) – Methotrexate, Leflunomide, Hydroxychloroquine, Sulfasalazine. ➢ Биологични болест модифициращи антиревматоидни лекарства (б-БМАРЛ): • TNFα инхибитори – Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Certolizumab pegol и Golimumab • анти-β клетъчна терапия - Rituximab • инхибитори на ко-стимулацията на Т-клетките – Abatacept • IL-6 рецепторни антагонисти - Tocilizumab • IL-1 рецепторни антагонисти – Anakinra ➢ Селективни инхибитори на JAK кинази – Tofacitinib, Вaricitinib, Upadacitinib, Filgotinib. В Консенсуса на БДР и Препоръките на EULAR са залегнали следните основни положения за фармакологичното лечение на РА: Лечението със к-БМАРЛ трябва да започне възможно най-рано след поставяне на диагнозата РА. Забавянето на лечението, намалява възможността с монотерапия да се постигне ремисия при ранен РА. Целта на лечението е постигане на ремисия или ниска степен на болестна активност. Ремисията е основна терапевтична цел, особено при ранен РА, докато ниската болестна активност може да е подходяща алтернатива при пациенти с дългогодишен РА. Целта на лечението трябва да се достигне в рамките на 3 - 6 месеца. MTX е лекарствен продукт от първа линия на лечебната стратегия. При контраиндикации или непоносимост към MTX, като първа линия трябва да се имат предвид: leflunomide, sulfasalazine или инжекционно злато. Ако целта не е постигната с първоначално избрания кБМАРЛ и липсват лоши прогностични фактори, трябва да се премине към друго кБМАРЛ или комбинация от няколко кБМАРЛ. При наличието на лоши прогностични фактори или липсва успех от предшесващото лечение с кБМАРЛ се добавя биологичен лекарствен продукт или тсБМАРЛ. При пациенти, отговорили недостатъчно към MTX и/или друго кБМАРЛ, с или без ГК, трябва да се започне лечение с биологични БМАРЛ (бБМАРЛ) или таргетни специфични (БМАРЛ) тсБМАРЛ (EULAR 2016). Сегашната практика изисква да се започне с антицитокинов инхибитор: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab или tocilizumab, който трябва да се комбинира с МТХ (при липса на противопоказания). Само за tocilizumab, baricitimib и upadacitinib има доказателства, че монотерапията е толкова ефективна, колкото комбинация с МТХ. Таргетни специфични болесто модифициращи антиревматични лекарства (tsDMARDs, тсБПАРЛ), които инхибират Jak (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib). Пациентите с недостатъчен отговор към първия предписан антицитокинов инхибитор трябва да получат друг бБМАРЛ или тсБМАРЛ. Anakinra е предназначен за лечение при възрастни на признаците и симптомите на РА в комбинация с метотрексат с неадекватен отговор към самостоятелно прилаган метотрексат. Когато се уточнява лечението, трябва да се имат предвид и други фактори, освен болестната активност, като прогресия на ставните увреждания, коморбидност и профил на лекарствена безопасност. Болестната активност се оценява с помощтта на следните индекси: DAS28, SDAI и CDAI. Препоръката на БДР е в рутинната практика да се използва DAS28. За ремисия се приемат стойности на DAS28 по-малки от 2.6, а за ниска активност - стойностите между 2.6 и 3.2. Лекарствени продукти 1. Нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛ) НСПВЛ са група лекарствени средства с обезболяващ, противовъзпалителен и антипиретичен ефект. Те са сходни по фармакологични свойства, биологична активност и механизъм на действие. СОХ2 инхибиторите имат по-слаба токсичност по отношение на стомаха и дуоденума. НСПВЛ водят до симптоматично повлияване на ставната болка, сковаността, отока, функционалния капацитет на опорно-двигателния апарат, т.е. постига се значително клинично подобрение. Тези лекарствени продукти не променят хода на болестта, респ. и ставната деструкция. Продължителността на лечението зависи от активността на артрита. Препоръчват се краткотрайни курсове като се имат предвид кардиоиваскуларния, гастроинтестиналния и бъбречния риск. При лечението на РА най-често се използват: diclofenac, ketoprofen, meloxicam, aceclofenac, etodolac, naрroxen, ibuprofen, dexketoprofen, piroxicam, tenoxicam, indometacin, etoricoxib, celecoxib. Табл. 1. Обща характеристика на НСПВЛ 2. Конвенционални болест-модифициращи антиревматични лекарствени продукти (к-БМАРЛ) Metotrexate (MTX) е средство на избор при болни с РА. Поносимостта към препарата е много НСПВЛ Тmax (ч) t1/2 (ч) Доза (mg) Продължителност на действие (ч) Максимална денонощна доза (mg) Aspirin 2.5 2 - 3 500 - 1000 4 - 6 3000 Diclofenac 1 - 2 1 – 2 50 -100 8 - 12 150 Acеclofenac 1.25 - 3 4 - 4.3 100 12 200 Indometacin 4.5 5.8 25 -100 6 -12 150 Ibuprofen 2 - 2.5 2 200 - 400 6 - 8 2400 Dexketoprofen 0.15 – 1 0.35 – 1.65 25 8 75 Ketoprofen 1.5 2 50 -100 6 - 12 200 Naproxen 15 13 250 - 1000 12 1250 Meloxicam 5-6 20 7.5 - 15 24 15 Piroxicam 3-5 30 - 60 10 - 20 24 20 Tenoxicam 2 72 20 12 40 Nifluril 2 4 – 5 400 8 1200 Nimesulide 2.5 3.2 - 6 100 12 200 Celecoxib 2 - 3 8 - 12 200 12 400 Etoricoxib 1 22 60-90 12 90 добра. Ефектът му настъпва бързо (след 4–6 седмици). Той е антагонист на фолиевата киселина. Блокира дихидрофолат-редуктазата т.е. пуриновия синтез. Дозата е 7,5–25 mg/седм. Комулативната доза е 5 грама. МТХ задължително трябва да се приема с фолиева киселина 5 - 10 mg/седмично. Leflunomide е алтернатива на МТХ. Този продукт е инхибитор на пиримидиновия синтез. Трансформира се в активния метаболит малононитриламид, който блокира активността на дихидрооротат-дехидрогеназата. Лечението се започва с доза 100 mg дневно през първите три дни, а след това продължава с 20 mg ежедневно. Последните години не се прилага натоварваща доза, а директно се започва с 20 mg дневно. Ефектът му настъпва след 4–6 седмици. Sulfasalasine е алтернативен вариант при невъзможност да се започне лечение с МТХ. Препоръчаната схема за започване на лечението е: първа седмица 500 mg дневно (вечер); втора седмица 2 х 500 mg дневно; трета седмица 500 mg сутрин + 1000 mg вечер; четвърта седмица 2 х 1000 mg дневно. При недостатъчен ефект дoзата може да бъде увеличена на 3000 mg дневно. След постигане на ремисия или ниска болестна активност дневната доза може да бъде намалена на 2000 mg или 1000 mg. Нашият опит показа, че дозов режим 2 х 500 mg дневно 7 дни и преминаване на 2 х 1000 mg дневно през втората седмица се толерира добре и ефекта настъпва по-рано. Продължителността на лечението е неопределен. Соли на златото (Aurothioglucose, Sodium aurothiomalat, Sodium aurothiosulfate). Парентерално прилаганите соли на златото са алтернатива на МТХ. Възприето е лечението с парентералните препарати да започне с назначаване на неголеми, пробни дози. При първата инжекция се въвежда не повече от 10 mg злато, след седмица (при условие на добра поносимост) дозата се увеличава на 25 mg, а от 3-та седмица (при липса на странични ефекти) се назначава стандартна доза от 50 mg седмично до обща комулативна доза 1500 – 2000 mg. След това се продължава с поддържаща доза от 50 mg на 2 седмици (за 4 - 6 месеца), а по-късно дозата може да се намали на 50 mg ежемесечно в продължение на години. Ако няма подобрение при направени 800 mg златолеченито се спира поради липса на ефективност. Лечението с Penicillamin се започва със 125-250 mg/дн в продължение на 4 седмици. След това дозата се повишава със 125-250 mg/дн на всеки 4 - 12 седмици до постигане на ремисия, но не трябва да надвишава 1500 mg/дн. След постигане на ремисия или ниска болестна активност в продължение най-малко на 6 месеца се преминава на поддържаща доза, която обичайно е 500 - 750 mg/дн. При лечение с Penicillaminе се препоръчва назначаване на витамин В6 (пиридоксин) в доза 50-100 mg/24 часа и поливитаминозни добавки, особено при нарушение в храненето на болните. Антималарийни (chloroquine и hydroxychloroquine). Дългогодишният опит на Клиниката по ревматология в София е показал ефективността и безопасността на следната терапевтична схема при пациенти със средна телесна маса: 2 х 1 таблетка 20 - 30 дни, след което по 1 таблетка вечер. Лечението продължава месеци и години при редовен контрол за токсични прояви. Самостоятелната роля на антималарийните лекарства при лечението на РА е малка. По-често се прилагат в комбинация с МТХ. Azathioprine се използва като имуносупресивен антиметаболит самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти (най-често кортикостероиди) за промяна на имунния отговор. Терапевтичният отговор се проявява след няколко седмици до няколко месеца, което дава възможност да се намали дозата на глюкокортикоида. Прилага се в доза 1.25-3 mg/kg/24 часа при пациенти с ревматоиден артрит. Cyclophosphamide е алкилиращ агент. По-рядко се използва при болните с РА. Препоръчва се перорален прием в доза 1-2 mg/kg за денонощие. При наличие на васкулит 2 може да се приложи като пулсова терапия в доза 1000-1500 mg/m веднъж на 4 седмици. Cyclosporine А инхибира Т-клетъчния имунен отговор. Препоръчва се приложението му при неефективност на другите БПАРЛ. Лечението се започва с доза не по-голяма от 3 mg/kg за денонощие, в два приема. При необходимост дозата се увеличава с 0.5-1.0 mg/kg в зависимост от ефективността (оценява се след 6-12 седмици) и поносимостта. Максималната дневна доза не трябва да превишава 5 mg/kg. 3. Биологични болест-модифициращи антиревматични лекарствени продукти (б-БМАРЛ) • TNFα инхибитори - infliximab – химерно човешко-мише моноклонално антитяло от клас IgG1 - etanercept – рецептор за човешки тумор-некротизиращ фактор, p75 Fc фузионен протеин - adalimumab – е рекомбинантно човешко моноклонално антитяло - certolizumab pegol – пегилиран fab фрагмент от хуманизирано рекомбинантно, моноклонално антитяло, без трансплацентарен трансфер - golimumab – човешко моноклонално антитяло от клас IgG1κ • анти-β клетъчна терапия - rituximab – химерно мише/човешко моноклонално антитяло, представляващо гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG1 • инхибитори на ко-стимулацията на Т-клетките - abatacept – фузионен протеин • IL-6 рецепторни антагонисти - tocilizumab – хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу човешки интерлевкин-6 • IL-1 рецепторни антагонисти - anakinra – Човешки интерлевкин-1 рецепторен антагонист Adalimumab е рекомбинантно изцяло човешко IgG1 моноклонално антитяло, насочено срещу TNF-. Свързва и неутрализира разтворимата и мембранно-свързаната форма на TNF- . Прилага се подкожно по 40 mg веднъж на 2 седмици. При монотерапия, някои пациенти, при които отговорът към терапията с Adalimumab 40 mg през седмица е понижен, могат да имат полза от увеличаване на дозата до 40 mg адалимумаб всяка седмица или 80 mg през седмица. Адалимумаб трябва да се използва по време на бременност, само ако е изрично необходимо. Не се очакват ефекти върху кърмените новородени/кърмачета. Следователно Adalimumab може да се използва по време на кърмене. Adalimumab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; M08.1, M08.3, M08.4, Certolizumab pegol е пегилиран fab фрагмент от хуманизирано рекомбинантно, моноклонално антитяло, без трансплацентарен трансфер. Има висок афинитет към човешкия TNF-, както към разтворимата така и трансмембранната му форма. Не съдържа Fc фрагмент. Препоръчителната начална доза при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмици 0, 2 и 4. След началната доза, препоръчителната поддържаща доза е 200 mg на всеки 2 седмици. След като е потвърден клиничен отговор, може да се обмисли алтернативна поддържаща доза от 400 mg на всеки 4 седмици. Понастоящем Certolizumab pegol е първото и единствено одобрено от FDA биологично лекарство за лечение на нерентгенографски axSpA на базата на 52 седмично проучване C-AxSpAnd. (Secukinumab също получи одобрение от FDA за лечение на нерентгенографски axSpA). Перспективно събираните данни от над 500 бременности, с експозиция на Certolizumab pegol, с известен изход на бременността, включващи над 400 бременности, с експозиция през първия триместър, не показват малформативен ефект на Certolizumab pegol. Въпреки това, наличният клиничен опит е прекалено ограничен, за да се заключи, с разумна сигурност, че няма увеличен риск, свързан с прилагането на Certolizumab pegol по време на бременност. Certolizumab pegol трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост. CRIB проучване – проспективно, постмаркетингово, фармакокинетично проучване с дизайн за точна оценка на нивото на плацентен транфер на CZP от майките към децата. CZP е показал липсващ до минимален плацентарен трансфер (<0.1%). Certolizumab pegol може да се прилага при кърмене, а по време на бременност само при клинична необходимост. Certolizumab pegol се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; Etanercept е напълно човешки разтворим TNFα рецептор. Той е димер, състоящ се от извънклетъчната част на два рецептора за TNF, прикрепени към Fc фрагмента на човешкия имуноглобулин G1. Свързва се компетитивно с TNF- или TNF- в циркулацията и по този начин блокира тяхното взаимодействие с рецепторите за TNF върху клетъчната повърхност. При възрастни се прилага в доза 25 mg, два пъти седмично или 50 mg, веднъж седмично подкожно. Etanercept трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост. Жените с детероден потенциал трябва да обмислят използването на подходяща контрацепция, за да избегнат забременяване по време на терапията с etanercept и в рамките на 3 седмици след прекратяване на терапията. Може да се обмисли употреба на етанерцепт по време на кърмене, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената. Etanercept се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; M08.1, M08.3, M08.4, Golimumab е рекомбинантно изцяло човешко IgG1 моноклонално антитяло, насочено към TNF-α. Moноклоналните антитела свързват в стабилен комплекс, както разтворимата така и трансмембранната форма на TNF-α. Прилага се подкожно по 50 mg веднъж месечно. Пациенти с телесно тегло над 100 kg. при които след 3 до 4 дози не се постигне задоволителен клиничен отговор,може да се обсъди повишаване на дозата на голимумаб до 100 mg веднъж месечно, като се вземе предвид повишеният риск от определени сериозни нежелани лекарствени реакции при дозата от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg. При пациенти без данни за терапевтичен ефект след 3 до 4 допълнителни дози от 100 mg продължаването на лечението трябва да се преоцени. Golimumab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; Infliximab е химерно моноклонално антитяло, съдържащо човешки и миши компоненти. Свързва се специфично с разтворимата и трансмембранна форма на TNF-. Препоръчителната доза за лечението на болни с РА е 3 mg/kg., последвана от допълнителни инфузии в доза 3 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, след което – на всеки 8 седмици. Infliximab трябва да се прилага едновременно с метотрексат. Наличните данни показват, че клиничен отговор обикновено се постига до 12 седмици от началото на лечението. При пациенти с недостатъчен отговор или загуба на отговор след края на този период, може да се обсъди постепенно повишаване на дозата с приблизително по 1,5 mg/kg до максимална доза 7,5 mg/kg веднъж на всеки 8 седмици. Като алтернатива може да се обсъди и приложение в доза 3 mg/kg на всеки 4 седмици. Ако се постигне добър отговор, лечението на пациента трябва да продължи с избраната доза или при избраните интервали. Продължаването на лечението трябва да се обмисли внимателно при пациенти, при които няма данни за терапевтично повлияване през първите 12 седмици от лечението или след корекция на дозата. Тъй като наличният клиничен опит е ограничен, infliximab трябва да се използва по време на бременност, само ако е абсолютно необходимо. Infliximab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; Tocilizumab е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу човешкия IL-6 рецептор, получено чрез рекомбинантна ДНК технология. RoActemra, в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за: • лечение на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит (РА) при възрастни пациенти, които преди това не са лекувани с МТХ • лечение на умерен до тежък активен РА при възрастни пациенти, които са се повлияли недостатъчно или са имали непоносимост към предходно лечение с едно или повече болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) или към антагонисти на тумор-некротизиращия фактор (ТNF). При тези пациенти Tocilizumab може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато продължително лечение с MTX не е подходящо. Доказано е, че Tocilizumab намалява скоростта на прогресия на увреждане на ставите, измерена чрез рентгенография, и подобрява телесната функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат. Доказано е, че при непоносимост и когaто продължителното лечение с MTX не е подходящо tocilizumab е предпочитан биологичен агент за приложение като монотерапия. Препоръчителната доза е 8 mg/kg телесно тегло веднъж на всеки 4 седмици. Прилага се чрез венозна инфузия в продължение на 1 час. Регистрирана е и форма за подкожно приложение - 162 mg веднъж седмично. Tocilizumab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; M08.2; M08.3; M08.4. Rituximab е химерно мишо/човешко моноклонално антитяло насочено срещу CD 20 антигена разположен върху В лимфоцитите. Свързвайки се със CD 20 мембранния протеин rituximab индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза. Rituximab в комбинация с метотрексат е показан за лечение на възрастни пациенти с тежък активен ревматоиден артрит, които не се повлияват достатъчно или имат непоносимост към други болест- модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ), включително един или повече видове терапия с инхибитор на тумор-некротизиращия фактор (TNF). Доказано е, че Rituximab намалява честотата на прогресия на ставното увреждане, измерено чрез рентгенография, и подобрява физическата функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат. Прилага се под формата на две интравенозни инфузии по 1000 mg през 14 дни. След 6 - 12 месеца курса се повтаря. Преди всяка инфузия се прави премедикация с глюкокортикоид (интравенозно), аналгетик и антихистамин (интрамускулно). Rituximab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.2, M05.3, M05.8; 4. Таргет синтетични БМАРЛ (JAK инхибитори) tofacitinib - селективен инхибитор на JAK1 и JAK3 baricitinib - селективен инхибитор на JAK 1 и JAK 2 upadacitinib – селективен и обратим JAK1 инхибитор filgotinib - селективен и обратим JAK1 инхибитор Tofacitinib е селективен инхибитор на JAK1 и JAK3 като отслабва сигналите на интерлевкините (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферони тип I и тип II, което води до модулиране на имунния и възпалителния отговор. Tofacitinib в комбинация с метотрексат (MTX) е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен РА при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или с непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства.Tofacitinib може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато лечение с MTX не е подходящо. Препоръчителната доза при ревматоиден артрит е 5 mg, прилагана два пъти дневно или 11 mg таблетка с удължено освобождаване. прилагана еднократно дневно. Пациентите, лекувани с Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно, могат да преминат към Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно в деня след последната доза Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки. Пациентите, лекувани с Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно, могат да преминат към Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно в деня след последната доза Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване. Демонстрирана е фармакокинетична еквивалентност (AUC и Сmax) на Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно и Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно. Tofacitinib се прилага перорално със или без храна. При пациентите със затруднено преглъщане, таблетките Tofacitinib 5 mg могат да бъдат разтрошени и приети с вода. Таблетките с удължено освобождаване Tofacitinib 11 mg трябва да се приемат цели. Tofacitinib е показан за лечение на активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (положителен [RF+] или отрицателен [RF-] за ревматоиден фактор полиартрит и разширен олигоартрит) при пациенти на възраст 2 и повече години с недостатъчен отговор към предходна терапия с DMARD. Tofacitinib може да се прилага в комбинация с метотрексат (MTX) или като монотерапия в случай на непоносимост към MTX, или когато продължаващото лечение с MTX не е подходящо. Препоръчителната доза за пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ювенилен ПсА на възраст две и повече години се базира на следните категории за телесно тегло: 10 < 20 kg прилагат се 3,2 mg (3,2 ml перорален разтвор) два пъти дневно; 20 < 40 kg прилагат се 4 mg (4 ml перорален разтвор) два пъти дневно; ≥40 kg прилагат се 5 mg (5 ml перорален разтвор или 5 mg филмирана таблетка) два пъти дневно. Пациенти с тегло ≥40 kg, лекувани с тофацитиниб 5 ml перорален разтвор два пъти дневно, може да преминат към Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно. Пациентите с тегло <40 kg не могат да преминат от Tofacitinib перорален разтвор към Tofacitinib таблетки. Монотерапията с tofacitinib е съпоставима с другите терапии, по отношение на безопастността и ефeктивността. Комбинирата терапия на Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно и Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване с к-БМАРЛ, най-вече с methotrexate, показва близки клинични резултати до комбинираните терапии с б-БМАРЛ. Доказателства за персистиране на ефикасността при лечението с Tofacitinib за дългосрочен период до 8 години са предоставени от данни от едно текущо и едно завършено открито, дългосрочно проследяващо проучване. Tofacitinib разполага с данни за безопасност отчетени от дългосрочно проследяващо клинично проучване с продължителност на наблюдение за период от 9,5 години. Tofacitinib се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; M08.3, M08.4 Baricitinib е селективен и обратим инхибитор на Janus киназа (JAK)1 и JAK2. Показан е за лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти, които не се повлияват адекватно или имат непоносимост към лечение с едно или повече модифициращи болестта антиревматоидни лекарства. Може да се използва като монотерапия или в комбинация с МТХ. Препоръчителната доза е 4 mg веднъж дневно. Доза от 2 mg веднъж дневно е подходяща за пациенти на възраст ≥ 75 години и може да е подходяща за пациенти с анамнеза за хронични или рецидивиращи инфекции. Доза от 2 mg веднъж дневно може да се има предвид също и за пациенти, постигнали траен контрол на активността на заболяването с 4 mg веднъж дневно и отговарящи на изискванията за постепенно намаляване на дозата. Според EULAR има данни , които показват, че baricitinib може да бъде по-ефективен от TNF-инхибитор. (ref. EULAR 2016). Във всички проучвания пациентите, лекувани с Baricitinib 4 mg веднъж дневно, имат статистически значимо по-изразен ACR20, ACR50 и ACR70 отговор към 12-та седмица в сравнение с плацебо, MTX или адалимумаб. Времето до поява на ефект е бързо при различните критерии за резултат, със значимо по-изразен отговор, наблюдаван още на седмица 1. Наблюдавана е продължителна, трайна степен на отговор, с ACR20/50/70 отговори, които се задържат най-малко за 2 години, включително при дългосрочното разширено проучване. Baricitinib се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; Upadacitinib е селективен и обратим JAK инхибитор. При изследвания върху човешки клетки упадацитиниб инхибира преференциално сигнализирането чрез JAK1 или JAK1/3 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират чрез двойки JAK2. Upadacitinib е показан за лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD). Upadacitinib може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат. Препоръчителната доза упадацитиниб е 15 mg веднъж дневно. Upadacitinib се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8. Filgotinib е обратим JAK1-селективен инхибитор, който се приема перорално. Filgotinib има добре проучен профил полза-риск, без да засяга JAK2-медиираната хематопоеза или JAK3- медиираната имунна защита. Оптимизирането на профила на селективността към JAK1 инхибирането позволява използването на дози, които позволяват пикова ефикасност, без да се засягат сигналните пътища на JAK2 и JAK3. Така се избягва ограничаваща дозата токсичност, водеща до анемия или сериозна инфекция. В биохимични тестове Filgotinib преференциално инхибира активността на JAK1 и показа > 5 - пъти по-висока ефикасност на Filgotinib за JAK1 по отношение на JAK2, JAK3 и TYK2. Filgotinib е показан за лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD). Filgotinib може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат. Filgotinib e показан за перорално приложение. Filgotinib трябва да се приема перорално веднъж дневно със или без храна, като може да се приема по всяко време на деня. Таблетките трябва да се гълтат цели и не трябва да се делят, разтрошават или дъвчат. Препоръчителната доза Filgotinib за възрастни пациенти с ревматоиден артрит е 200 mg веднъж дневно. Препоръчва се начална доза от 100 mg веднъж дневно за пациенти на 75 години и повече, тъй като клиничният опит е ограничен. Filgotinib се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8 5. Глюкокортикоиди Глюкокортикоидите (ГК) притежават мощно противовъзпалително и умерено имуносупресивно действие. Техният ефект е много бръз и драматично подобряват артрита, но не променят естествиния му ход. Артритът се реактивира след спирането на ГК. Много сериозен проблем са нежеланите лекарствени събития вследствие на продължителното лечение с ГК. В клиничната практика са утвърдени следните индикации: 1. ГК се изписват за кратко време (бридж терапия) при болни с висока възпалителна активност, докато започнат да действат болест-модифициращите лекарства или за подпомагането на физикалното лечение. Най-често прилаганата доза е 5-10 mg prednisolone. 2. Наличието на извънставни прояви – серозит, язви на роговицата, васкулит, пулмонит и др. В тези случаи дозата е 40 – 60 mg дневно. При необходимост може да се проведе пулсова терапия с 1 g methylprednisolone като венозна инфузия. 3. ГК могат да се включат при неповлияване на артрита от болест-модифициращите лекарства или при наличие на контраиндикации за тяхното приложение. При хрониолечение с ГК задължително трябва да се провежда профилактика на остеопорозата с витамин Д. 4. ГК могат да се прилагат лакално като вътреставни и периставни инфилтрации. В ревматологичната практика у нас най-често се използват молекулите с кратка и средна продължителност на действие - hydrocortisone, cortisone, prednison, prednisolone, methylprednisolone. Молекулите с голяма продължителност на действие (betamethasone и dexamethasone) се използват по-рядко. 6. Имуносупресори Anakinra представлява копие на естествения човешки протеин, наречен „човешки IL-1 рецепторен антагонист“ и блокира рецепторите за IL-1. Предлага се под формата на инжекционен разтвор за подкожно приложение. Използва се в комбинация с МТХ при възрастни пациенти, които не са се повлияли адекватно само от МТХ Препоръчителната доза anakinra при РА е 100 mg веднъж дневно, прилагана приблизително по едно и също време всеки ден. Препоръки за лечението на РА Съгласно консенсуса на EULAR от 2016 г. и Консенсуса на БДР от 2019 г. лечението трябва да започне с к-БМАРЛ (methotrexate) възможно най-скоро след диагностицирането на РА. Това е съществена разлика в сравнение с терапията на заболяването през 90-те години, когато като първа линия на лечение са използвани НСПВл. Ако целта на лечението не е постигната от терапията с две ксБМАРЛ (като едното задължително е метотрексат) в адекватни дози в рамките на 6 месеца, трябва да се има предвид добавянето на бБМАРЛ или тсБМАРЛ. Друга нова препоръка е, че лечението с б-БМАРЛ трябва да се започне при незадоволителни резултати или контраиндикации за лечението с к-БМАРЛ. В съвременната практика, , най-често се започва с б-БМАРЛ или тс-БМАРЛ. При нелекувани пациенти с ранен РА и наличие на лоши прогностични фактори се препоръчва леченито да започне незабавно с метотрексат в комбинация с блокери на TNF- α, тсБМАРЛ или IL-6. За останалите биологични и таргет специфични БМАРЛ няма достатъчно данни за тази индикация. Добавянето на антималарик, особено при наличие на висока имунологична активност и глюкокортикоиди за кратко време има благоприятен ефект EULAR въведе три основни принципа за лечението на РА: • ревматолозите са специалистите, които трябва да лекуват пациентите • вземане на съвместно решение между пациента и ревматолога • отчитане на икономическата тежест на заболяването (освен високата стойност на директните разходи така и на индиректните свързани с намалената трудоспособност). Актуалните препоръки на EULAR са от 2016. РЕАКТИВЕН АРТРИТ (СИНДРОМ НА РАЙТЕР) Реактивният артрит (РеА) е негнойно ставно възпаление, породено от инфекция с извънставна локализация - пикочополова система или чревен тракт. Най-честите причинители са: Chlamydia trachomatis, Yersinia enterocolitica, Salmonella enterocolitica, Shigella flexneri, Campylobacter jejuni. От 60% до 80% от болните са носители на HLA-B27 антигена. Основна клинична проява е асиметричния олигоартрит или моноартрит, засягащ предимно долните крайници. Характерно е въвличането на аксиалния скелет и ентезите, което даде основание РеА да бъде класифициран в групата на серонегативните спондилоартрити. Уретритът, цервицитът, очното възпаление и кожно-лигавичните прояви често придружават ставния синдром. Обичайно боледуват мъже и жени между 20 и 40 годишна възраст. Постсексуалният РеА е по-чест при мъжете, а постентеритният РеА е еднакво срещан при двата пола. През последните 10 - 15 години честотата на РеА значително намаля. Синдромът на Райтер е частен случай на РеА, изявяващ се с триадата артрит, увеит и уретрит. Диагноза на РеА Днес за диагностициране на РеА се използват ревизираните класификационни критерии от 1999 година, приети на IV Международна работна среща в Берлин. Те включват големи и малки критерии, както и изключващи такива. Големи критерии • Артрит със следните характеристики (необходимо е наличието на 2 от посочините 3 признака): • Асиметричен • Моноартрит или олигоартрит • Предоминантно засягане на долните крайници • Предхождаща симптоматична инфекция, с една от следните две характеристики: • Ентерит (диария до 6 седмици преди началото на артрита) • Уретрит (дизурия до 6 седмици преди началото на артрита) Малки критерии (поне едно от следните) 1. Доказателствени данни за тригерна инфекция • Положителен PCR тест за нуклеинови киселини от сутрешна урина или уретрален/цервикален секрет за Chlamydia trachomatis. • Положителна копрокултура за чревни патогенни микроорганизми асоциирни с На IV Международна работна среща по ReA през 1999 г. в Берлин, се предлага терминът „реактивен артрит“ да се използва в случаи когато хроничният артрит и микробният причинител са асоциирани с HLA B27 или спондилоартропатия. За всички останали случаи на артрит асоцииран с инфекциозен причинител да се използва термина „инфекциозно свързан артрит“ (infection related arthritis). ReA 2. Доказателство за персистираща синовиална инфекция (положителна имунохистология или PCR за Chlamydia) Диагозата реактивен артрит се приема за сигурна, при наличието на два големи критерия и един малък критерий. Диагнозата е вероятна при: наличието на два големи критерия или един голям и един малък критерий. Класификационните критерии за ReA не се прилагат при установена друга причина за остър артрит или данни за друга артритогенна инфекция. Диференциална диагноза Най-често тя се прави със следните болести: • септичен артрит, • псориатичен артрит, • подагра, • синдром на Behet, • ревматоиден артрит, • ревматизъм, • болест на Bechterew, • лаимска болест и др. Стратегия на терапията Антибиотици 1. След първоначалното лечение на инфекцията, да не се прилагат антибиотици повече от 4 седмици, с цел да се третира реактивния артрит причинен от гастро- интестинална или уро-генитална инфекция. Лекарствена терапия 1. Нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛ) НСПВЛ притежават обезболяващ, противовъзпалителен и антипиретичен ефект. Те са средство на първи избор за лечението на РеА. НСПВЛ потискат възпалителния процес в ставите, аксиалния скелет и ентезите, като значително подобряват функцията на опорно- двигателния апарат. Продължителността на лечението зависи от активността на артрита и продължава докато е необходимо. При назначаването на съответния лекарствен продукт трябва да се отчитат рисковете, свързани със сърдечносъдовата система, стомашночревния тракт и бъбреците. При лечението на РеА най-често се използват: diclofenac sodium, aceclofenac, etodolac, naрroxen, ketoprofen, ibuprofen, dexketoprofen, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, indometacin, etoricoxib, celecoxib (виж РА). 2. Глюкокортикоиди При неефективност на лечението с НСПВЛ или висока активност на РеА (фебрилитет, астеноадинамия, хепатоспленомегалия, лимфаденомегалия, висцерални прояви, значително повишени стойности на СУЕ и CRP) се назначават глюкокортикоиди. Те притежават мощно противовъзпалително действие и техния ефект е много бръз. Прилагат се per os или i.v. Началната доза е 20 - 40 mg prednisolone в зависимост от активността на заболяването. При необходимост могат да се провеждат и пулсове с 1000 mg methylprednisolone i.v. Много добър ефект се постига при вътреставно и периставно приложение на ГК. В ревматологичната практика у нас най-често се използват молекулите с кратка и средна продължителност на действие - hydrocortisone, cortisone, prednison, prednisolone, methylprednisolone. Молекулите с голяма продължителност на действие (бетаметазон и дексаметазон) се използват по-рядко. 3. Конвенционални болест-модифициращи антиревматични лекарствени продукти (кБМАРЛ) Прилагат се при затегнато или хронично протичане на РеА. Около 50% от болните правят рецидив през първите 6 месеца. Sulfasalazine е средство на първи избор. Започнат през първите 3 месеца индуцира по- бърза и по-продължителна ремисия спрямо плацебо. Препоръчителната доза е 2 g/дн, но при определени случай може да бъде увеличена до 3.0 g/дн (виж РА). МТХ се прилага в случай на липса на ефект от лечението със sulfasalazine. Започва се с 10 mg /седмично и дозата постепенно се увеличава до 15-20 mg/седмично (виж РА). 4. Лечение на отключващата инфекция Чревните инфекции имат самоограничаващ се ход в рамките на 2 - 3 дни и обикновено не се налага антибактериално лечение. При болни с РеА и позитивна копрокултура се прилагат: бета-лактамни антибиотици - пеницилинови (amoxicillin, ampicillin) и трета генерация цефалоспорини (cefixime, ceftriaxone); хинолони (nalidixic acid, ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin); макролиди (аzithromycin) и други - сулфонамиди, тетрациклини. Лечението продължава 7 - 14 дни. Генито-уринарната форма на болестта най-често се причинява от Chl. trachomatis. Неусложнените форми (уретрит, цервицит) се третират 7 дни, докато усложнените (простатит, епидидидимит, салпингит, оофорит, параметрит) – 14 дни. Често пъти един антибиотичен курс не е достатъчен и се налага след почивка от 15 дни да се проведат още 1 – 2 курса. Средство на първи избор са макролидите (аzithromycin) и тетрациклините (doxycycline). Ефективността им е около 95%. Аzithromycin при възрастни хора се прилага по 1.0 грам еднократно дневно. За деца дозата е 10 mg/kg, но не повече от 1 g/дн. Не е потвърден фетален риск при проучвания с хора. Doxycycline се назначава 2 х 100 mg/дн. Не се препоръчва при деца под 8 години. При деца над 8 години - дозата е както при възрастните. Доказан е фетален риск, поради което не се дава по време на бременност. Erythromycin и сулфонамидите са по-малко ефективни и с повече нежелани лекарствени реакции. При деца, бременни и кърмещи жени еrythromycin е подходяща алтернатива. Дозата е 30 - 50 mg/kg, разпределена в 4 приема в продължение на 10 - 14 дни. Единственото приемливо лечение за неонаталната хламидийна офталмопатия е терапията с орален еритромицин 50 mg/kg дневно в продължение на 10-14 дни. АНКИЛОЗИРАЩ СПОНДИЛОАРТРИТ (по МКБ код М45) Серонегативен спондилоартрит (Анкилозиращ спондилит и неренгенографски спондилоартрит) I. Дефиниция Анкилозиращият спондилит (АС) е хронично възпалително ревматично заболяване, ангажиращо сакроилиачните стави (сакроилиит, като отличителен белег), гръбначния стълб във вариабилна степен и по-рядко периферните стави. Първичното огнище на възпаление при АС са сухожилните ентези и залавните места на лигаментите за костта, сакроилиачните и апофизeалните стави. Болестта има три основни клинични прояви от страна на опорно- двигателния апарат: 1. симптоми от аксиалния скелет, 2. периферен артрит и 3. ентезит. Патогномонични за АС са новото костно формиране - синдесмофитите и анкилозата на гръбначния стълб. АС е до голяма степен генетично детерминирано заболяване, което има подчертана асоциация с HLA-B27. Причислява се към спондилоартритите (СпА). АС е най-честото възпалително заболяване на гръбнака по света. Честотата му варира между 0.1% - 1.6%, до 2% за някои етнически групи. По-често се среща при мъжете, в сравнение с жените, съотношение мъже към жени - 2–3:1. В повечето изледвани кохорти с АС преобладават мъжете, но в проучване от 1996 г. съотношението мъже/жени достига приблизително 1:1. Вероятни причини за тези резултати са прицелно насочване към идентифицирането на мъжете с АС. Съобщаваната промяна в съотношението е свързана с повишената осведоменост на жените за болестта. II. Клинична симптоматика и диагностични критерии Както при много други заболявания, чиято етиология не е точно изяснена, диагнозата на АС се базира на клиничните особености. В ежедневната практика, предполагаемата клинична диагноза на болестта обичайно се подкрепя от рентгенологични доказателства за сакроилиит. В действителност, АС се смята от голяма част от клиницистите за “симптоматичен сакроилиит”. Понастоящем за диагностицирането на АС са общоприети модифицираните Ню Йоркски класификационни критерии от 1984 год. (табл. 1). Те имат чувствителност 83% и специфичност 98%. Клиничните пунктове в тези критерии отразяват по-голяма болестна продължителност и обичайно не са представени при ранното заболяване. Диагнозата се базира главно на наличието на рентгенографски промени в сакроилиачните стави, надвишаващи 2 степен едностранно. Таблица 1. Модифицирани Ню Йоркски критерии за анкилозиращ спондилит (1984) Хроничните костни и ставни увреди, каквито са деструктивните лезии (ерозии) и предимно проявите на ново костно формиране (остеосклероза и анкилоза) се развиват бавно в хода на болестния процес, поради което могат да минат няколко години на постоянна или флуктуираща болестна активност, преди те да станат откриваеми чрез рентгенографското изследване. Обичайно има продължително забавяне от средно около 8 и повече години между началото на симптомите и поставянето на диагнозата, основно поради изискването за документирани доказателства за рентгенографски сакроилиит. Поради горепосочените причини модифицираните Ню Йоркски критерии за АС не са подходящи за диагностициране в ранните фази на болестта. В началото на 90-те години навлиза магнитно резонансното изследване (МРИ), което обективизира възпалението на сакроилиачните стави (СИ) и гръбнака, много преди дефинитивните лезии в тях да станат откриваеми на конвенционална рентгенография. При болни с нормални СИ стави или с неясен/съмнителен образ на лицева рентгенография, но активен сакроилиит на МРИ, сигурен рентгенографски сакроилиит се развива в значителна пропорция от пациентите след 3-7 години. Възникна предположението, че болните с аксиален спондилоартрит, независимо от наличието или липсата на рентгенографски промени принадлежат към една болестна цялост. Днес терминът „аксиален СпА” обхваща: 1) пациенти с хронична болка в гърба, които имат АС, дефиниран чрез сигурни рентгенографски структурни промени в СИ стави и 2) пациенти с ранна или абортивна форма на СпА, със сакроилиачно възпаление при МРИ (образно рамо на класификационните критерии) или HLA B27 (клинично рамо на класификационните критерии) в комбинация с типичните особености на СпА (не- рентгенографски аксиален СпА) (табл. 2 и 3). Лонгитудинални проучвания, сочат прогресия на не-рентгенографския аксиален СпА към АС в 36-59% от случаите за ≥ 10г. Таблица 2. Класификационни критерии на ASAS за аксиален спондилоартрит (SpA) при ➢ Клинични критерии: - Болка ниско в гърба и скованост, с продължителност над 3 месеца, която се подобрява от раздвижване и не се облекчава от покой. - Ограничение в подвижността на поясния гръбнак в сагиталната и фронталната равнини. - Ограничение в разгръщането на гръдния кош, спрямо нормалните стойности за възрастта и пола. ➢ Рентгенологичен критерий: - Сакроилиит ≥ 2 степен двустранно или 3 - 4 степен едностранно. Дефинитивен АС се приема, ако е налице рентгенологичния критерий в съчетание с поне един клиничен критерий. пациенти с болка в гърба ≥ 3 месеца и възраст при началото < 45г. Сакроилиит от образно изследване* HLA-B27 плюс или плюс ≥ 1 признак на СпА# ≥ 2 други признаци на СпА# # Признаци на SpA Сакроилиит от образно изследване Възпалителна болка в гърба Активно (остро) възпаление на МРИ, Артрит високо суспектно за сакроилиит Ентезит (пета) асоцииран със СпА Увеит Сигурен рентгенографски сакроилиит Дактилит съгласно модифицираните NY критерии Псориазис Болест на Crohn/колит Добър ефект от НСПВл Фамилна анамнеза за СпА HLA-B27 Повишен СРП Критериите на ASAS за класифициране на аксиалния спондилоартрит (да се прилагат при болни с хронична болка в гърба и възраст при началото на болката в гърба < 45 години) Таблица 3. Спецификация на вариабилностите използвани в критериите за класификация на аксиалния спондилоартрит на Assessment of SpondyloArthrtis international Society (ASAS) СРП, С-реактивен протеин; HLA, човешки левкоцитен антиген; НСПВл, нестероидни противовьзпалителни средства. Новите класификационни критерии разшириха спектъра на СпА чрез включване на ранните форми на заболяване в допълнение към АС. Счита се, че пациентите с аксиален СпА (както не-рентгенографски аксиален СпА, така и АС) страдат от сериозно и инвалидизиращо заболяване • Аксиалният СпА засяга млади мъже и жени в най-продуктивната им възраст • Аксиалният СпА често остава неразпознат в продължение на години • Пациентите с не-рентгенографски аксиален СпА и АС имат сходни белези и симптоми • Нивата на болестна активност при пациентите с не-рентгенографски аксиален СпА и АС са сходни • BASFI и BASMI (представящи последиците от заболяването) са малко по- високи при болните с АС Основните клинични симптоми на АС са болка, скованост, умора и нарушена физическа функция. В ранните фази, функционалните ограничения се дължат на възпалението и Клинични критерии Определение Вьзпалителна болка в гьрба Сьгласно експертите: наличие на четири от следните пет параметри: (1) вьзраст при дебюта < 40г., (2) постепенно начало, (3) подобрение при раздвижване, (4) липса на подобрение в покой, (5) нощна болка (подобряваща се след раздвижване. Артрит Предшестващ или наличен активен синовит, диагностициран от лекар Фамилна анамнеза Наличие у родственици по първа или втора линия на всяко едно от следните: (а) анкилозиращ спондилит, (б) псориазис, (в) увеит, (г) реактивен артрит, (д) възпалително чревно заболяване Псориазис Предшестващ или наличен псориазис, диагностициран от лекар Възпалително чревно заболяване Предшестваща или налична болест на Crohn или улцерозен колит, диагностицирани от лекар Дактилит Предшестващ или наличен дактилит, диагностициран от лекар Ентезит Ентезит на петата: предшестваща или настояща спонтанна болка или чувствитвлност при изследване на залавното място на Ахиловото сухожилие или плантарната фасция за калканеуса. Преден увеит Предшестващ или наличен преден увеит, потвьрден от офталмолог. Добьр отговор кьм НСПВл Болката в гьрба отзвучава напьлно или се облекчава в рамките на 24- 48ч. след пьлна доза НСПВл . HLA-B27 Положителен тест, сьобразно стандартните лабораторни техники. Повишен СРП СРП над горната граница на нормата в комбинация с болка в гьрба, след изключване на други причини за повишена серумна концентрация на СРП. Сакроилиит на рентгенография Двустранен 2-4 стадий или едностранен 3-4 стадий, сьобразно модифицираните New York`ски критерии. Сакроилиит на МРИ Активни вьзпалителни лезии на сакроилиачните стави сьс сигурни данни за едем на костния мозьк/остеит, суспектни за сакроилиит, асоцииран сьс спондилоартрит. обикновено нарастват в хода на болестта, което е свързано с новото костно формиране. Клиничните симптоми и последващата болестна прогресия водят до значителни функционални затруднения и повлияване на здравно-обусловеното качество на живот. Болката в гърба се среща в над 80% от общата популация. Затова е важно да се отбележи, че при АС тя има специфични особености, които я отличават от механичната болка в гърба: 1) вьзраст при дебюта < 40г., 2) постепенно начало, 3) подобрение след раздвижване, 4) липса на подобрение от покой, 5) нощна болка (подобрение след ставане от сън). Болката при АС се съчетава с чувство на скованост ниско в гърба, която се влошава на разсъмване и понякога продължава над 3 часа. И двата симптома се подобряват от горещ душ, упражнения и физическа активност. Извън-ставната чувствителност е често оплакване при много от болните. Тя е израз на ентезит, възпалителна реакция на инсерцията на сухожилието за костта. Чувствителни места най-често са костостерналните съчленения, processi spinosi, cristae iliacae, trochanter major, tuberositas ossis ischii, tuberculi tibiae или петите (Ахилово тендинит или плантарен фасциит). Рентгенологично на тези места могат да се изяват шипове/шпори. Периферният артрит (типично асиметричен олигоартрит на долните крайници) се среща приблизително в 25% от болните. Обичайно възниква късно в хода на болестта. Често се засягат “аксиалните” стави (тазобедрени и раменни), което може да предизвика значителна физическа инвалидност, особено когато паралелното е увреден гръбнака. Коленните стави също могат да се засегнат, обичайно с интермитентни изливи. Засягането на темпоромандибуларните стави се среща в около 10% от болните. Възпалителните ревматични заболявания са свързани с повишена костна загуба и костен търновър. Това води до намалена костна минерална плътност и остеопороза. Вертебралните деформации са неин характерен признак. Остеопенията се наблюдава още в ранните стадии на АС. Повишена е честотата на симптоматичните остеопоротични вертебрални фрактури. Те допринасят за гръбначната болка, скованост и загуба на подвижност. Извънскелетните прояви на болестта включват общи симптоми, очни, кардио-васкуларни, белодробни прояви, неврологично и бъбречно засягане. Често се наблюдават умора, редукция на тегло и субфебрилна температура. Най-честата екстра-артикуларна проява е острия преден увеит или иридоциклит, срещащ се в 25 до 30%. Началото на очното възпаление най-често е остро и типично едностранно, но атаките могат да се редуват. Окото се зачервява и е болезнено, със зрителни увреди. Често има фотофобия и засилено сълзене. Ако очното възпаление не се лекува или лечението се забави, може да се образуват задни синехии и глаукома. Повечето атаки утихват за 4 до 8 седмици без последици, ако се започне навременно лечение в ранния стадий. Проявите на сърдечно участие включват аортит на асцендентната аорта, аортна клапна недостатъчност, проводни нарушения, кардиомегалия и перикардит и са по-характерни при болните с по-голяма продължителност на болестта (15-30г.). Белодробното участие е рядка и късна проява на АС. Характеризира се с бавно прогресираща фиброза на горните дялове на белите дробове, която се изявява средно две декади след началото на спондилита. Белодробната вентилация обичайно се поддържа в нормални граници, поради повишеното участие на диафрагмата в дихателните движения. Така се компенсира ригидността на гръдната стена, дължаща се на въвличането на гръдните стави във възпалителния процес. Неврологичните компликации на АС могат да бъдат предизвикани от фрактура, нестабилност, компресия или възпаление. Синдромът на cauda equina е рядко, но тежко усложнение на дългогодишен АС. Засягат се лумбосакралните нервни коренчета. Това предизвиква болка и загуба на сетивност, често са налице уринарни и чревни симптоми. Постепенно се изявяват изпускане по малка и голяма нужда, импотентност, загуба на чувствителност на седалищната област и понякога загуба на глезенни конвулсии. При голям дял от пациентите с АС се установява IgA нефропатия. Изявата й често се съпътства от повишени нива на IgA в серума (93%) и увреда в бъбречната функция (27%). Амилоидозата (вторичен тип) е рядко усложнение. III. Диагностично поведение За да бъде поставена диагнозата рано, навреме, лекаря трябва да извърши задълбочено и пълно физикално изследване, комбинирано с най-съвременни образнодиагностични и изследвания. Физикално изследване Гръбначна подвижност. При изследване на гръбнака, обичайно се открива известно ограничение в подвижността на поясния отдел, което се установява при предна флексия, хиперекстензия или латерална флексия. Ранното изглаждане на физиологичната лумбална лордоза се установява още с оглед. Тестът на Schober е полезен за откриване на ограничението в предната флексия. Липсата на увеличаване на разликата от изправено положение до максимално навеждане напред при изправени колене между предварително маркираните точки (processus spinosus на пети поясен прешлен и 10 см нагоре по срединната линия) от 10 на 15 см, е признак за редуцирана подвижност на поясния гръбнак. Намалява се също латералната флексия, като ротацията на гръбнака може да причини болка. Подвижност на гръдния кош. Често в ранния стадий на АС се установява лека до умерена редукция на подвижността на гръдната клетка. Намаление под 5 см при млади хора, с постепенно възникнала хронична възпалителна болка ниско в гърба е много суспектна за АС. Подвижността на гръдната клетка трябва да се измерва при максимално вдишване след форсирано максимално издишване на нивото на четвърто междуребрие при мъжете и непосредствено под гърдите при жените. В съвремието широко възприет индекс за изследване на болни с АС е метрологичния индекс Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI). Той включва 5 клинични измервания, които най-точно отразяват аксиалния статус (т. е. цервикален, торакален и поясен гръбнак, тазо-бедрени стави и тазови меки тъкани): трагус – стена, модифициран тест на Schober, цервикална ротация, лумбална странична флексия и интермалеоларно разстояние. Ентезит. Наличието на ентезит може да бъде оценено чрез изследване на tuberositas ossis ischii, trochanter major, processus spinosus, костохондралните и манубриостерналните съчленения, crista iliaca. Допълнителни прояви на ентезит са Ахиловия тендинит и плантарния фасциит. Сакроилиит. Директният натиск върху СИ стави може да предизвика болка, както и специалните прийоми за изследването им, въпреки, че тези тестове не са специфични. Те могат да бъдат отрицателни при ранното заболяване или да се негативизират в късните стадии, тъй като възпалението се замества от фиброзна или костна анкилоза. IV. Лабораторни тестове Рутинните кръвни проби не са полезни. Възпалителните биомаркери СРП и СУЕ са лош индикатор на болестната активност при АС, за разлика от ревматоидния артрит и също не отразяват точно прогресията на рентгеновите промени. При 15% от болните с АС се развива лекостепенна нормохромна анемия. Част от страдащите от заболяването имат повишена серумната алкална фосфатаза (произхождаща от костта), без да е налице връзка с активността или продължителността на заболяването. Често се установява известно повишение на серумния IgA, чието ниво корелира с острофазовите реактанти. Определянето на HLA-B27 антиген или гена за него е изследване с висока отрицателна предиктивна стойност - отрицателният резултат с голяма надеждност отхвърля АС, защото около 91-95% от болните с АС в българската популация са носители на този ген. V. Образни изследвания Конвенционална рентгенография Рентгенографските находки при сакроилиит са обичайно симетрични и включват: 1) неясни очертания и замъгляване на субхондралната костна пластинка 2) ерозии на подлежащата кост (с „псевдоразширение” на ставната междина), 3) субхондрална остеосклероза, 4) образуване на костни мостове и пълна костна анкилоза на СИ стави. Препоръчва се провеждането на лицева и профилна проекция на поясните прешлени и профил на шийни прешлени. Рентгенографските промени на гръбначния стълб са: 1) склероза и ерозии на прилежащите до anulus fibrosus ъгли на прешленните тела, 2) квадратизация на прешленните тела, 3) синдесмофити, 4) пълни костни мостове. При част от болните може да настъпи пълно спояване на гръбначния стълб („бамбуков гръбнак”). Компютърна томография на сакроилиачните стави КТ позволява по-детайлен образ на анатомията на СИ стави и по-точно обективизира хроничните костни промени, дължащи се на сакроилиит - ерозии и частична анкилоза, които 60 могат да не се видят на конвенционална рентгенография . Полезна е и за диференциалната диагноза с дифузната идиопатична скелетна хиперостоза (болест на Forestier). Магнитно резонансно изследване на СИ стави и гръбначен стълб Основното предимство на МРИ е, че може да обективизира острия възпалителен процес както в костта, така и в СИ стави - сакроилиит, спондилит и спондилодисцит. Активното възпаление на СИ стави, дължащо се на СпА може да се визуализира като костно-мозъчен едем/остеит, синовит на СИ стави, ентезит или капсулит. Лезиите на структурна увреда на СИ стави могат да се изявят като субхондрална склероза, ерозии, мастни депозити, костни мостове/анкилоза. Въпреки че от възпалението се засягат всичките три гръбначни сегмента, най-често активни промени се откриват в долния отдел на торакалния гръбнак. Признаците на активност на болестта са едем и/или контрастно усилване, които обичайно се локализират по ъглите на прешлените. Хроничните промени са мастно отлагане в костния мозък под вертебралните пластинки, ново костно формиране с частично или пълно сливане на прешленните тела. Костна сцинтиграфия Сцинтиграфията се използваше в продължение на много десетилетия за откриване на активното възпаление при пациентите със СпА, но вече не играе съществена роля за диагностицирането и проследяването им, поради ограничената си сензитивност и специфичност. Понастоящем е заменена от МРИ. Ултразвукова диагностика Ултразвуковото изследване при болните с АС е от полза при установяване на ентезит и бурсит. То е по-чувствителен метод за откриването на тези промени от физикалното изследване. В клиничната практика подпомага диагнозата, както и лечението с аспирация и/или кортикостероидни инжекции под УЗ контрол. Двойно енергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) Остеопорозата на гръбнака и ТБС като резултат на възпалението често се асоциира с АС и се развива паралелно с формирането на синдесмофити. DXA на бедрената шийка и на поясен гръбнак в лицева проекция е най-често използвания метод за оценка на костната минерална плътност (КМП) при пост менопаузални жени. При АС, DXA на поясния гръбнак може да даде фалшиво повишени стойности на КМП поради наличието на костно-пролиферативни промени. По-добър метод за измерването й е прилагането на профилна DXA за поясния гръбнак. Грешката при измерването може да се избегне чрез използуването на количествена КТ. VI. Стратегия на терапията НСПВл 1. НСПВл в най-ниската възможна ефективна доза. 2. Ако НСПВл, приеман в максимална поносима доза за 2-4 седмици не повлиява адекватно болката, трябва да се помисли за прилагане на друго НСПВл. Биологични БМАРл 1. Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, ixekizumab и secukinumab, bimekizumab се прилагат за лечение на тежки активни анкилозиращи спондилити при възрастни, при които не се постига адекватен контрол на заболяването, или които не понасят НСПВл. Infliximab се препоръчва само ако терапията е стартирана с най-евтиния infliximab-съдържащ продукт. 2. Изборът на терапия се основава на дискусия между медицинския специалист и пациента относно приемуществата и недостатъците на наличната терапия. Ако е възможна повече от една терапия, то тогава се избира възможно най-евтината от тях. 3. Ефективността на adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab или infliximab, трябва да се оцени на 12та седмица от началота на терапията. Терапията може да продължи само ако има ясна тенденция за клиничен отговор, изразяващ се в: a. Редукция на BASDAI индекса с 50% от стойността му преди лечението или с ≥ 2 единици и b. Редукция с ≥ 2 см на спиналната болкова визулна аналогова скала. 4. Терапия с друг тумор некротизиращ фактор (TNF) – алфа инхибитор се препоръчва при пациенти, които развиват непоносимост, или при които заболяването не се повлиява от първия TNF инхибитор, или при които не се наблюдава по-нататъшен отговор след първоначално проявения. 5. Secukinumab се препоръчва за лечение на възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит, чието заболяване не се повлиява адекватно то НСПВл или TNF инхибитори. a. Отговорът към secukinumab трябва да се оцени 16 седмици след началото на терапията и терапията с него може да продължи, само ако има: i. Редукция на BASDAI индекса с 50% от стойността му преди лечението или с ≥ 2 единици и ii. Редукция с ≥ 2 см на спиналната болкова визулна аналогова скала (VAS). 6. Ixekizumab е показан за възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит, които не са се повлияли от конвенционалната терапия. Ixekizumab е показан за лечение на възрастни пациенти с активен нерентгенографски аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, които се изразяват в повишен С-реактивен протеин (CRP) и/или магнитно-резонансно изображение (ЯМР), които са имали недостатъчен отговор към лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). За ixekizumab трябва да се има предвид прекъсване на лечението при пациенти, които не се повлияват след 16 до 20 седмицa на лечение. Някои пациенти с първоначален частичен отговор може впоследствие да се подобрят при продължаване на лечението след 20-та седмица. 7 Bimekizumab е хуманизирано IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към цитокини IL-17A, IL-17F и IL-17AF, като блокира взаимодействието им с рецепторния комплекс IL-17RA/IL-17RC. Повишените концентрации на IL-17A и IL-17F участват в патогенезата на няколко имуномедиирани възпалителни заболявания, включително плакатен псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. IL-17A и IL-17F действат съвместно и/или синергично с други инфламаторни цитокини за индуциране на възпаление. IL17-F се произвежда в значително количество от клетките на вродения имунитет. Дозировка и начин на приложение при (nr-axSpA и AS). Препоръчителната доза за възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит е 160 mg (прилагана като 1 подкожна инжекция) на всеки 4 седмици. Ефикасността на Bimekizumab се демонстрира независимо от възраст, пол, раса, продължителност на заболяването, статус на възпалението на изходно ниво, ASDAS на изходно ниво и съпътстващи cDMARDs Лекарствена форма: Инжекционен разтвор (инжекция). Разтворът е бистър до леко опалесцентен и, безцветен до бледокафеникаво-жълт на цвят. Всяка предварително напълнена писалка съдържа 160 mg bimekizumab в 1 ml. Bimekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: М45.0; М45.1; М45.2; М45.3; М45.4; М45.5; М45.6; М45.7; М45.8( AS); Таргет синтетични БМАРЛ – upadacitinib и tofacitnib Upadacitinib и tofacitinib са показани за лечение на активен анкилозиращ спондилит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор към конвенционалната терапия. VII. Съвременно лечение на АС Главната цел на лечението на АС е запазване и поддържане на краткосрочното и дългосрочното свързано със здравето качество на живот, чрез контрол на симптомите и възпалението, предпазване от деформации и инвалидност, дължащи се на структурна увреда в резултат на новото костно формиране и поддържане на функцията и социализацията. Фигура 2. Графично обобщение на препоръките за лечение на АС, базирано на експертното мнение на клиницистите и доказателства от научни изследвания. Болестната прогресия с времето е представена по вертикалата в посока от горе надолу. Препоръки на ASAS/EULAR за лечение на АС ЛФК, Таблица 4. Преработен вариант на препоръките на ASAS/ EULAR за лечение на АС Обучение, НСПВл физикална терапия рехабилитация, Аксиално заболяване Периферно заболяване А н Х а пациентски Sulfasalazine л и асоциации, р групи за Локални кортикостероиди г е у взаимопомощ т р TNF и IL-17 А инхибитори и г Янус киназни инхибитори ц и и я Всеобщите принципи за ➢ АС е потенциално мултидисциплинарно тежко лечение, лечение на болните заболяване с координирано с АС са: различни прояви, обичайно от ревматолог. изискващи ➢ Първичната цел на лечението на болните с АС е да се подобри дълготрайно свързаното със здравето качество на живот чрез контролиране на симптомите и възпалението, превенция на прогресиращата структурна увреда, запазване/нормализиране на функцията и социализацията. ➢ Лечението на АС трябва да е насочено към подобряване на грижите и да е базирано на съвместното решение на пациента и ревматолога. ➢ Оптималното лечение на пациентите с АС изисква комбиниране на не- фармакологични и фармакологични терапевтични средства. 1. Общи принципи на лечение Лечението на болните с АС трябва да е съобразено с: ➢ Настоящите прояви на болестта (аксиални, периферни, ентезиални, екстра- артикуларни симптоми и признаци). ➢ Степен на изразеност на изявените симптоми, клинични находки и прогностични белези. ➢ Общ клиничен статус (възраст, пол, коморбидност, съпътстващо лечение, психологични фактори). 2. Мониториране на болестта Мониторирането на болестта при пациентите с АС трябва да включва: ➢ История на заболяването (вкл. въпросници) ➢ Клинични показатели ➢ Лабораторни тестове ➢ Образни изследвания Горепосочените да са съобразени с клиничните прояви, както и с набора от средства на ASAS. Честотата на мониториране да бъде преценена индивидуално в зависимост от: ➢ Еволюцията на симптомите ➢ Тежестта ➢ Лечението 3. Не-фармакологично лечение ➢ Крайъгълният камък на не-фармакологичното лечение на пациентите с АС е тяхното обучение и редовна лечебна физкултура. ➢ Упражненията в дома са ефективни. Физикалната терапия, със земна или подводна гимнастика под контрол, индивидуална или групова е за предпочитане, тъй като е по- ефективна от упражненията в дома. ➢ Пациентските асоциации и групите за взаимопомощ са от полза. 4. Екстра-артикуларни прояви и съпътстващи заболявания ➢ Често наблюдаваните екстра-артикуларни прояви, напр. псориазис, увеит и ВЧЗ, трябва да се лекуват в колаборация със съответните специалисти. ➢ Ревматолозите трябва да са бдителни по отношение на повишения кардиоваскуларен риск и остеопороза. 5. Нестероидни противовъзпалителни лекарства ➢ НСПВл , включително коксибите, се препоръчват като лекарства от първа линия за пациентите с АС, които имат болка и скованост. ➢ Продължителното лечение с НСПВл е за предпочитане за пациентите с персистиращо активно, симптоматично заболяване. ➢ Когато се предписват НСПВл , трябва да се има предвид кардиоваскуларния, гастроинтестиналния и бъбречния риск. 6. Аналгетици ➢ Аналгетиците, като paracetamol и опиоиди (подобни), се имат пред вид при остатъчна болка, след като предшестващо препоръчаното лечение е било с недостатъчен ефект, Публикувани са и международни препоръки за лечение с TNF – блокери (табл. 5). Таблица 5. Актуализирани препоръки от 2016 г. за приложението на биологична терапия с аксиален СпА (включително АС). противопоказано 7. Глюкокортикоиди ➢ Да се имат възпаление. ➢ Употребата на доказателства. 8. Болесто-модифициращи ➢ Липсват methotrexate ➢ Sulfasalazine 9. Биологични 9.1 Anti - TNF ➢ Anti - TNF активност, ➢ Няма доказателства комбинация с ➢ Липсват инхибитори наличието на гастроинтестиналния ➢ Преминаването изчерпване на 9.2 IL-17 A инхибитори ➢ Терапията при пациенти ➢ При първични друг клас ➢ Токсичността 17i 10. Таргет синтетични ➢ Терапията анкилозиращ конвенционалната ➢ Терапията постоянно висока 11. Хирургично ➢ Артропластиката инвалидизация възрастта. ➢ Коригиращата инвалидизираща ➢ При пациентите хирургия. 12. Промени в ➢ Ако настъпи освен възпалението, изследвания, и/или лошо толерирано. пред вид локалните ГК инжекции в местата на мускулоскелетно системни глюкокортикоиди за аксиалното засягане не се подкрепя от антиревматични лекарства доказателства за ефикасността на БМАРЛ, включително sulfasalazine и за лечението на аксиалното заболяване. може да се има пред вид при пациенти с периферен артрит. БМАРЛ терапия терапията да се назначава на пациентите с персистиращо висока болестна въпреки конвенционалното лечение, съгласно препоръките на ASAS. в подкрепа на задължителното използване на БМАРЛ преди, или в anti - TNF терапията при пациентите с аксиално заболяване. доказателства, подкрепящи разликата в ефикасността на различните TNF върху аксиалните и периферните/ентезиалните прояви на болестта, но при ВЧЗ трябва да се вземе под внимание ефикасността по отношение на тракт. към втори TNF - блокер може да е успешно, особено при пациентите с отговора. с IL-17i е с доказана ефикасност както при TNF наивни пациенти така и с неуспех от лечение с TNFi, като е ефекта е по-силен при първите. нон-респондери към даден TNFi, е по-рационално да се премине към лекарства, т.е. IL-17i. към TNFi може също да е причина за преминаване директно към IL- БМАРЛ с таргет синтетични БМАРЛ е с доказана ефективност при активен спондилит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор към терапия. с таргет синтетични БМАРЛ трябва да се има предвид при пациенти с активност на заболяването въпреки конвенционалните лечения. лечение на ТБС да се има пред вид при болните с рефрактерна болка или и рентгенологични доказателства за структурна увреда, независимо от остеотомия на гръбнака да се има пред вид при пациентите с тежка деформация. с АС и остра вертебрална фрактура да се обмисли гръбначна хода на болестта значима промяна в хода на болестта, да се имат пред вид други причини, като вертебрална фрактура и да се осъществят съответните включително образни. Подбор на болните Диагноза Пациенти, изпълващи модифицираните Ню Йоркски критерии за дефинитивен АС или критериите на ASAS за аксиален СпА Активно заболяване Активно заболяване за ≥ 4 седмици BASDAI ≥ 4 (0-10) и положително експертно мнение Нестероидни противовъзпалителни средства НСПВл се считат за относително безопасни за болните с АС, въпреки че до известна степен риска от кардиоваскуларни, гастроинтестинални и бъбречни увреди е повишен в тази популация. Получени са доказателства, че НСПВл са ефикасни за облекчаване на болката и сковаността при пациентите с АС, както при краткотраен, така и при дълготраен период на лечение. Ефикасността е до голяма степен частична, доза – зависима. Данните от едно малко и краткотрайно проучване не установяват ефект върху гръбначното възпаление, оценено чрез МРИ, но се доказва предимството на продължителната терапия при превенцията на новото костно формиране. Коксибите са безопасни за краткотрайно лечение дори и при пациенти с ВЧЗ. ASAS препоръчва следващата стъпка в клиничните проучвания да бъде в насока събиране на информация за това какъв да бъде режима на прием на НСПВл. Болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) След последния обзор Cochrane има още две нови проучвания за sulfasalazine, но експертите не смятат, че те предоставят нова информация, която да даде основания за промяна в съществуващото становище. Резултатите от първото проучване, което е проведено главно при болни с ранен СпА са противоположни, докато в head-to-head проучването срещу etanercept няма плацебо група. Най-общо казано, не може да се изключи частичен положителен ефект на sulfasalazine, който е доста ограничен. Затова не могат да бъдат дадени строги препоръки в подкрепа на неговото приложение, но ревматолозите могат да направят опит за лечение със sulfasalazine за кратък период, обичайно не повече от 4 месеца, след който по-нататъшен успех е малко вероятен. Болшинството от проучванията доказват известна ефикасност на sulfasalazine при периферен спондилоартрит и при профилактиката на предния увеит. В активното сравнително проучване etanercept е показал по-голяма ефикасност. Липсва друга причина, освен икономическа, за препоръчване на задължителното използване на конвенционално БМАРЛ при АС преди биологична терапия. Резултатите относно methotrexate са все още много ограничени и въз основата на базата Неуспех от терапията • Всички пациенти трябва да са имали адекватни опити за лечение поне с две НСПВл . Адекватен терапевтичен опит се дефинира като поне две НСПВл общо за 4-седмичен период в максимално препоръчана или толерирана противовъзпалителна доза, освен ако не са противопоказани • Пациентите с предоминантно аксиални прояви не трябва да приемат БМАРЛ преди започването на лечението с биологичен лекарствен препарат. • Пациентите със симптоматичен периферен артрит трябва да имат недостатъчен отговор към поне една локална кортикостероидна инжекция, ако е подходяща и да са имали адекватен опит за лечение с БМАРЛ, за предпочитане sulfasalazine • Пациентите със симптоматичен ентезит трябва да са имали неуспех от подходящо локално лечение Оценка на заболяването Набора от средства на ASAS за ежедневната практика и BASDAI Оценка на отговора Критерии за отговарящите BASDAI: 50% релативна промяна или абсолютна промяна от 2 (на 0-10 скала) и експертно мнение в полза на продължаване Интервал на оценка След поне 12 седмици данни не могат да бъдат дадени положителни препоръки. След последния обзор Cochrane има едно ново открито проучване с висока доза methotrexate, приложен подкожно, което отново не демонстрира ефект при болните с аксиално заболяване. Болшинството ревматолози прилагат methotrexate при пациенти с предоминантно периферен СпА, но липсват базирани на доказателства препоръки в подкрепа на това. Анти-TNF терапия След последния систематичен обзор, има много нови проучвания относно анти - TNF терапията. Освен infliximab и etanercept, adalimumab, golimumab, и certolizumab pegol също са доказали своя ефект. Получени са съществени данни за резултатите, съобщени от болните. Те доказват, че болните с напреднало заболяване също се повлияват успешно, но тези с ранно и много ранно заболяване имат много по-голям ефект. Делът на съобщаваната ремисия е над 50% след 16 седмица при пациентите с възпалителна болка в гърба с давност под 3 години (средна 15 месеца) и сакроилиит на МРИ, но не и на рентгенография. Трябва да се отбележи, че болшинството от пациентите в тези проучвания не изпълват модифицираните Ню Йоркски критерии за АС. Данните от обширен регистър сочат, че броя на пациентите с АС, които не спират anti - TNF терапията поради неефикасност или странични ефекти, а я продължават по-дълго време е по- голям, в сравнение с болните от РА. Има доказателства, че ефикасността на anti - TNF терапията се запазва за няколко години. Гръбначното възпаление, оценено с МРИ се подобрява значително след anti - TNF терапията. Рентгенографската прогресия (главно новото костно формиране) не се потиска, но също няма доказателства, че формирането на синдесмофитите се ускорява. Наличните лекарства от тази група имат сходна ефикасност върху мускулоскелетните прояви, но различна ефикасност при клинично проявено ВЧЗ и увеит. Моноклоналните антитела (Infliximab, Adalimumab, Certolisumab, Golimumab) са ефикасни при лечение на ВЧЗ и при предотвратяване на повторно възникване на увеит (няма данни за Golimumab), докато Etanercept демонстрира противоречиви резултати за увеит и никаква ефикасност за ВЧЗ1 IL-17 би трябвало да се избягва при пациенти с активно ВЧЗ, тъй като Secukinumab в сравнение с плацебо не е ефикасен при болестта на Крон и води до повече НЛР1 В този случай моноклоналните антитела имат предимство пред разтворимия протеин (infliximab и adalimumab са одобрени както за болестта на Crohn, така и за улцерозния колит, golimumab за улцерозен колит). Няма достатъчно доказателства за разликите по отношение на острия преден увеит. Наличието или липсата на псориазис не обуславя разлики по отношение на ефикасността върху мускулоскелетните симптоми. Има доказателства, че anti - TNF терапията подобрява признаците и симптомите на периферен артрит и ентезита. В препоръките на ASAS от 2010г. за първи път е застъпена темата за преминаване към алтернативен TNF - инхибитор при неуспех от предходен, поради получените резултати от няколко проучвания, показващи ефект в значителна степен. Във феномена преустановяване на терапевтичния отговор (вторични нон - респондери) участва формирането на антитела и тези пациенти имат по-голям потенциал за отговор към втори TNF - блокер, в сравнение с първичните нон - респондери. Други биологични терапии IL-17A инхибитори През последните години се натрупаха доказателства, че в основата на АС стои IL-17A про- инфламаторният път и специфичното инхибиране на IL-17A води до директно прекъсване на възпалението. Последиците от тази цитокинова инхибиция са невъзможност на IL-17A да се свърже с рецепторите си на повърхността на различни клетки, в това число хондроцити, фибробласти, остеобласти, остеокласти и да упражни ефектите си на пролиферация, костно ерозиране, хрущялно увреждане, възпаление. IL-17А се продуцира основно от Th17 лимфоцитите. Патогенни Th17 клетки са установени както в периферната кръв, така и по повърхността на апофизарните стави на болните с АС. Резултатитете от три проучвания доказват, че анти - IL-17A моноклоналното антитяло (Secukinumab) повлиява благоприятно болестната активност, умората, подобрява подвижността на гръбнака, физическата функция и качеството на живот на болните с АС. Подобрение, измерено с ASAS20 се наблюдава още на първата седмица, а отговор към терапията ASAS40 настъпва на втората седмица. Данните сочат, че до до четвъртата година година от лечението при ~ 80% от пациентите не настъпва рентгенографска структурна прогресия на заболяването. Чрез специфичната IL-17A блокада, както при болните с АС, които не са провеждали анти-TNFα терапия, така и при тези с незадоволителен отговор към предшестваща анти-TNF терапия, са постигнати клиничен отговор и ефикасност, запазващи се до седмица 52. Secukinumab е показан за лечение на Анкилозиращ спондилит (AS, рентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит). Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция, като първоначално се прилага на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Въз основа на клиничния отговор, дозата може да се повиши до 300 mg. Всяка доза от 300 mg се прилага като две подкожни инжекции от 150 mg. Secukinumab е показан за лечение на нерентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит (non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA). Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция, като първоначално се прилага на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Secukinumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 За Ixekizumab, анти IL-17A антитяло, резултатите от клиничната програма фаза 3 при аксиален спондилоартрит са следните: Безопасността и ефикасността на Ixekizumab са оценени при общо 960 възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит в три рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания (две на рентгенографски аксиален спондилоартрит, едно на нерентгенографски аксиален спондилоартрит). Рентгенографски аксиален спондилоартрит (анкилозиращ спондили) Безопасността и ефикасността на Ixekizumab са оценени при общо 657 пациенти в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (COAST-V и COAST-W) при пациенти на възраст ≥18 години с аксиален спондилоартрит. И в двете проучвания пациентите, лекувани с Taltz 80 mg Q2W или 80 mg Q4W, показват по-голямо подобрение на отговорите ASAS40 и ASAS20 в сравнение с плацебо на 16-та седмица (таблица 11). Отговорите са сходни, независимо от съпътстващата терапия. В COAST-W отговорите са установени независимо от броя на предишните TNF инхибитори. На 16 седмица бяха подобрени основните компоненти на критериите за отговор ASAS40 (болки в гръбначния стълб, BASFI, глобална оценка на пациента, скованост) и други мерки за активност на заболяването, включително CRP. Сходен отговор при ASAS40 се наблюдава при пациенти, независимо от изходните нива на CRP, изходния ASDAS скор и MRI Spine SPARCC скор. ASAS40 отговор е демонстриран независимо от възрастта, пола, расата, продължителността на заболяването, изходното телесно тегло, изходното ниво на BASDAI и предишно лечение с биологични лекарствени продукти. В COAST-V и COAST-W ефикасността се поддържа до 52-та седмица, както е оценено по крайните точки, представени в таблица 11, включително честота на отговор ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI и ASAS HI. Нерентгенографски аксиален спондилоартрит Secukinumab е показан за лечение на активен нерентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, които включват повишен С- реактивен протеин (CRP) и/или данни от ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) при възрастни, които са имали недостатъчен отговор към лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Secukinumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 Ефикасността и безопасността на Ixekizumab са оценени в рандомизирано, двойносляпо проучване с 52-седмичен плацебо-контролиран период (COAST-X) при 303 пациенти на възраст ≥18 години с активен аксиален спондилоартрит в продължение на поне 3 месеца. Пациентите е трябвало да имат обективни признаци на възпаление, индикирани от повишен С-реактивен протеин (CRP) и/или сакроилиит на магнитно-резонансно изображение (ЯМР), и да нямат окончателни рентгенографски данни за структурни увреждания на сакроилиачните стави. По-високият дял пациенти, лекувани с Ixekizumab 80 mg Q4W, постигат ASAS40 отговор в сравнение с плацебо на 16-та седмица. Отговорите са сходни независимо от съпътстващите терапии. На 16 седмица се отчита значимо клинично подобрение на основните компоненти на критериите за отговор ASAS40 (болки в гръбначния стълб, BASFI, глобална оценка на пациента, скованост), както и на другите показатели за активност на болестта. Ixekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 Bimekizumab е показан за лечение на възрастни с активен нерадиографски аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, потвърдени с повишен C-реактивен протеин (CRP) и/или образно изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които са с неадекватен отговор или с непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Общо 5 862 пациенти са лекувани с Bimekizumab в заслепени и отворени клинични проучвания при плакатен псориазис (plaque psoriasis, PSO), псориатичен артрит (psoriatic arthritis, PsA), аксиален спондилоартрит (nr-axSpA и AS) и супуративен хидраденит (hidradenitis suppurativa, HS), което представлява експозиция от 11 468,6 пациентогодини. От тях над 4 660 пациенти са с експозиция на Bimekizumab поне за една година. Като цяло профилът на безопасност на Bimekizumab остава непроменен при всички показания. Bimekizumab: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 TNF – блокиращи лекарства, регистрирани за лечение на АС в Р България За лечение на възрастни с тежка активна форма на анкилозиращ спондилит, когато отговорът към стандартната терапия е недостатъчен са показани adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol и infliximab. Препоръчителните дози са за пациенти с анкилозиращ спондилит: Adalimumab - 40 mg адалимумаб, прилагана през седмица като еднократна доза чрез подкожно инжектиране. Adalimumab е показан за лечение на възрастни с тежък аксиален спондилоартрит, без рентгенографски данни за АС, но с обективни признаци на възпаление от повишен CRP и / или ЯМР, които са имали неадекватно повлияване или непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Адалимумаб трябва да се използва по време на бременност, само ако е изрично необходимо. Не се очакват ефекти върху кърмените новородени/кърмачета. Следователно Adalimumab може да се използва по време на кърмене. Adalimumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Etanercept - 25 mg, прилагани два пъти седмично, или 50 mg, прилагани един път седмично чрез подкожно инжектиране. Etanercept е показан за лечение на тежък аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени при възрастни, с обективни признаци на възпаление, демонстрирани чрез повишен C-реактивен протеин (CRP) и/или данни от ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които са показали недостатъчен отговор към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Etanercept се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 Golimumab (Simponi) 50 mg приложен веднъж месечно, на една и съща дата чрез подкожно инжектиране. Пациенти с телесно тегло над 100 kg. при които след 3 до 4 дози не се постигне задоволителен клиничен отговор,може да се обсъди повишаване на дозата на голимумаб до 100 mg веднъж месечно, като се вземе предвид повишеният риск от определени сериозни нежелани лекарствени реакции при дозата от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg. При пациенти без данни за терапевтичен ефект след 3 до 4 допълнителни дози от 100 mg продължаването на лечението трябва да се преоцени. Golimumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 Certolizumab pegol - Натоварваща доза: препоръчваната начална доза при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмица 0, 2 и 4. Поддържаща доза: след началната доза, препоръчителната поддържаща доза при възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит, вкл. анкилозиращ спондилит е 200 mg на всеки 2 седмици или 400 mg на всеки 4 седмици. Понастоящем Certolizumab pegol е първото и единствено одобрено от FDA биологично лекарство за лечение на нерентгенографски axSpA на базата на 52 седмично проучване C-AxSpAnd. (Secukinumab също получи одобрение от FDA за лечение на нерентгенографски axSpA) Перспективно събираните данни от над 500 бременности, с експозиция на Certolizumab pegol, с известен изход на бременността, включващи над 400 бременности, с експозиция през първия триместър, не показват малформативен ефект на Certolizumab pegol. Въпреки това, наличният клиничен опит е прекалено ограничен, за да се заключи, с разумна сигурност, че няма увеличен риск, свързан с прилагането на Certolizumab pegol по време на бременност. Certolizumab pegol трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост. CRIB проучване – проспективно, постмаркетингово, фармакокинетично проучване с дизайн за точна оценка на нивото на плацентен транфер на CZP от майките към децата. CZP е показал липсващ до минимален плацентарен трансфер (<0.1%). Certolizumab pegol може да се прилага при кърмене, а по време на бременност само при клинична необходимост. Certolizumab pegol се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Infliximab – 5mg/kg под формата на интравенозна инфузия в продължение на 2 часа, последвана от допълнителни инфузии от 5mg/kg на 2 и 6 седмица след първата инфузия, след което на всяка 6 или 8 седмица. Ако пациента не покаже клиничен отговор до 6 седмица (т. е. след 2 инфузии), не трябва да се прилага повече лечение с infliximab. Infliximab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Adalimumab, certolizumab pegol, Etanercept, ixekizumab и secukinumab имат официално одобрена индикация за лечение на аксиален СпА без рентгенографски изяви на АС (не- рентгенографски СпА). IL-17A – блокери Secukinumab, който е човешко анти – IL-17A моноклонално антитяло, е одобрен за лечение на анкилозиращ спондилит (AS, рентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит) при възрастни, които не са се повлияли достатъчно от конвенционалната терапия. Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция, като първоначално се прилага на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Въз основа на клиничния отговор, дозата може да се повиши до 300 mg. Всяка доза от 300 mg се прилага като две подкожни инжекции от 150 mg. Secukinumab е показан за лечение на активен нерентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, които включват повишен С-реактивен протеин (CRP) и/или данни от ядрено- магнитен резонанс (ЯМР) при възрастни, които са имали недостатъчен отговор към лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция, като първоначално се прилага на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Ixekizumab, IgG4 моноклонално антитяло, което се свързва с висок афинитет (< 3 pM) и специфичност към интерлевкин 17A (както IL-17A, така и IL-17A/F), е показан за лечение на анкилозиращ спондилит (рентгенографски аксиален спондилоартрит) при възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит, които не са се повлияли от конвенционалната терапия. Ixekizumab е показан за лечение на нерентгенографски аксиален спондилоартрит при възрастни пациенти с активен нерентгенографски аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, които се изразават в повишен С- реактивен протеин (CRP) и/или магнитно-резонансно изображение (ЯМР), които са имали недостатъчен отговор към лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Препоръчителната доза при аксиален спондилоартрит (рентгенографски и нерентгенографски) е 160 mg като подкожна инжекция (две инжекции по 80 mg ) на седмица 0, последвана от 80 mg на всеки 4 седмици. Таргет синтетични БМАРЛ: Upadacitinib е показан за лечение на активен анкилозиращ спондилит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор към конвенционалната терапия. Препоръчителната доза упадацитиниб е 15 mg веднъж дневно. Ефикасността и безопасността на упадацитиниб 15 mg веднъж дневно са оценени в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване при пациенти на възраст 18 години или повече с активен анкилозиращ спондилит въз основа на Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4 и резултата за Оценка на пациента на общата болка в гърба (Patient’s Assessment of Total Back Pain) ≥ 4. Проучването включва дългосрочно продължение до 2 години. Лечението с Upadacitinib 15 mg води до подобрения на отделните ASAS компоненти (глобална оценка на пациента на активността на заболяването, оценка на общата болка в гърба, възпаление и функция) и други измерители на активността на заболяването, включително hsCRP, на седмица 14 в сравнение с плацебо. Ефикасността на Upadacitinib 15 mg е доказана независимо от оценените подгрупи, включително пол, изходен BMI, продължителност на симптомите на AS и изходен hsCRP. Upadacitinib се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Tofacitinib е показан за лечение на възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит (АС) с недостатъчен отговор към конвенционалната терапия. Лечението с Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно и Tofacitinib 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно може да става с преминаване от едната към другата форма в деня след последната доза от съответния вид таблетка. Препоръчителната доза е една таблетка с удължено освобождаване от 11 mg, прилагана веднъж дневно, която не трябва да се превишава. Не се изисква корекция на дозата, когато се използва в комбинация с MTX. Наблюдаваният профил на безопасност при пациентите с активен АС, лекувани с tofacitinib, е сходен с профила на безопасност, наблюдаван при пациентите с РА, лекувани с tofacitinib. Ефективността на tofacitinib при АС е оценена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано клинично проучване, AS-I, с 48-седмично лечение на 269 възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към най-малко 2 НСПВС. Пациентите, лекувани с Tofacitinib 5 mg два пъти дневно, постигат по-голямо подобрение при ASAS20, и ASAS40 отговорите в сравнение с плацебо на седмица 16. Отговорите се запазват от седмица 16 до седмица 48 при пациентите, получаващи Tofacitinib 5 mg два пъти дневно. Tofacitinib се прилага перорално със или без храна. При пациентите със затруднено преглъщане, таблетките Tofacitinib 5 mg могат да бъдат разтрошени и приети с вода. Таблетките с удължено освобождаване Tofacitinib 11 mg трябва да се приемат цели. Tofacitinib се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА) Артрит, свързан с ентезит (еnthesitis-related arthritis, ERA) Secukinumab, самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен артрит, свързан с ентезит, при пациенти на възраст на и над 6 години, при които заболяването има недостатъчно повлияване, или имат непоносимост, към конвенционална терапия. ПСОРИАТИЧЕН АРТРИТ (по МКБ код М07) I. Дефиниция Псориатичният артрит/артропатия (ПсА) е хронично протичащо заболяване на опорно- двигателния апарат (ОДА), характеризиращо се с артрит и/или артропатия на периферни стави и/или спондилит при пациенти с и/или спондилит, при пациенти с кожен псориазис (Пс), при обичайно негативен ревматоиден фактор (РФ) и липса на ревматоидни възли. Болните с ПсА развиват различни извънставни прояви. От 5% до 50% от пациентите с Пс развиват ПсА. ПсА принадлежи към групата на серонегативните спондилоартропатии (ССАП): гръбначния стълб е ангажиран при 50% от болните, често се доказва носителство на HLA-B27 ген. II. Псориатичен артрит – клинична картина ПсA може да възникне във всяка възрастова група, но най-висока е заболеваемостта между 30 и 50 години. Начало на болестта е обичайно подострото (при повечето) или острото (при 1/3 от всички болни с ПсА). В зависимост от появата на двата основни клинични симптома – кожен псориазис и артрит, са възможни следните три варианта: - при 60-80% от болните кожни лезии се появяват първи, с различно дълъг предхождащ период – до 20 години и повече (обичайно 10 год.) - при 15% артрита се появява преди кожните промени; - най-рядко се наблюдава едновременната им поява. Ангажирането на ОДА е многообразно и с различна интензивност на клиничните прояви – от минимални симптоми (скованост, болка), до висока болестна активност. Артрит/артропатия/спондилит - клинични форми: 1. Артрит/артропатия на дистални интерфалангеални стави (наи-често малки стави на пръсти на ръце и стъпала, типично асиметричен) - 55-70% 2. Асиметричен олигоартрит (засягат се стави на всички крайници) – 30-50% 3. Симетричен полиартрит (клинично подобен на РА) – 15-70% 4. Спондилит (с/без сакроилиит и с/без поражение на периферните стави) - 5-33% 5. Инвалидизиращ (мутилиращ) артрит – 3-5%. Други прояви от ОДА: - ентезопатия/ентезит - - възпаление на инсерцията към костта на сухожилие /лигамент (Ахилесовото сухожилие, плантарната фасция) - теносиновит (лек/умерен теносиновит на флексорни сухожилия) - дактилит (до 35% от болните) - миопатия. Клинични симптоми от кожа и нокти Кожен псориазис - форми: • плаката – еритематозни псориатични плаки с, обичайно, фино залющване, придаващо седефен цвят на плаката • гутата – гутатен псориазис • пустулоза – плаки с нагнояване • еритродермия (обичайно не се комбинира с артрит). Пс може да се локализира по кожата на цялото тяло. Оглеждат се и окосмената част на главата (Пс често е погрешно е смятан за пърхут), перинеума, интерглутеалната цепка, областта на пъпа. Нокътни промени (понякога единствена проява на Пс): • линии на Beau • левконихия • онихолиза • жълтеникаво-розовото петнисто обезцветяване („oil-drop“ sign) • поднокътна хиперкератоза • сплинтер хеморагии • петниста лунула • напречна набраздяване • отслояване на нокътната плочка (обичайно в свободния й край) • и точковидни депресии (сравнително най-специфични). Подкожни възли - не ревматоидни възли, редки. Извънставни прояви - симптоми от други органи и системи При ПсА могат да се наблюдават следните извънставни прояви: • очно засягане се наблюдава при 30% от пациентите: • конюнктивит (в 20%), • остър преден увеит (при 7%) – а 43% от тях имат сакроилиит. • засягане на сърцето • бъбречно увреждане • възпалително чревно заболяване • лимфедем на горни и долни крайници • припокриващо заболяване е синдромът на SAPHO III. Псориатичен артрит – диагноза Скрининг-въпросници Кожните и нокътните поражения обичайно предхождат клиничната изява на артрита, поради което в световен мащаб дерматолозите са на предните линии за скрининг на ПсА. Затова голям процент от въпросниците за скрининг на ПсА са разработени и валидирани за ползване от контигента пациенти насочвани за консултация към тях - Торонто скринингов въпросник за ПсА (ToPAS, Toronto Psoriatic Arthritis Screen), епидемиологичен посриазис- скринингов въпросник (PEST, Psoriasis Epidemiology Screening Tool), въпросник за скриниране и оценка на ПсА (PASE, Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation), PASQ,/ Patient safety and quality of care/ както и въпросник за скрининг за ранен артрит при пациенти с Пс (EARP, Early ARthritis for Psoriatic patients). Въпросниците отдиференцират с относително добра чувствителност и специфичност болните с ПсА в голямата група на пациентите с Пс. Приблизително 70% от болните с Пс биха оценили здравето си с помощта на въпросник, а половината от тях биха се доверили на оценката и биха се консултирали с ревматолог при положителен резултат. Процентът на новодиагностицираните въз основа на тази стратерия нараства пропорционално на броя въпросници с положителен резултат: при един - 19.1%, два - 34.0%, и три въпросника - 46.8%. Въпросниците за самооценка са лесноизпълним и достъпен за рутинната практика тест. CASPAR-критерии Критериите CASPAR (Classification for Psoriatic ARthritis, класификация на ПсА) целят да посочат болните с ПсА сред пациентите с възпалителни ставни заболявания (ВСЗ) въобще. За да са приложими CASPAR-критериите, пациентът трябва да има ВСЗ-възпалително ставно заболяване, дефинирано като наличие на болезнени и оточни стави и/или спондилит и/или ентезит, и продължителна сутрешна и/или след продължителна почивка скованост. CASPAR-критерии: Псориазис - 2 точки: а. Наличен псориазис – налични в момента на прегледа псориатични кожни лезии по тялото или скалпа оценени от ревматолог или дерматолог. б. Анамнеза за псориазис – анамнестични данни за наличие на Пс (източник - самия пациент, семейния лекар, дерматолог, ревматолог). в. Фамилна анамнеза – анамнистични данни за Пс при близки родственици (първа или втора степен роднини), докладвани от пациента. Псориазис на ноктите -1 точка: наличие в момента на псориатична нокътна дистрофия, включително онихолиза, точковидни депресии и хиперкератоза. Отрицателен ревматоиден фактор (РФ) – 1 точка: чрез всеки метод, с изключение на латекс аглутинация (за предпочитане чрез ензимно-свързан имуносорбентен метод или нефелометрия). Дактилит - 1 точка: а. Наличие на подуване на един цял пръст към момента на прегледа. б. Анамнестични данни за дактилит (документиран от ревматолог). Рентгенографски доказателства - 1 точка: образуване на нова кост маргинално на ставите (с изключение на образуване на остеофити) върху рентгенография на ръце или стъпала. CASPAR-критериите откриват болните с ПсА с 98.7% специфичност и 91.4% чувствителност (по-добри са и по двата показателя в сравнение с преди използваните критерии на Мол и Райт). CASPAR-критериите са валидирани и за пациенти с ранен ПсA (времетраене на симптомите < 24 месеца). Най-информативни за развитието на ПсА са активен Пс и негативен РФ, последвани от Пс на ноктите и настоящ/документиран в миналото дактилит. Лабораторни показатели Няма утвърдени ПсА-специфични лабораторни диагностични тестове оценяващи активност, но често се използват: Образни изследвания Конвенционално рентгенографско изследване Рентгенографската находка може да подпомогне разграничаването на ПсА от други олиго- /полиартрити (но късно в еволюцията на ПсА). Асиметричният олигоартрит и симетричният полиартрит обичайно протичат с картината на леко до умерено агресивен ерозивен артрит (клинични варианти на ПсА). Ранните костни ерозии са разположени маргинално на ставния хрущял – следователно в началните стадии хиалинния хрущял е съхранен (подобно на РА липсва стеснение на ставната цепка). Напредналите промени са с по-голяма специфичност. Някои късни в еволюцията на ПсА рентгенографски находки насочват към диагнозата: - деформация „рencil-in-cup“ („молив в предпазител “) - мутилиращ (инвалидизиращ) артрит – значима костна деструкция; най-често тежки деформации тип „молив в предпазител “, може множествени, с оформяне на т. нар. „телескопични пръсти“ - стесняване на ставното пространство в областта на интерфалангеалните стави (ИФС), евентуално с анкилоза - „разширяване „на ставното пространство в областта на ИФС в резултат на деструкция, - периостити („мъхести“, с разрехавяване на периостта) - двустранен, асиметричен, вретеновиден оток на меките тъкани, едностранен или асиметричен сакроилиит - в областта на гръбначния стълб: ✓ големи, немаргинални, едностранни, асиметрични синдесмофити (понякога оформящи междупрешленни костни мостове’) в шиен, гръден или поясен отдел на гръбначния стълб; често се наблюдава непоследователно ангажиране на сегментите му, ✓ по-фини, вертикални и симетрични синдесмофити заедно със симетричен сакроилиит (вариант рентгенологично неразличим от засягането при болестта на Бехтерев), Компютърно-томографско изследване на ОДА (КТ) КТ е значително по-чувсвителна от рутинната рентгенография. Предоставя по-детайлна информация от нея, а е с по-достъпна цена (от МРТ). Не предоставя данни за наличие/липса на костно-мозъчен едем и е в значителна степен лъченатоварващо. Магнитно резонансна томография (МРТ) МРТ е чувствителна за откриването сакроилиит, ентезит и/или ерозии. При използването на контраст (гадолиний) чувствителността й се повишава. Може да докаже възпаление на малките стави на ръцете, с участие на колатералните ставни връзки и меките тъкани около ставната капсула. Ултразвуково изследване на стави Навлезе рутинно в клиничната практика – достъпно е за изпълнение (обучени кадри и съвременна техника), не висока цена, добра възпроизводимост и бързина на реализиране. Високо информативна методика за наличие на синовит, теносиновит и ентезит/инсерционит, предоставя детайлна информация за костния контур (вкл. малки ерозии) и е чувствителна за оценка на активността на болестта, но не обективизира промени под костния контур (костно-мозъчният едем само с МРТ). IV. Стратегия на терапията Не-биологична терапия 1. Монотерапия с инжекционни локални кортикостероиди при непрогресиращи моноартрити. 2. Стандартна БМАРл терапия при пациенти с: a. Периферни полиартрити b. Олигоартрити c. Персистиращи или прогресивни моноартрити свързани с периферни спондилоартрити 3. Избор на стандартна БМАРл терапия a. Нужди и предпочитания на пациенти и подлежащи фактори (планиране на бременност, прием на алкохол) b. Ко-морбидност, като увеити, псориазис или възпалително заболяване на червата c. Характеристика на заболяването d. Потенциални НЛР 4. Ако стандартна БМАРл терапия, в максимално поносима доза за поне 3 месеца, не предизвиква адекватно облекчаване на симптоматиката, трябва да се обмислизамяна с или добавяне на друг стандартен БМАРл. 5. Да се обмисли добавяне на НСПВл към стандартна БМАРл терапия или биологична БМАРл терапия с цел повлияване на симптоматиката. НСПВл да се използват в най-ниска ефективна доза за възможно най-кратък период от време, като трябва да се оценят рисковите фактори и пациентите да се мониторират и при нужда да се добави гадтро-протективна терапия. 6. Ако симптоматиката не се повлиява адекватно от НСПВл, да се обмисли прилагането на инжекционни кортикостероиди (локално или интрамускулно)или кратко-временна перорална кортикостероидна терапия, като допълнение към стандартна БМАРл терапия или биологична БМАРл терапия, с цел да се повлияе симптоматиката. 7. Ако екстра-артикуларното заболяване е адекватно контролирано с прилаганата стандартна БМАРл терапия, но периферните спондилоартрити неса, то да се обмисли добавянето на друг стандартен БМАРл. Биологична БМАРл терапия 1. Etanercept, infliximab и adalimumab, ustekinumab, ixekizumab, certolizumab pegol, ssecukinumab, guselkumab, risankizumab, bimekizumab се препоръчват за лечение на възрастни с активен и прогресиращ псориатричен артрит при следните критерии: a. Пациентът е с периферни артрити с ≥ 3 засегнати стави и ≥ 3 оточни стави и b.Няма адекватен отговор след терапия с поне 2 стандартни БМАРл, приложени като монотерапия или в комбинация. 2. Биологичната БМАРл терапия се прилага съгласно изискванията на Наредба № 4 от 04 март 2009 относно реда за предписване и отпускане на лекарствени средства. 3. Биологичната БМАРл терапия с еtanercept, infliximab, adalimumab, ixekizumab, certolizumab pegol трябва да се оцени на 12 седмица от началото на терапията и да се спре при пациенти, при които не се наблюдава адекватен отговор, оценени на базата на PsAR критериите. a. За адекватен отговор се счита подобряване на поне 2 (задължително един от тях трябва да е joint tenderness or swelling score) от 4 PsAR критерии и липса на влошаване при всичките 4 критерия. b. Пациенти, при които на 12 седмица се отчита PASI-75 отговор, но по PsAR критериите не се отчита адекватен отговор, то те трябва да бъдат консултирани от дерматолог, за да се реши до колко е подходящо продължаването на терапията, на базата на кожния отговор. 4. Golimumab е алтернатива за лечение на активни и прогресиращи псориатрични артрити при възрастни. 5. Ustekinumab самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, при които предшестващата терапия с модифициращи болестта антиревматоидни средства (DMARD) е била недостатъчна a. Препоръчваната дозировка на ustekinumab е начална доза от 45 mg, приложена подкожно, последвана от доза от 45 mg 4 седмици по-късно и след това на всеки 12 седмици. Алтернативно, при пациенти с телесно тегло > 100 kg, може да се използват 90 mg b. Лечението с Ustekinumab води до значителни подобрения в измерителите за активност на заболяването на седмица 24. 6. Secukinumab самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, при които предшестващата терапия с модифициращи болестта антиревматоидни средства (DMARD) е била недостатъчна a. При пациенти с ПсА и съпътстващ умерено тежък до тежък плакатен псориазис или които не са се повлияли достатъчно от проведената анти-TNFα терапия, препоръчителната доза е 300 mg, b.При TNF – наивни пациенти и пациенти с лек до умерен псориазис препоръчителната доза е 150 mg. Въз основа на клиничния отговор дозата може да се повиши до 300 mg. c. При недостатъчен клиничен отговор при лечение на псориатичен артрит и тежък псориазис ( при пациенти с телесно тегло над 90 кг) се препоръчва приложението на Secukinumab 300 mg през 14 дни. Всяка доза от 300 mg се прилага като една подкожна иннжекция от 300 mg или като две подкожни инжекции от 150 mg. d. Клиничния отговор обикновено се постига в рамките на 16 седмици лечение. 7. Ixekizumab a. Ixekizumab, IgG4 моноклонално антитяло, показан за лечение на умерено тежък до тъжък плакатен псориазис при възрастни, които са подходящи за системна терапия. Самостоятелно или в комбинация с МТХ, е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, които се повлияват недостатъчно или имат непоносимост към една или повече терапии с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства (DMARD). b. Ефикасността и безопасността на ixekizumab са доказани независимо от възрастта, пола, расата, продължителността на заболяването, изходното телесно тегло, засягането от псориазис на изходно ниво, изходната стойност на CRP (Среактивен протеин), изходния DAS28-CRP, съпътстващо приложение на кортикостероиди и предходно лечение с биологично лекарствено средство. Ixekizumab е ефикасен при пациенти, които не са лекувани с биологично средство, които имат експозиция на биологично средство, и такива, които имат неуспех при лечение с биологично средство. 8. Risankizumab a. Risankizumab е хуманизирано имуноглобулин G1 (IgG1) моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към p19 субединицата на цитокина човешки интерлевкин 23 (IL-23), без да се свързва с интерлевкин 12 (IL-12), и инхибира взаимодействието му с рецепторния комплекс за IL-23. IL- 23 е цитокин, който участва във възпалението и имунните отговори. Чрез блокиране на свързването на IL-23 с неговия рецептор Risankizumab инхибира IL-23-зависимата клетъчна сигнализация и освобождаването на проинфламаторни цитокини. b. Лечението с Risankizumab води до значимо подобрение на показателите за активност на заболяването в сравнение с плацебо на седмица 24. За двете проучвания първичната крайна точка е процентът на участниците, постигнали отговор съгласно Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR), ACR 20 на седмица 24. В двете проучвания процентът на пациентите, постигнали отговор по модифицираните критерии за отговор при ПсА (PsА Response Criteria, PsARC) на седмица 24, е по-висок при участниците, получаващи Risankizumab, в сравнение с плацебо. В допълнение участниците, получаващи Risankizumab, постигат по-голямо подобрение по отношение на скора за активност на заболяването (28 стави) с използване на CRP (DAS28-CRP) в сравнение с плацебо на седмица 24. Подобренията се поддържат до седмица 52 за PsARC и DAS28-CRP. Лечението с Risankizumab води до подобрения по отношение на отделните компоненти на ACR, на Индекса за инвалидност по въпросника за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire- Disability Index, HAQ-DI), на резултата при оценка на болката и на стойностите на C-реактивния протеин с висока чувствителност (hsCRP) в сравнение с плацебо. Лечението с Risankizumab води до статистически значимо подобрение на кожните прояви на псориазис при участници с ПсА. Лечението с Risankizumab води до статистическо значимо подобрение по модифицирания индекс на тежест при псориазис на ноктите (modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) и 5-точковите резултати по Глобална оценка от лекаря при псориазис на ноктите на ръцете (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) при участници с псориазис на ноктите на изходното ниво (67,3%) в KEEPSAKE1. В двете проучвания при участниците, лекувани с Risankizumab, се наблюдават значими подобрения на обобщените скорове за физическия компонент на SF-36 V2 и на скоровете по FACIT- Fatigue на седмица 24 в сравнение с плацебо, като подобренията се поддържат до седмица 52. 9. Guselkumab a. Guselkumab e изцяло човешки имуноглобулин G1 ламбда (IgλG)1моноклонално антитяло (mAb) към протеина интерлевкин (IL)-23, получено в клетки от яйчници на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология. Guselkumab приложен самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, които не са се повлияли достатъчено или са проявили непоносимост към предшестваща терапия с модифициращо болестта антиревматично лекарство (DMARD). Guselkumab е показан за лечение на умерен до тежък псориазис с плаки при възрастни, които са подходящи за системна терапия. b. Guselkumab показва подобрение на признаците и симптомите, физическата функция и свързаното със здравето качество на живот и намалява скоростта на прогресиране на периферните ставни увреждания при възрастни пациенти с активен PsA. Лечението с Guselkumab води до значими подобрения в показателите за болестна активност в сравнение с плацебо на Седмица 24. 10. Bimekizumab Bimekizumab е хуманизирано IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към цитокини IL-17A, IL-17F и IL-17AF, като блокира взаимодействието им с рецепторния комплекс IL-17RA/IL-17RC. Повишените концентрации на IL-17A и IL-17F участват в патогенезата на няколко имуномедиирани възпалителни заболявания, включително плакатен псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. IL-17A и IL-17F действат съвместно и/или синергично с други инфламаторни цитокини за индуциране на възпаление. IL17-F се произвежда в значително количество от клетките на вродения имунитет. Това производство може да е независимо от IL-23. Bimekizumab инхибира провъзпалителните цитокини, което води до овладяване на възпалението на кожата и последващо намаляване на локалното и системно възпаление и в резултат на това до подобрение на клиничните признаци и симптоми, свързани с псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. При in vitro модели се вижда, че Bimekizumab инхибира свързаната с псориазис генна експресия, производството на цитокини, миграцията на възпалителни клетки и патологичната остеогенеза 10 в по-голяма степен, отколкото при инхибирането само на IL-17A. Дозировка и начин на приложение: Препоръчителната доза за възрастни пациенти с активен псориатичен артрит е 160 mg (прилагана като 1 подкожна инжекция от 160 mg) на всеки 4 седмици. При пациенти с псориатичен артрит със съпътстваща умерена до тежка форма на плакатен псориазис, препоръчителната доза е същата както при плакатен псориазис [320 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 160 mg всяка) на седмица 0, 4, 8, 12, 16 и на всеки 8 седмици след това]. След 16 седмици се препоръчва редовна оценка на ефикасността и ако не може да бъде поддържан достатъчен клиничен отговор в ставите, може да се обмисли преминаване към 160 mg на всеки 4 седмици. Ефикасността и безопасността на Bimekizumab са демонстрирани независимо от възраст, пол, раса, телесно тегло на изходно ниво, засегнати области от псориазис на изходно ниво, изходно ниво на CRP, продължителност на заболяването и предишна употреба на cDMARDs. И в двете проучвания(BE OPTIMAL и BE COMPLETE) са наблюдавани подобни отговори при лечение с Bimekizumab, независимо от това дали пациентите са били или не на съпътстващо лечение с cDMARDs, включително MTX. Bimekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: М07.1; M07.2; M07.3 (PsA) Таргет синтетична БМАРЛ терапия 1. Upadacitinib a. Upadacitinib е селективен и обратим инхибитор на Janus киназата (JAK). JAK са вътреклетъчни ензими, които предават сигналите на цитокините или растежните фактори, участващи в широк спектър от клетъчни процеси, включително възпалителни реакции, хемопоеза и имунен отговор. При изследвания върху човешки клетки Upadacitinib инхибира преференциално сигнализирането чрез JAK1 или JAK1/3 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират чрез двойки JAK2. Upadacitinib е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD). Upadacitinib може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат. b. Ефикасността и безопасността на Upadacitinib 15 mg веднъж дневно са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови, плацебо контролирани фаза 3 проучвания при пациенти на възраст 18 години или повече с умерен до тежък активен псориатичен артрит. Лечението с 15 mg Upadacitinib води до подобрение при отделните компоненти на ACR, включително броя на чувствителни/болезнени и подути стави, глобални оценки на пациентите и лекарите, HAQ-DI, оценка на болката и hsCRP в сравнение с плацебо. Ефикасността на Upadacitinib 15 mg е доказана независимо от оценените подгрупи, включително изходен BMI, изходен hsCRP и брой на предходните небиологични DMARDs (≤ 1 или > 1). 2. Tofacitinib a. Tofacitinib в комбинация с MTX е показан за лечение на активен псориатичен артрит (ПсА) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към предходно лечение с модифиращо болестта антиревматично лекарство (DMARD). Препоръчителната доза е 5 mg филмирани таблетки, прилагани два пъти дневно или една таблетка с удължено освобождаване от 11 mg, прилагана веднъж дневно. Препоръчителната доза не трябва да се превишава. Не се изисква корекция на дозата, когато се използва в комбинация с MTX. Лечението с tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно и tofacitinib 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно или обратно може да става с преминаване от едната към другата форма в деня след последната доза от съответния вид таблетка. Tofacitinib се прилага перорално със или без храна. При пациентите със затруднено преглъщане, таблетките Tofacitinib 5 mg могат да бъдат разтрошени и приети с вода. Таблетките с удължено освобождаване Tofacitinib 11 mg трябва да се приемат цели. Tofacitinib е показан за лечение на активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (положителен [RF+] или отрицателен [RF-] за ревматоиден фактор полиартрит и разширен олигоартрит) при пациенти на възраст 2 и повече години с недостатъчен отговор към предходна терапия с DMARD. Tofacitinib може да се прилага в комбинация с метотрексат (MTX) или като монотерапия в случай на непоносимост към MTX, или когато продължаващото лечение с MTX не е подходящо. Препоръчителната доза за пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ювенилен ПсА на възраст 2-18 години се базира на следните категории за телесно тегло: 10 < 20 kg прилагат се 3,2 mg (3,2 ml перорален разтвор) два пъти дневно; 20 < 40 kg прилагат се 4 mg (4 ml перорален разтвор) два пъти дневно; ≥ 40 kg прилагат се 5 mg (5 ml перорален разтвор или 5 mg филмирана таблетка) два пъти дневно. Пациенти с тегло ≥40 kg, лекувани с Tofacitinib 5 ml перорален разтвор два пъти дневно, може да преминат към Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно. Пациентите с тегло < 40 kg не могат да преминат от Tofacitinib перорален разтвор към Tofacitinib таблетки. b. Ефикасността и безопасността на tofacitinib филмирани таблетки са оценени в 2 рандомизирани, двойнослепи, плацебо контролирани проучвания фаза 3 при възрастни пациенти с активен ПсА (≥ 3 подути и ≥ 3 болезнени стави). В OPAL BROADEN са включени пациенти наивни на биологична терапия, с предходен недостатъчен отговор или непоносимост към csDMARD, а в OPAL BEYOND са включени пациенти, при които е прекратен приема на инхибитор на TNF поради липса на ефикасност или непоносимост. И в двете проучвания лечението с tofacitinib води до значими подобрения на признаците и симптомите на ПсА, оценено според критериите за ACR20, 50 и 70 отговор. На 3 месец и в двете проучвания се наблюдава значително подобрение на дактилита (ΔDSS), ентезита (ΔLEI) и кожното ангажиране (PASI75). Статистически значимите честоти на ACR20 отговор са наблюдавани при Tofacitinib 5 mg два пъти дневно в двете проучвания още на седмица 2 (първата оценка, извършена след определянето на изходно ниво) в сравнение с плацебо. В проучването OPAL BROADEN, на 12 месец, 96% от пациентите, получаващи tofacitinib 5 mg два пъти дневно са без рентгенографска прогресия. При пациентите, получаващи tofacitinib 5 mg два пъти дневно и в двете проучвания, се наблюдава подобрение по отношение на артритната болка още на седмица 2 (измереното чрез 0 – 100 визуалната аналогова скала). Наблюдаваният профил на безопасност при пациентите с активен ПсА, лекувани с tofacitinib, е в съответствие с профила на безопасност, наблюдаван при пациентите с РА, лекувани с tofacitinib. V. Лечение на ПсА - аксиална ССАП, периферна ССАП, или ПсА. Лечение до постигане на ремисия/ниска болестна активност Алгоритъм за лечение ССАП След публикуване на ACR/EULAR, (Американски колеж по ревматология/ Европейска лига срещу ревматизма) препоръките за лечение на РА през 2010 г., лечението на болните с РА до постигане на ремисия или ниска болестна активност в случаите, при които не може да бъде постигната ремисия (пациентите с дългогодишна болест), постепенно се превръща в рутинна практика. Спазването на препоръките забавя прогресията на ставната увреда и съхранява функционалния капацитет за по-дълго време. За целта са разработени и валидирани стандартизирани индекси за оценка на болестна активност и за ремисия на болестта. От основно значение при тези болни е системния контрол/наблюдение. Ползата от подобен системен контрол на болните с ПсА се предполагаше, а е недвусмислено потвърдена след приключване на проучването TICOPA. Препоръчва се стриктен контрол върху активността на болестта при всички болни с ПсА и своевременна корекция на терапията при персистиране на висока болестна активност, още повече че този подход не се свързва със статистически значимо нарастване на нежелани лекарствани реакции (НЛР). Международната експертна група дефинира препоръки за лечение на аксиална и периферна ССАП в това число и за ПсА. Аналогично на препоръките за лечение на РА, тя определи за цел - лечението до достигане на ремисия или ниска болестна активност, и разработи алгоритъм за лечение ССАП. SpA = spondyloarthritis (ССАП). Критерии за минимална болестна активност при болни с ПсА (MDA, minimal disease activity) Лечение до постигане на ремисия или ниска болестна активност изисква количествени методи (с цифров израз) за оценка на тежестта – подходящ индекс е MDA (минимална болестна активност). Пациент с ПсА е с MDA, когато изпълва поне 5 от следните 7 критерия: • Брой болезнени стави < 1 • Брой оточни стави < 1 • Индекси PASI <1 или BSA < 3 • Оценка на болката (от пациента) по ВАС < 15 • Оценка на болестната активност (от пациента) по ВАС < 20 6. HAQ < 0.5 • Брой ентезити < 1 • Индекс BSA (body surface area, площ от телесната повърхност, поразена от псориазис) < 3%. Лечение на кожните промени - възможности При пациенти с високо-активен кожен псориазис се препоръчва употребата на МТХ, производни на ретинолова киселина, локални средства, псорален +/- ултравиолетова (UV) светлина. Приложението им доказано повлиява кожните прояви. Лечение на ПсА – възможности Лечение с лекарствени продукти Лечение Артрит ПсА Спондилит Дактилит Ентезит НСПВл X X Вътреставно приложение на КС X Локално лечение X (външно) Лечението започва с НСПВл при всички пациенти (при липса на противопоказания). Локалното (при ентезити) или вътреставното приложение на ГК (при единични възпалени стави), може да бъде особено ефективен подход при някои пациенти. При всички останали болни, а именно тези с персистиращ артрит, се препоръчва приложението на БМАРЛ за повлияване предимно на пораженията на периферните стави (к-БМАРЛ доказано не повиляват промени в гръбнака) и по-малка степен (б-БМАРЛ -повлияват промените в гръбнака, периферните стави и кожата). В редки случаи се прилага хрониотерапия с ниски дози кортикостероиди. Хирургично лечение – Артроскопска синовектомия – ефективен метод на лечение на тежък, агресивно протичащ хроничен моноартрит. – Ендопротезиране (при изразен функционален дефицит) или частични реконструктивни хирургични интервенции се препоръчват при невъзможност за консервативно възстановяване на функцията на засегнатата става. Като особено успешни се считат корекциите в областта на колянна и ТБ стави. – Артродези/артропластика се прилагат и на други стави (палецова става). – Условна индикация за хирургична намеса са силните болки и/или наличието на десмогенни контрактури – постоперативно се отбелязва значително подобрение в локалния статус, но в сравнително кратък период патологията рецидивира. – При рецидивиращи ексудативни синовити на китки се препоръчва компресивна превръзка. Физикална терапия Лечение на ПсА – принципи и препоръки на EULAR Обобщение на основните принципи за лечение на ПсА на EULAR: ПсА е хетерогенно и потенциално тежко протичащо заболяване, което изисква Физиотерапия X Псорален UVA/UVB X к-БМАРЛ (метoтрексат, циклоспорин A, sulphasalazin, leflunomide) X X Билогични БМАРЛ (инхибитори на TNF-α, IL-12/23, IL-17A, IL-23) X X X X X Таргет синтетични БМАРЛ (JAK- инхибитори) X X X X X мултидисциплинарен подход на лечение. Най-добрият подход за лечение на ПсА се основава на съвместно вземане на решения от пациента и лекуващия го ревматолог. Лечението на мускулно-скелетните прояви е основна грижа на ревматолога; контрола върху клинично значимото кожно засягане се осъществява от ревматолог и дерматолог. Главна цел на терапията е подобрение на качеството на живот свързано със здравето в дългосрочен план (HRQoL) чрез контрол върху симптомите, предотвратяване на ставната деструкция, нормализиране ставната функция и социален живот; постигането на ремисия е важна цел. Пациентите редовно трябва да бъдат наблюдавани и лечението трябва да се коригира по подходящ начин. Препоръки за лечение на ПсА на БДР от 2019 г, базирани на препоръките на EULAR от 2015 г. 1. Лечението трябва да се цели към ремисия или минимална/ниска болестна активност чрез редовно наблюдение и нагаждане на терапията. Ремисията се дефинира като липса на клинични и лабораторни данни за възпаление на ставите, липса на ентезит и дактилит. Могат да се използват критериите за ремисия и ниска болестна активност по DAPSA, особено при пациентите с предимно ставен компонент, и ASDAS при пациенти с предимно аксиално засягане. При някои пациенти стриктната ремисия е трудна за постигане и може да се използва минимална болестна активност (MDA), която включва мускулоскелетни и кожни показатели. Пациентите, постигнали MDA, имат редукция на структурното увреждане. Тези с активна болест трябва да се проследяват на 1- до 3-месечен интервал. 2. При пациентите с ПсА, НСПВС могат да се използват за облекчение на мускулоскелетните оплаквания. НСПВС са ефикасни при ставните симптоми, особено при леко заболяване, но нямат ефект върху кожното засягане. Не трябва да са единствената терапия, ако се изисква продължителност > 3 месеца. 3. При пациенти с периферен артрит, особено при много оточни стави, структурно увреждане, наличие на възпаление, високи СУЕ и С-реактивен протеин, могат да се имат предвид ксБМАРЛ, като МТХ е за предпочитание при тези със значимо кожно ангажиране. Пациентите с периферен артрит и лоши прогностични фактори трябва веднага да бъдат включени на ксБМАРЛ. МТХ се препоръчва като препарат на пръв избор от тази група. Целева доза 15-25 мг подкожно или перорално със суплементация с фолиева киселина. 4. Локалните КС инжекции трябва да се имат предвид като спомагателна терапия при ПсА. Системните КС могат да се използват с повишено внимание и в минимална ефективна доза. Локалните КС имат значение при пациентите с олиго/моноартрит, както при дактилит и ентезит. Страхът от реактивация на Пс при употреба на системни КС като цяло не се оправдава от клиничната практика, но трябва да се избягва дългосрочната употреба на КС. 5. При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ препарат трябва да се започне терапия с бБМАРЛ или JAK-инхибитор. Анти-TNFα, IL-12/23 и IL-17A са ефективни при переферен артрит. Най-дългосрочнен опит и добре установено съотношение полза/риск има с анти-TNFα групата. Всички анти- TNFα са ефективни при ПсА. Терапията с tofacitinib или upadacitinib е показалa добра ефективност върху всички прояви на ПсА. Препоръчва се продължаване на съпътстващата терапия с ксБМАРЛ. 6. При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ, при които не е подходяща употребата на анти- TNF, могат да се имат предвид бБМАРЛ, насочени към IL12/23 или IL-17 сигнализирането или JAK- инхибитор. През последните години бБМАРЛ с нов механизъм на действие – анти-IL 12/13, анти-IL- 17, демонстрират клинична ефективност при ПсА. В редица клинични изпитвания е доказана ефективността на tofacitinib и upadacitinib върху всички прояви на ПсА. 7. При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ, при които не е подходяща употребата на бБМАРЛ, може да се имат предвид тсБМАРЛ - напр. PDE-4 инхибитор или JAK-инхибитор Апремиласт е тсБМАРЛ – инхибитор на PDE-4 и е умерено ефикасен при ПсА. Мястото му е при пациентите, които не постигат терапевтичните цели с ксБМАРЛ и при които бБМАРЛ не са подходящи. Може да се има предвид и JAK-киназен инхибитор. 8. При пациенти с активен ентезит/дактилит и незадоволителен отговор към НСПВС или локални КС, може да се започне терапия с бБМАРЛ и JAK-инхибитор. Проучвания с анти IL-17, 12/23 сочат, че тези препарати имат сходна на TNF- инхибиторите ефективност върху ентезита и дактилита. Рандомизирани клинични изпитвания сочат ефективност на tofacitinib и upadacitnib при ентезит и дактилит. 9. При пациенти с предимно аксиална болест, която е активна и не се повлиява достатъчно от НСПВС, може да се започне терапия с бБМАРЛ или JAK-инхибитор. 10. При пациенти с персистираща болестна активност на фона на лечение с инхибитори на TNF- α, IL-17A, IL12/23 или JAK-инхибитор, да се обмисли преминаването към друг инхибитор на TNF-α или друг клас медикамент, ако такъв не е бил прилаган преди това. 11. Инхибитори на TNF-α, IL12/23, IL-17A или JAK се включват в терапевтичната схема при ПсА с много висока активност (ентезит, дактилит, аксиално засягане, голям брой оточни/болезнени стави, значима ставна увреда с клинични и лабораторни белези на възпаление и/или клинично значими извънставни прояви, вкл. псориазис, обхващащ голям процент от кожната повърхност, висока степен на инвалидизация), дори при болни непровеждали до момента лечение със синтетични БМАРЛ. 12. При определяне на терапевтичната схема под внимание се взимат и съпътстващите заболявания и фактори свързани с безопасността. НСПВл Първата линия на лечение на пациенти с ПсА включва селективни циклооксигеназа 2 инхибитори и неселективни НСПВл. - Diclofenac (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Meloxicam (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Ketoprofen (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Dexketoprofen (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Ibuprofen (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Chloroquine (МКБ М07.1) Приложението на НСПВл облекчава симптомите (овладява лекостепенното възпаление и намалява болката и сковаността), но те не променят хода и прогресията (клинична и рентгенографска) на ПсА. Данните за тяхната ефикастност от клинични изпитвания при болни с ПсA са ограничени (въпреки противовъзпалителната им ефективност). Те не повлияват кожните лезии. Допълнително пациентите, лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства, са изложени на повишен риск от сърдечно-съдови и стомашно-чревни НЛР, поради което оценката на полза/риск е задължителна при определяне на терапевтичната схема, както и употребата на гастропротектори. Глюкокортикоиди При лечение на моно- и олигоартикуларна форма, ентезит или дактилит, като допълваща терапия се препоръчва вътреставно приложение на КС. Системното приложение на ГК се избягва. Макар и рядко се налага такова лечение – в тези случаи се предпочитат ниски ежедневни дози (до 15 mg преднизолон-еквивалент, или 2-3 таблетки дневно). Наред с известните нежелани лекарствени реакции от продължителната употреба на КС, при пациентите с ПсА може да се наблюдава обостряне на кожното заболяване при опит да бъдат намалени или изключени на по-късен етап от терапевтичната схема. - Methylprednisolone (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) БМАРЛ (болест-модифициращи антиревматични лекарства) • Конвенционални БМАРЛ (к-БМАРЛ) • Биологични БМАРЛ (б-БМАРЛ) БМАРЛ 1. Конвенционални БМАРЛ са: • Methotrexate (МКБ М07.3) • Leflunomidе (МКБ М07.2, М07.3) • Sulphosalazine • Cyclosporine А (официално регистриран само за пациенти с Пс) Най-често прилаганият имуномодулатор за лечение на ПсА към момента е МТХ. Сравнен със sulphosalazine и leflunomide, МТХ се приема по-дълго (по-добър комплайънс) от болните. МТХ се препоръчва за пациенти с активен ПсА. Въпреки това доказателствата за неговата ефективност са ограничени. По данни от клинични проучвания MTX не модифицира хода на болестта, а само гранично повлиява ставите и кожни симптоми (възможно е да е следствие на недостатъчната агресивност при повишаване на дозата на МТХ в тях). Комплексна оценка на ефективността на МТХ за лечение на болните с ПсА не може да бъде дадена, но МТХ остава най-често прилаганото синтетично БМАРЛ за лечение на активен ПсА, и се препоръчва като второ задължително лекарство при включване на биологично БМАРЛ в терапевтичната схема. МТХ е аналог на фолиевата киселина и потиска предимно бързоделящите се клетки (в костния мозък, епителните клетки и др.), и модулира имунния отговор. В зависимост от формата и активността на ПсА, съпътстващите заболявания и състояния и липсата/наличието на НЛР, МТХ се прилага в седмична доза от 12.5 до 25 mg. Съпътстващо лечение с фолиева киселина значително намалява НЛР и подобрява комплайънса към терапията с МТХ. Препоръчва се успоредно приложение на поне 5 mg фолиева киселина седмично, но отново дозирането е строго индивидуално. На българския пазар не се предлагат предварително дозирани форми за парентерално приложение (Metoject), поради което дозирането на парентералните форми в амбулаторни условия създава значителни трудности на пациентите. Въпреки това пареналното приложение се предпочита, поради по-ниския процент горно-диспептични оплаквания. Таргет специфични болестопроменящи антиревматични лекарствени продукти Инхибитори на JAK Това са малки молекули, които инхибират вътреклетъчното предаване на провъзпалителния сигнал пренесен от една до друга клетка с помощта на различни цитокини. Свързването на цитокините с техните рецептори на клетъчната повърхност води до полимеризация на рецепторите и активиране на свързаните с тях JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Активираните JAK фосфорилират рецепторите, към които след това се прикачват STAT (преобразуватели на сигнала и активатори на транскрипцията). Активираните JAK фосфорилират STAT, които димеризират и се придвижват до ядрото, където активират нова генна транскрипция. При инхибиране на JAK се блокира предаването на сигнала от рецептора до ядрото посредством потискане на посттранслационното фосфорилиране на тирозинови и/или серинови остатъци на STAT. В резултат на това се постига бързо препрограмиране на генната експресия протичаща до този момент в клетката Upadacitinib е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD). Upadacitinib може да се използва като монотерапия или в комбинация с methotrexate. Препоръчителната доза upadacitinib е 15 mg веднъж дневно. Ефикасността и безопасността на upadacitinib 15 mg веднъж дневно са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови, плацебо-контролирани фаза 3 проучвания при пациенти на възраст 18 години или повече с умерен до тежък активен псориатичен артрит. И в двете проучвания се наблюдават консистентни отговори при монотерапия или в комбинация с methotrexate за първичните и основните вторични крайни точки. Ефикасността на upadacitinib 15 mg е доказана независимо от оценените подгрупи, включително изходен BMI, изходен hsCRP и брой на предходните небиологични DMARDs (≤ 1 или > 1). 2. Биологични БМАРЛ Очаква се биолoгичните средства да повлият или спрат клиничната и рентгенографската еволюция на болестта. Всички биологични средства се прилагат успоредно с МТХ, и само при определени условия самостоятелно. Най-голям е броят на биологичните средства срещу TNF-α, последвани от таргетиращите IL- 12/23, IL-17A, IL-23, IL-6 и CD20. От тях с доказан ефект при пациентите с ПсА и Пс са представители само на първите тричетири класа (анти-TNF-α, анти- IL-12/23, анти- IL-17А и анти IL-23). Независимо от обещаващите резултати тези лекарствени продукти не повлияват причината за болестта (неизвестна етиология). Това ги определя като патогенетични лечебни средства. БМАРЛ (конвенционални и биологични) целят повлияване на деструктивния процес и са насочени към различни компоненти на имунния отговор (лекарствените продукти, повлияващи звена в патогенетичните каскади на болестта). Прекъсването на лечението, с който и да е от тях, е свързано с обостряне на болестта в различен срок. Въпреки различните терапевтични схеми, при значителен процент от болните с ПсА, активността на болестта персистира или се изявяват НЛР. Към момента терапевтичната пирамида включва НСПВл, ГК (при показани пациенти – вътреставно или локално), сБМАРЛ и при неповлияване от последните или при високо активна болест едновременно с тях се включва биологично БМАРЛ. От последните регистрирани за лечение на ПсА са представители на двете групи – анти-TNF-α и анти-IL- 12/23 и анти-IL-17, IL-23. Важна роля в патогенезата на ПсА играят Т-хелпер 17 (Th17) клетките. Те регулират придобития имунитет срещу микроби и са фактори в развитието на различни автоимунни заболявания. В крайните етапи на сложна каскада се синтезират редица проинфламаторни цитокини и ангиогенни фактори - TNF-α, IFN-γ, IFN-α, IL- 6, IL-1β, IL - 12 и IL – 23, като последните два дирижират диференцирането на Th1 и Th17 клетки. Th17 клетки произвеждат IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22. Тези интерлевкини играят роля в патогенезата и на кожните прояви и на ПсА. Към момента се разработват множество терапии, насочени към клетки и цитокини в Th17- медиирания път (IL-12/23, IL-17). По-добро разбиране на имунопатогенезата ПсА, включително ролята на TNF-α и IL-12 и IL 23, доведе до развитие на целеви биологични терапии (таблица 2). Таблица 2. БМАРЛ и основните патогенетични механизми, които повлияват Приложението на БМАРЛ овладява симптомите и намалява дългосрочната заболеваемост. Въпреки арсенала от разнообразни лекарствени продукти и раработването на препоръки за лечение на ПсА, значителен процент от болните не се повлияват. При приложението на TNF- инхибитори (най-често прилаганото биологично лечение при ПсА) - 30% до 40% от пациентите са първични нон-респондъри. TNF-инхибитори: adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, certolizumab pegol Регистрираните за лечение на ПсА TNF-α-инхибитори до 2011 година, са предвидени в препоръките на EULAR 2012 и включват adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab и infliximab, и са показали ефикасност при ПсА, повлиявайки както кожните промени така и засегнатите стави. TNF-α-инхибитори забавят/предотвратяват рентгенографските промени. През 2013 г. с индикация лечение на високоактивен ПсА е регистриран и цертолизумаб. Ефикасността на adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab и infliximab е демонстрирана в редица проучвания. TNF-α е ключов цитокин в патогенезата на ПсА: ✓ индуцира синтез на провъзпалителни цитокини; ✓ стимулира експресия на адхезионни молекули върху повърхността на ендотелни и други клетки; ✓ повишава синтеза на матриксни металопротеинази; ✓ потиска синтеза на протеогликани в ставния хрущял; ✓ стимулира остеокластната активност. Инхибирането биологичната ефективност на TNF-α потиска в различна степен всеки един от изброените по-горе ефекти. Лечение на ПсА с TNF-инхибитори МТХ анти TNF-α CTLA-4 анти-IL23/IL17 Anti-CD20 ПК T/B клетки ↓ макрофаги ↓T кл. ↓ CD163 ↓ CD3 ↓ CD4 (T 1) h ↓ CD8 ↓TH17 ↓ T-кл. и активира- нето на наивни Т- клетки ↓ DCs ↓ T 1/T 17 h h ↓ мемори ↑ апоптоза на ПМН клетки ↓ съотношение Т- кл./CD20 позитивни клетки ↓ циркулиращи В- клетки; във вторичните лимфоидни органи? Цитокини/ Адхезионни Молекули ↓ MMP-3 ↓ IL-8 ↓ E selectin ↓ ICAM-1 ↓ MMP-13 ↓ MMP-3 ↓ ICAM-I ↓ IL-12/23 ↓ IL-17 ↓ IL-12/23 p40, но не и ↓ IL- 12p35 ↓ IL- 1/8/10 ↓ TNFα ↓ MCP-1 ↓ IFN-γ ↑ IL-5 ↓ DCs ↓ T 1/T 17 h h ↓ мемори ↑ апоптоза на ПМН клетки ↓ съотношение Т- кл./CD20 позитивни клетки ↓ циркулиращи В- клетки; във вторичните лимфоидни органи? На фармацевтичния пазар в България се предлагат (са се предлагали): TNF-α инхибитори с реимбурсация 75% (МКБ М07.1, М07.2, М07.3): • Adalimumab • Etanercept • Golimumab • Infliximab • Certolizumab Adalimumab е изцяло човешко рекомбинантно моноклонално антитяло. Не се различава по структура и функция от човешкия IgG1. Свързва се специфично с TNF- алфа и блокира неговата биологична функция, като възпрепяства свързването му рецепторите по повърхността на клетките. Лекарствена форма: инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка, съдържаща 40 mg adalimumab. Дозировка и начин на приложение: 40 mg с. к. всяка втора седмица. Клинична ефикасност: показан е за лечение на активна и напреднала форма на ПсА при възрастни, когато отговорът към предходната, модифицираща заболяването антиревматична терапия, е бил недостатъчен. Доказано е, че adalimumab: • намалява прогресията на периферното ставно увреждане (вкл. рентгенографски) при пациенти с полиартикуларен ПсА (със симетрично ангажиране на ставите), и • подобрява функционалния капацитет; • клиничен отговор се постига обичайно до 12-та седмица. При всички пациенти, при които не се наблюдава сигнификантно подобрение в рамките на първите 3 месеца, продължаването на лечението с адалимумаб трябва внимателно да бъде преценено. Адалимумаб трябва да се използва по време на бременност, само ако е изрично необходимо. Не се очакват ефекти върху кърмените новородени/кърмачета. Следователно Adalimumab може да се използва по време на кърмене. Adalimumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Infliximab представлява химерно моноклонално monoclonal антитяло, съдържащо човешки и миши компоненти. Свъзва се както с разтворимата така и с трансмембранната форма на TNF-α, което води до потискане на биологичните му ефекти. Лекарствена форма: Произвежда се под формата на ампули за венозна инфузия, съдържащи 100 mg Infliximab. Дозировка и начин на приложение: 5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което – допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Infliximab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Etanercept е разтворим рецертор за TNF (димер от извънклетъчната част на два рецептора). В циркулацията компететивно се свързва с TNF-α и TNF-β и възпрепятства свързването им към рецепторите на клетъчната повърхност, и като следствие блокира инициирането на възпалителна каскада. Лекарствена форма: прах във флакони, съдържащи 25 и 50 mg Etanercept в комплект със спринцовки, с предварително напълнен разтворител – вода. Лекарствената опаковка съдържа 4 флакона етанерцепт и 4 спринцовки с разтворител. Дозировка и начин на приложение: при възрастни Etanercept се прилага в доза 25 mg два пъти седмично. В отделни случаи е възможно да се приложи и в доза 50 mg един път седмично. Клинична ефикасност: Etanercept при пациенти с ПсА подобрява контрола върху болестната активност. Etanercept забавя ставната увреда. При лечение с Etanercept болните отчитат редукция на болката, отока на ставите и сутрешната скованост, както и значително -тата подобрение в симптомите на кожното заболяване още на 4 седмица, а при 50% от болните е постигнат индекс PASI75 на трети месец от лечението. Etanercept трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост. Жените с детероден потенциал трябва да обмислят използването на подходяща контрацепция, за да избегнат забременяване по време на терапията с etanercept и в рамките на 3 седмици след прекратяване на терапията. Може да се обмисли употреба на Etanercept по време на кърмене, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената. Etanercept се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Golimumab представлява човешко моноклонално рекомбинантно антитяло от клас IgG1κ. Образува стабилен комплекс с разтворимата и трансмембранната форма на човешкия TNF-α, което предотвратява свързването им към рецепторите на клетъчната повърхност. Голимумаб е с висок афинитет и неутрализиращ капацитет за човешки TNF-α, конформационна стабилност и висока разтворимост, което позволява да се прилага веднъж на 4 седмици. Лекарствена форма: инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка SmartJect от 0,5 ml съдържа 50 mg Golimumab и помощно вещество - 20,5 mg сорбитол (E420). Дозировка и начин на приложение: За лечение на ПсА Golimumab 50 mg се прилага подкожно веднъж месечно, на една и съща дата. Пациенти с телесно тегло над 100 kg. при които след 3 до 4 дози не се постигне задоволителен клиничен отговор,може да се обсъди повишаване на дозата на Golimumab до 100 mg веднъж месечно, като се вземе предвид повишеният риск от определени сериозни нежелани лекарствени реакции при дозата от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg. При пациенти без данни за терапевтичен ефект след 3 до 4 допълнителни дози от 100 mg продължаването на лечението трябва да се преоцени. Клинична ефикасност: терапевтичен отговор се постига 3-4 – месечно лечение (след 3-4 дози) – при липса на такъв в посочения период лечението трябва да се преоцени, или да се повиши дозата на 100 mg веднъж месечно. По-високата доза може да се прилага и при пациенти с тегло над 100 kg (рискът от определени сериозни НЛР е по-висок при доза от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg). -тата Не се инжектира двойна доза, за компенсация на пропусната доза. На 4 седмица от лечението със Golimumab болните се подобряват (брой оточни и болезнени стави, дактилит и ентезит, нокътни промени и кожно ангажиране), респ. е налице подобрение на качеството на живот и по-добра работоспособност. Приложението на Golimumab намалява прогресията на структурната увреда. Golimumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Certolizumab pegol е рекомбинантен, хуманизиран Fab` антитяло фрагмент срещу TNF-α (не съдържа Fс-участък), експресиран в Escherichia coli и конюгиран-свързан с полиетиленгликол (PEG). Пегилирането забавя разграждането на Certolizumab. Свързва разтворимия TNF-α. Лекарствена форма: предварително напълнена спринцовка (200 mg Certolizumab pegol/1 мл) за еднократно покожно приложение. Дозировка и начин на приложение: препоръчваната доза при възрастни 400 mg/дневно (2 -ва -ра -та инжектирания) на седмица 0 , 2 и 4 , и след това еднократно по 200 mg (поддържаща доза) на всеки 2 седмици. Не се препоръчва спиране на съпътстващата терапия с МТХ (при възможност). МТХ се препоръчва при всяко биологично средство. Пациентите пропуснали доза трябва да я инжектират веднага след като си спомнят и да продължат прилагането на 2 седмици от новата дата. Клинична ефикасност: клиничното подобрение обикновенно се постига в рамките на 12- седмично лечение. Лечението с Certolizumab pegol инхибира рентгенографската и клиничната прогресия. Перспективно събираните данни от над 500 бременности, с експозиция на Certolizumab pegol, с известен изход на бременността, включващи над 400 бременности, с експозиция през първия триместър, не показват малформативен ефект на Certolizumab pegol. Въпреки това, наличният клиничен опит е прекалено ограничен, за да се заключи, с разумна сигурност, че няма увеличен риск, свързан с прилагането на Certolizumab pegol по време на бременност. Certolizumab pegol трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост. CRIB проучване – проспективно, постмаркетингово, фармакокинетично проучване с дизайн за точна оценка на нивото на плацентен транфер на CZP от майките към децата. CZP е показал липсващ до минимален плацентарен трансфер (<0.1%). Certolizumab pegol може да се прилага при кърмене, а по време на бременност само при клинична необходимост. Certolizumab pegol се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Биоподобни лекарствени продукти, съдържащи infliximab. Съгласно изискванията на ЕМА биоподобните лекарствени продукти следва да представят данни от клинични изпитвания в 2 основни индикации, въз основа на чиято доказателственост се прави екстраполация за останалите показания, валидни за референтния лекарствен продукт. Одобрени са две основни индикации РА и АС (проучена е в клинични изпитвания), и са регистрирани и за лечение на ПсА. Интерлевкин (IL)-12/23 инхибитори IL-12 и IL-23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген- представящи клетки, например макрофаги и дендритни клетки. И двата цитокина участват в имунни процеси. IL-23 е ключов цитокин в процеса на активиране на Th17 клетки и производството на IL-17 и други про-възпалителни цитокини, а IL-12 - стимулира клетките естествени убийци (NK) и предизвиква диференциацията на CD4 + Т клетките към Т 1 хелперен (Th1) фенотип, т. е. и в Тh1-медиирания възпалителен път. Абнормната регулация на IL-12 и IL-23 се свързва с имунномедиирани болести като псориазис и псориатичен артрит. Ustekinumab е изцяло човешко IgG1κ моноклонално антитяло срещу IL–12/23, произведено в миеломна клетъчна линия на мишки с помощта на рекомбинантна ДНК технология. Свързва специфично общата протеинова субединица p40 на човешки IL-12 и IL-23, предотвратява свързването на p40 с IL-12Rβ1 рецепторния протеин, разположен на повърхността на имунните клетки, но не повлиява вече свързаните с рецептора си IL-12/23, т.е. малко вероятно е Ustekinumab да участва в комплемент- или антитяло-медиираната цитотоксичност. Ustekinumab оказва своите клинични ефекти при Пс и ПсА чрез прекъсване на пътищата на Th1- и Th17-асоциираните цитокини (основни за развитието на тези две болести). Лекарствена форма: Ustekinumab 45 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка. Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълт. Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. Предварително напълнената спринцовка се съхранява в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. Ако е необходимо, отделните предварително напълнени спринцовки може да се съхраняват при стайна температура до 30°C. Подробни инструкции са предоставени в листовката за пациента. Дозировка и начин на приложение: Препоръчваната дозировка на Ustekinumab е начална доза от 45 mg, приложена подкожно, последвана от доза от 45 mg 4 седмици по-късно и след това на всеки 12 седмици. Алтернативно, при пациенти с телесно тегло > 100 kg, може да се използват 90 mg. При пациенти, които не са се повлияли от лечението до 28 седмици трябва да се обмисли преустановяване на лечението. Клинична ефикасност: Доказано е, че Ustekinumab подобрява признаците и симптомите, физическото състояние и свързаното със здравето качество на живот и намалява степента на прогресия на периферното ставно увреждане при възрастни пациенти с активен PsA Приложение в специални групи: Старческа възраст (≥ 65 години) Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст. Бъбречно и чернодробно увреждане Ustekinumab не е проучван при тези популации пациенти. Не могат да се направят препоръки за дозиране. Ustekinumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Интерлевкин (IL)-17A инхибитори Secukinumab е рекомбинантно изцяло човешко моноклонално антитяло от клас IgG1/κ, насочено селективно към интерлевкин-17A. Получен е от клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO). Secukinumab действа като се свързва с IL-17A и го неутрализира, инхибирайки взаимодействието му с IL-17 рецептора, който се експресира върху различни видове клетки. В резултат на това Secukinumab подтиска освобождаването на проинфламаторни цитокини, хемокини и медиатори на тъканна увреда и намалява IL-17A- медиираното звено в развитието на автоимунните и възпалителните заболявания. Лекарствена форма: Secukinumab е под формата на инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (SensoReady писалка). Всяка предварително напълнена писалка съдържа 150 mg секукинумаб (secukinumab)* в 1 ml. Secukinumab, самостоятелно или в комбинация с MTX, е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, при които предшестващата терапия с БМАРЛ е била неадекватна. Дозировка и начин на приложение: При пациенти с ПсА с умерен до тежък плакатен псориазис или тези, които не са се повлияли адекватно от проведената анти-TNFα терапия, препоръчителната доза е 300 mg, под формата на подкожна инжекция, като първоначално се прилага насищаща доза на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Всяка доза от 300 mg се прилага като две подкожни инжекции от 150 mg. При останалите пациенти препоръчителната доза е 150 mg, приложена като първоначално се прилага насищаща доза на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Въз основа на клиничния отговор дозата може да се повиши до 300 mg. Клинична ефикасност: Лечението със Secukinumab води до: • значимо подобрение на показателите за активност на заболяването спрямо плацебо на седмица 24. • започва да действа на седмица 2. • статистически значима разлика в ACR 20 спрямо плацебо се постига на седмица 3. • инхибира рентгенографската прогресията на структурните увреждания до 2-та година, • подобрява физическата функция на пациентите • значимо подобрява свързаното със здравето качество на живот • води до обратно развитие на дактилита и енетезита Както при пациентите, при които не е провеждана анти-TNFα терапия, така и пациентите с незадоволителен отговор към анти-TNFα терапия, лекувани със Secukinumab се наблюдава значително по-висок дял на постигнат терапевтичен отговор оценен с критериите ACR 20 спрямо плацебо на седмица 24, като при непровеждалите анти-TNFα терапия се наблюдава малко по-висок процент на постигнат терапевтичен отговор. Secukinumab превъзхожда плацебо на седмица 16 при псориазис на ноктите. Установено е значително подобрение спрямо изходното ниво в Индекса, оценяващ тежестта на псориазиса по ноктите - Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI %) при пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис със засягане на ноктите. MAXIMISE е първото рандомизирано клинично изпитване, оценяващо ефекта на биологично лечение при пациенти с ПсА и аксиално засягане. Secukinumab 300 и 150 mg осигурява бърз и значим ASAS20 отговор на седмица 12 спрямо плацебо. Употреба при специални популации: Липсват фармакокинетични данни при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане Имуногенност: В клиничните изпитвания при псориазис, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит, по-малко от 1% от болните лекувани с Secukinumab образуват антитела към секукинумаб в рамките на 52-седмичния период на лечение. Необходимо е повишено внимание при назначаване на Secukinumab при пациенти с хронични и рецидивиращи инфекции, пациенти с чувствителност към латекс Противопоказания: Бременост, кърмене, активна туберкулоза, реакции на свръхчувствителност, обострена хронична инфекция, При болни с латентна туберкулоза трябва да се обмисли провеждането на противотуберкулозна терапия преди започване на лечението със Secukinumab. Secukinumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Ювенилен псориатичен артрит (ЮПсА) Secukinumab, самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен ювенилен псориатичен артрит при пациенти на възраст на и над 6 години, при които заболяването има недостатъчно повлияване, или имат непоносимост, към конвенционална терапия. Ixekizumab, IgG4 моноклонално антитяло, показан за лечение на умерено тежък до тъжък плакатен псориазис при възрастни, които са подходящи за системна терапия. Самостоятелно или в комбинация с МТХ, е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, които се повлияват недостатъчно или имат непоносимост към една или повече терапии с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства (DMARD). Дозировка: Препоръчителната доза при плакатен псориазис е 160 mg като подкожна инжекция (две инжекции по 80 mg) на седмица 0, последвана от 80 mg (една инжекция) на седмица 2, 4, 6, 8, 10 и 12, след което поддържаща доза 80 mg (една инжекция) на всяка 4- та седмица. При псориатичен артрит, препоръчителната доза е 160 mg като подкожна инжекция (две инжекции по 80 mg) на седмица 0, последвана от 80 mg (една инжекция) на всяка 4-та седмица след това. За пациентите с псориатичен артрит и съпътстващ умерено тежък до тежък плакатен псориазис препоръчителната схема на прилагане е същата както за плакатен псориазис. Рентгенографската прогресия на увреждането на ставите се потиска от Ixekizumab на 24- та седмица и процентът на пациентите без рентгенографска прогресия на увреждането на ставите (определено като промяна от изходното ниво в mTSS ≤0,5) от рандомизацията до 24-тата седмица е 94,8% за лекуваните с Ixekizumab Q2W (p<0,001), 89,0% за лекуваните с Ixekizumab Q4W (p=0,026), 95,8% за лекуваните с adalimumab (p<0,001), всички сравнени с 77,4% за получавалите плацебо. Процентът на пациентите без рентгенографска прогресия на увреждането на ставите от рандомизацията до 52-та седмица е 90,9% за плацебо/ Ixekizumab Q4W, 85,6% за Ixekizumab Q4W/Ixekizumab Q4W и 89,4% за adalimumab/ Ixekizumab Q4W. Ixekizumab превъзхожда ADA по отношение на първичната цел на изпитването (SPIRIT- H2H): едновременно постигане на ACR 50 и PASI 100 отговор на седмица 24. Ixekizumab показва също така неинфериорност към ADA по ACR 50 и превъзходство по PASI 100 на седмица 24, които са основните вторични крайни точки в изпитването. - (включено в КХП). Лечението с Ixekizumab намалява еритема, уплътняването и десквамацията, които присъстват в лезиите на плакатен псориазис. Ixekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Bimekizumab е хуманизирано IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към цитокини IL-17A, IL-17F и IL-17AF, като блокира взаимодействието им с рецепторния комплекс IL-17RA/IL-17RC. Повишените концентрации на IL-17A и IL-17F участват в патогенезата на няколко имуномедиирани възпалителни заболявания, включително плакатен псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. IL-17A и IL-17F действат съвместно и/или синергично с други инфламаторни цитокини за индуциране на възпаление. IL17-F се произвежда в значително количество от клетките на вродения имунитет. Това производство може да е независимо от IL-23. Bimekizumab инхибира провъзпалителните цитокини, което води до овладяване на възпалението на кожата и последващо намаляване на локалното и системно възпаление и в резултат на това до подобрение на клиничните признаци и симптоми, свързани с псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. При in vitro модели се вижда, че Bimekizumab инхибира свързаната с псориазис генна експресия, производството на цитокини, миграцията на възпалителни клетки и патологичната остеогенеза 10 в по-голяма степен, отколкото при инхибирането само на IL-17A. Дозировка и начин на приложение: Препоръчителната доза за възрастни пациенти с активен псориатичен артрит е 160 mg (прилагана като 1 подкожна инжекция от 160 mg) на всеки 4 седмици. При пациенти с псориатичен артрит със съпътстваща умерена до тежка форма на плакатен псориазис, препоръчителната доза е същата както при плакатен псориазис [320 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 160 mg всяка) на седмица 0, 4, 8, 12, 16 и на всеки 8 седмици след това]. След 16 седмици се препоръчва редовна оценка на ефикасността и ако не може да бъде поддържан достатъчен клиничен отговор в ставите, може да се обмисли преминаване към 160 mg на всеки 4 седмици. Ефикасността и безопасността на Bimekizumab са демонстрирани независимо от възраст, пол, раса, телесно тегло на изходно ниво, засегнати области от псориазис на изходно ниво, изходно ниво на CRP, продължителност на заболяването и предишна употреба на cDMARDs. И в двете проучвания(BE OPTIMAL и BE COMPLETE) са наблюдавани подобни отговори при лечение с Bimekizumab, независимо от това дали пациентите са били или не на съпътстващо лечение с cDMARDs, включително MTX. Bimekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: М07.1; M07.2; M07.3 (PsA) Интерлевкин (IL)-23 инхибитори Guselkumab e изцяло човешки имуноглобулин G1 ламбда (IgG1λ) моноклонално антитяло (mAb) към протеина интерлевкин (IL)-23, получено в клетки от яйчници на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология. Guselkumab приложен самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, които не са се повлияли достатъчено или са проявили непоносимост към предшестваща терапия с модифициращо болестта антиревматично лекарство (DMARD). Guselkumab е показан за лечение на умерен до тежък псориазис с плаки при възрастни, които са подходящи за системна терапия. Guselkumab се свързва селективно с протеина интерлевкин 23 (IL-23) с висока специфичност и афинитет. Guselkumab инхибира биоактивността на IL-23 чрез блокиране на взаимодействието с рецептора IL-23 на клетъчната повърхност, като така прекъсва сигнализирането, активирането и каскадата на цитокините, медиирани от IL-23. Guselkumab оказва клинични ефекти върху плаковия псориазис и псориатичния артрит посредством блокиране на пътя на цитокина IL-23. Лекарствена форма: Guselkumab е под формата на инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка с единична доза. Всяка предварително напълнена писалка съдържа 100 mg Guselkumab в 1 ml разтвор. Дозировка: Препоръчителната доза на Guselkumab е 100 mg, приложена чрез подкожна инжекция на Седмици 0 и 4, последвано от поддържаща доза на всеки 8 седмици. При пациенти с висок риск от увреждане на ставите според клиничната преценка може да се обмисли прилагане на доза 100 mg на всеки 4 седмици. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които не са се повлияли след 24 седмици на лечение. Клинична ефикасност: Guselkumab показва подобрение на признаците и симптомите, физическата функция и свързаното със здравето качество на живот и намалява скоростта на прогресиране на периферните ставни увреждания при възрастни пациенти с активен PsA. Лечението с Guselkumab води до значими подобрения в показателите за болестна активност в сравнение с плацебо на Седмица 24. Има по-голям процент на пациентите с отговор ACR 20 в групите на Guselkumab в сравнение с плацебо още на Седмица 4 и разликата в лечението продължава да нараства с течение на времето до Седмица 24. В двете основни регистрационни проучвания, DISCOVER 1 и 2, се наблюдава подобрение при всички компоненти от скора по ACR, включително оценка на болката от пациента. На Седмица 24 и в двете проучвания делът на пациентите, постигнали отговор по модифицирани PsA критерии за отговор (PsARC), е по-голям в групите на Guselkumab в сравнение с плацебо. Отговорите PsARC се поддържат от Седмица 24 до Седмица 52 в DISCOVER 1 и Седмица 100 в DISCOVER 2. Guselkumab повлиява дактилита и ентезита, като резултатите са оценени въз основа на сборни данни от проучванията DISCOVER 1 и 2. На Седмица 24 сред пациентите с дактилит на изходно ниво делът на участниците с отшумяване на дактилита е по-голям в групата на Guselkumab q8w (59,4%, р<0,001) и групата на q4w (63,5%, p=0,006) в сравнение с плацебо (42,2%). На Седмица 24 сред пациентите с ентезит на изходно ниво делът на участниците с отшумяване на ентезита е по-голям в групата на Guselkumab q8w (49,6%, р<0,001) и групата на q4w (44,9%, p=0,006) в сравнение с плацебо (29,4 %). На Седмица 52 се поддържа процентът на участниците с отзвучаване на дактилита (81,2% в групата на q8w и 80,4% в групата на q4w) и на ентезита (62,7% в групата на q8w и 60,9% в групата на q4w). В DISCOVER 2 при участниците с дактилит и ентезит на изходно ниво процентът на пациентите с отзвучаване на дактилита (91,1% в групата на q8w и 82,9% в групата на q4w) и с отзвучаване на ентезита (77,5% в групата на q8w и 67,7% в групата на q4w) се поддържа на Седмица 100. Отговорите, наблюдавани в групите на лечение с Guselkumab, са сходни, независимо от съпътстващата употреба на csDMARD, включително MTX. В допълнение, при изследване влиянието на възрастта, пола, расата, телесното тегло и предишната употреба на csDMARD и предишната употреба на анти-TNFα, не са открити разлики в отговора към Guselkumab сред тези подгрупи. Guselkumab забавя прогресията на структурните увреждания, измерено с помощта на рентгенография и изразено като средна промяна в общия модифициран скор по (vdH-S) спрямо изходното ниво. В DISCOVER 2 на седмица 24 групата на Guselkumab q4w е показала статистически значително по-малка рентгенографска прогресия, а групата на Guselkumab q8w е показала числено по-малка прогресия в сравнение с плацебо. Наблюдаваното подобрение при схема на прилагане на Guselkumab q4w по отношение на забавянето на рентгенографската прогресия е най-изразено при участниците с висока стойност на C-реактивен протеин и с голям брой ерозивни поражения на ставите на изходно ниво. В DISCOVER 1 и 2 пациентите, лекувани с Guselkumab, които са имали спондилит с периферен артрит като първоначално проявление, демонстрират по-голямо подобрение по Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо на Седмица 24. Подобрението на BASDAI се поддържа от Седмица 24 до Седмица 52 в DISCOVER 1 и Седмица 100 в DISCOVER 2. Имуногенност: В сборните анализи във фаза III при пациенти с псориатичен артрит, 2% от пациентите, лекувани с Guselkumab, развиват антитела срещу лекарството в рамките на 24 седмици от лечението. Специални популации: Старческа възраст (≥ 65 години) Не е необходимо коригиране на дозата. Бъбречно или чернодробно увреждане - Guselkumab не е проучван при тези популации пациенти. Педиатрична популация - безопасността и ефикасността на Tremfya при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Guselkumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Risankizumab Risankizumab е хуманизирано имуноглобулин G1 (IgG1) моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към p19 субединицата на цитокина човешки интерлевкин 23 (IL-23), без да се свързва с интерлевкин 12 (IL-12), и инхибира взаимодействието му с рецепторния комплекс за IL-23. IL-23 е цитокин, който участва във възпалението и имунните отговори. Чрез блокиране на свързването на IL-23 с неговия рецептор, Risankizumab инхибира IL-23-зависимата клетъчна сигнализация и освобождаването на проинфламаторни цитокини. Лекарствена форма: Risankizumab 75 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка. Разтворът е безцветен до бледожълт и бистър до слабо опалесцентен. Терапевтични показания: Risankizumab, самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни с недостатъчен отговор или с непоносимост към едно или повече болест-модифициращи антиревматични лекарства (disease- modifying antirheumatic drugs, DMARDs). Дозировка и начин на приложение: Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция на седмица 0, седмица 4 и след това - веднъж на 12 седмици (или като 75 mg предварително напълнена спринцовка - по две инжекции, или като 150 mg предварително напълнена писалка или предварително напълнена спринцовка - по една инжекция). Необходимо е да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които нямат отговор след лечение в продължение на 16 седмици. Някои пациенти с плакатен псориазис, които първоначално имат частично повлияване, е възможно впоследствие да се подобрят, при продължаване на лечението след 16-та седмица. Специални популации: Старческа възраст (на възраст 65 или повече години). Не се изисква коригиране на дозата. Има ограничена информация за лица на възраст ≥ 65 години. Педиатрична популация - безопасността и ефикасността на ризанкизумаб при деца и юноши на възраст от 5 до 18 години все още не са установени. Липсват данни. Няма съответна употреба на ризанкизумаб при деца на възраст под 6 години за показанието умерен до тежък плакатен псориазис или при деца на възраст под 5 години за показанието псориатичен артрит. Пациенти с наднормено тегло - не се изисква коригиране на дозата. Бъбречно или чернодробно увреждане: Не са провеждани специфични проучвания за оценка на ефекта на чернодробно или бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на Risankizumab. По принцип не се очаква такива състояния да имат някакво значително въздействие върху фармакокинетиката на моноклоналните антитела и се приема, че не са необходими корекции на дозата. Лечението с Risankizumab води до значимо подобрение на показателите за активност на заболяването в сравнение с плацебо на седмица 24. За двете проучвания първичната крайна точка е процентът на участниците, постигнали отговор съгласно Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR), ACR 20 на седмица 24. В двете проучвания процентът на пациентите, постигнали отговор по модифицираните критерии за отговор при ПсА (PsА Response Criteria, PsARC) на седмица 24, е по-висок при участниците, получаващи Risankizumab, в сравнение с плацебо. В допълнение участниците, получаващи Risankizumab, постигат по-голямо подобрение по отношение на скора за активност на заболяването (28 стави) с използване на CRP (DAS28-CRP) в сравнение с плацебо на седмица 24. Подобренията се поддържат до седмица 52 за PsARC и DAS28-CRP. Лечението с Risankizumab води до подобрения по отношение на отделните компоненти на ACR, на Индекса за инвалидност по въпросника за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI), на резултата при оценка на болката и на стойностите на C-реактивния протеин с висока чувствителност (hsCRP) в сравнение с плацебо. Клинична ефикасност Има данни, че при възрастни с активен псориатичен артрит (ПсА), Risankizumab подобрява признаците и симптомите, физическата функция, свързаното със здравето качество на живот и процента на участниците без рентгенографска прогресия. Безопасността и ефикасността на Risankizumab са оценени при 1 407 участници с активен ПсА в 2 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (964 в KEEPSAKE1 и 443 в KEEPSAKE2). Участниците в тези проучвания са с диагноза ПсА от най-малко 6 месеца по критериите за класифициране на псориатичен артрит (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), като медианата на продължителността на ПсА е 4,9 години на изходното ниво, имат ≥ 5 болезнени стави, ≥ 5 подути стави и активен плакатен псориазис или псориазис на ноктите на изходно ниво. 55,9% от участниците имат ≥ 3% BSA с активен плакатен псориазис. 63,4% и 27,9% от участниците имат съответно ентезит и дактилит. В KEEPSAKE1, в което псориазис на ноктите се оценява допълнително, 67,3% имат псориазис на ноктите. В двете проучвания участниците са рандомизирани да получават Risankizumab 150 mg или плацебо на седмици 0, 4 и 16. Като се започне от седмица 28, всички участници получават ризанкизумаб на всеки 12 седмици. В KEEPSAKE1 всички участници са с предходен недостатъчен отговор или с непоносимост към терапия с небиологично DMARD и не са лекувани преди това с биологични средства. В KEEPSAKE2, 53,5% от участниците са с предходен недостатъчен отговор или с непоносимост към терапия с небиологично DMARD и 46,5% от участниците са с предходен недостатъчен отговор или с непоносимост към биологична терапия. В двете проучвания 59,6% от участниците са получавали съпътстващо метотрексат (MTX), 11,6% са получавали съпътстващо небиологични DMARD, различни от MTX, а 28,9% са получавали ризанкизумаб като монотерапия. В KEEPSAKE1 забавянето на прогресията на структурното увреждане е оценено рентгенографски и изразено като промяна в модифицирания общ скор по Sharp (modified Total Sharp Score, mTSS) на седмица 24 в сравнение с изходно ниво. mTSS скорът е модифициран за ПсА чрез добавяне на дисталните интерфалангеални (DIP) стави на ръцете. На седмица 24 средната прогресия на структурното увреждане при Risankizumab (среден mTSS 0,23) в сравнение с плацебо (среден mTSS 0,32) не е статистически значима. На седмица 24 процентът на участниците без рентгенографска прогресия (определена като промяна от изходното ниво на mTS≤S 0) е по - висок с Risankizumab (92,4%) в сравнение с плацебо (87,7%). Този отговор се поддържа до седмица 52. Risankizumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Блокада на T-клетъчни ко-стимулаторни молекули Abatacept е Т-клетъчен модулатор. Блокира необходимото за активирането на Т клетки CD28-CD2 сигнализиране, като наподобява цитотоксичния Т-лимфоцит-асоциирания антиген – IgG1 (CTLA4Ig). B-лимфоцитна аблация: Rituximab Ритуксимаб показва скромно повлияване на ставните симптоми и минимален ефект върху кожните прояви. Не е регистриран с тази индикация за приложение. Инхибитори на IL-6 IL-6 е провъзпалителен цитокин, с повишена концентрация в тъканите с хроничен възпалителен процес, включително кожните лезии и синовиалната тъкан при Пс и ПсА. При приложение на тоцилизумаб при болни с ПсА, – в някои случаи е налице ефикасност, а в други – не. Не е регистриран с тази индикация за приложение. Част втора СИСТЕМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН СИСТЕМЕН ЛУПУС ЕРИТЕМАТОЗУС (по МКБ код М32) I. Дефиниция и общи характеристики: Системният лупус еритематозус (СЛЕ) е хронична, мултисистемна автоимунна болест с неизвестна етиология. Характеризира се с наличие на автоантитела срещу нуклеарни антигени и отлагания на имунни комплекси в различни органи, които предизвикат различни органни клинични симптоми. Представлява най-важното и основно системно заболяване на съединителната тъкан. По същество системният лупус еритематозус включва множество лупусни синдроми, всеки път различни и разнообразни откъм имунни феномени. Оценката на болен със СЛЕ включва следните пет момента: 1. Поставяне на диагноза – диагнозата се поставя въз основа класификационните критерии на American College of Rheumatology (ACR), 1982 год., модифицирани през 1997 година. 1. 2.Оценка на степента и вида на засягане на различните органи и системи – стадиране на болестта. 2. 3.Оценка на активността – създадени са различни индекси за активност, като найразпространен и достъпен за приложение в клиничната практика е т.нар. SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index). 3. Преценка на вероятната прогноза на болестта и тежестта й – използват се прогностични таблици. 4. Избор на терапия. Системният лупус еритематозус засяга предимно млади жени (съотношението жени:мъже е 9:1) между 15 и 55 години. Предвид многообразието на клиничната симптоматика за поставяне на диагнозата СЛЕ трябва да има проявени поне 4 от 11 критерии, дефинирани от АCR, представени на Таблица 1. 63 Таблица 1. Класификационни критерии на ACR (1982 год.) за системен лупус еритематозус. 1. “Пеперудообразен еритем” 2. Дискоидни лезии 3. Фоточувствителност 4. Улцерации в устната кухина 5. Неерозивен артрит/Артралгии 6. Серозити ▪ плевит и/или ▪ перикардит 7. Нефрит ▪ персистираща протеинурия ≥ 0.5g/l/24 h ▪ цилиндрурия – клетъчни и/или еритроцитни АCR – American College of Rheumathology През 2012 год. са създадени т.нар. SLICC критерии за СЛЕ (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), които включват две групи критерии, съответно: клинични и имунологични критерии. 8. Невролупус ▪ епилепиформени припадъци ▪ психоза 9. Кръвна тъкан ▪ Хемолитична анемия < 8.5g% Hb 3 ▪ Левкопения < 3000mm 3 ▪ Лимфопения < 1500mm 3 ▪ Тромбоцитопения < 100 000mm 10. Имунологични отклонения ▪ анти-dsDNA ▪ анти- Sm ▪ антифосфолипидни антитела 11. Антинуклеарни антитела Таблица 2. SLICC критерии (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), 2012 год. Клинични критерии 1. Остър/Подостър кожен лупус 2. Хроничен кожен лупус 3. Улцерации в носна и/или устна кухина 4. Алопеция 5. Синовит ≥ 2 стави или болка в ≥ 2 стави, придружена със сутрешна скованост ≥ 30 минути. 6. Серозит 7. Бъбречно ангажиране a. протеинурия > 500mg/24h b. еритроцитни цилиндри 8. Неврологични прояви a. психози, множествен мононеврит, миелит, периферна или краниална невропатия, остър период на объркване... 9. Хемолитична анемия 10. Левкопения < 4000/mm3 поне веднъж или лимфопения < 1000/mm3 поне веднъж 11. Тромбоцитопения < 100 000/mm3 поне веднъж. Имунологични критерии ANA – antinuclear antibodies – антинуклеарни антитела; anti-dsDNA – anti-double stranded DNA antibodies – антитела срещу двойно-верижна ДНК; LAC – lupus anticoagulant; ACL – anticardiolipi antibodies – антикардиолипинови антитела; RPR – rapid plasma reagin – скринингов тест за сифилис Необходими са най-малко 4 критерия, сред които поне 1 клиничен и поне 1 имунологичен критерий. *Лупусен нефрит като самостоятелен клиничен критерий при позитивиране на антинуклеарни антитела или анти-dsDNA Ат е достатъчно за поставяне на диагнозата системен лупус еритематозус. II. Клинична картина: СЛЕ се характеризира с изключително разнообразие в клиничното протичане. 1. ANA - стойност над референтната граница за съотвената лаборатория. 2. Anti-dsDNA Ат - стойност над референтната граница; при ELISA метод 2х над реферантната граница. 3. Anti-Sm↑ 4. Антифосфолипидни Ат – някои от следните: a. LAC b. фалшиво положителен RPR тест c. ACL (IgG, IgM, IgA)↑ в умерен или висок титър d. Anti-b2 glycoprotein↑ (IgG, IgM, IgA) 5. Нисък комплемент a. нисък С3 b. нисък С4 c. нисък СН50 6. Положителен директен тест на Coombs, без установена хемолитична анемия. 1. Опорно-двигателен апарат – типични са следните прояви: • Артралгии; артрит; асептични некрози; теносиновити с формиране на М-пръст и пръст тип „лебедова шия” • Артритът по правило е симетричен, дистален; рядко ерозивен (10-30%) от болните • Рядка късна последица е т.нар. „ревматизъм на Jaccoud”, който представлява улнарна девиация на пръстите на ръцете при липса на ерозии в ставите • Остеопорозата се явява късно в хода на болестта и най-често е кортикостероид-индуцирана • Миозит/миалгии • Фибромиалгичен синдром. 2. Прояви от страна на кожата и видимите лигавици – заедно с опорно-двигателния апарат се засягат най-често първи от болестта: LE-специфични кожни лезии – разделят се на остри, подостри и хронични • Остри кожни лезии - „пеперудообразен” обрив или “malar rash” - генерализиран еритем • Подостри кожни лезии - ануларни/поциклични лезии - папулоскамозен (псориазиформен) обрив • Хронични кожни лезии - локализиран дискоиден LE - дисеминиран дискоиден LE - хипертрофичен (верукозен) LE - lupus profundus - lupus timidus - chilblains lupus LE-неспецифични кожни лезии • Кожни съдови прояви - васкулит - васкулопатия – livedo reticularis, Raynaud феномен, тромбофлебит, периунгвални телеангиектазии • Алопеция • Калциноза • LE-неспецифични булозни лезии – булозен LE • Други неспецифични кожни прояви. 3. Прояви от страна на дихателната система – най-чести са плеврита и плоскостните ателектази, най-опасни – белодробният васкулит , с развитие на алвеоларни хеморагии, тромбози; белодробният пулмонит; острия респираторен дистрес синдром Белодробни прояви, резултат от индуцирания автоимунен отговор при СЛЕ • Плервит с или без излив • Плоскостни ателектази • Остър лупус пулмонит • Дифрагмена дисфункция • Алвеоларна хеморагия при васкулит • Пулмонална артериална хипертония • Остър респираторен дистрес синдром (ARDS) • Дифузна интерстициална белодробна фиброза Белодробни усложнения при болни със СЛЕ • Инфекции - бактериални, вирусни, микотични • Белдробен тромбемболизъм • Белодробен оток, уремичен при бъбречно ангажиране, развитие на бъбречна недостатъчност и азотна задръжка. 4. Прояви от страна на сърдечно-съдовата система – типичен е лупусния кардит. • Лупусен кардит с или без прояви на сърдечна недостатъчност - Ендокардит тип Libman-Sacks (валвулит, рядко се развиват пороци) - Миокардит - Перикардит – има преходен характер, рядко води до сраствания или тампонада • Васкулит – палпируема пурпура; livedo reticularis; периунгвални лезии; паникулит; некротични лезии; флеботромбоза; синдром на Raynaud • Артериална хипертония, често свързана с гломерулонефрит • Вродени сърдечни пороци, развиващи при деца родени от майки със СЛЕ и положителни анти-Ro (SSa); анти-La (SSb) антитела. 5. Лупусен нефрит – това е единствената проява на СЛЕ, наличието на която само поставя диагнозата при наличие на положителни ANA > 1:80 или положителни анти-dsDNA антитела Класификация на лупусния нефрит според International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), 2003 год.: Клас І: Нормална или минимална находка Клас ІІ: Мезангеалнопролиферативен лупусен нефрит Клас ІІІ: Огнищно пролиферативен лупусен нефрит (< 50% увредени гломерули) Клас ІV: Дифузно пролиферативен лупусен нефрит Клас V: Мембранозен лупусен нефрит Клас VІ: Склерозиращ лупусен нефрит (> 90% от гломерулите са склеротично променени) В широката практика най-често се срещат смесените форми на лупусен нефрит. Терапевтичният подход зависи от клиничната картина на нефрита и от биопсичната находка. Затова пункционната ббъречна биопсия (ПББ) e задължителна при персистираща протеинурия над 0.5 g/l. 6. Прояви от страна на нервната система – засягането на ЦНС е една от най-важните локализации на лупусната болест. Наред с епилептиформените гърчове и психозата, които са критерии за диагноза, се наблюдава значително разнообразие от неврологични прояви: • Лупусно главоболие • Психоза • Епилептиформени гърчове • Увреждане на черепномозъчни нерви • Периферна невропатия • Мозъчносъдови инциденти • Парализи, парези • Сетивни нарушения • Трансверзален миелит • Асептичен менингит • Псевдотумор на мозъка • Корова атрофия • Нарушения в координацията • Лакунарни инфаркти • “Organic brain syndrome” Горните прояви често се срещат в комбинация. Обикновено те са израз на цереброваскулит и активност на болестта. Повлияват се благоприятно от лечението и в голяма част са възвратими. 7. Хематологични прояви – след кожата и опорно-двигателния апарат, кръвната тъкан е третата система с ангажиране още в началото на болестта: • Анемия – Хб < 85g/l – с хемолитична генеза (положителен директен и/или индиректен тест на Coombs) и/или анемия в хода на хроничния възпалителен отговор 3 3 • Левкопения – Leuco < 4000/mm или < 3000/mm 3 3 • Лимфопения - Lym < 1500/mm или < 1000/mm 3 • Тромбоцитопения < 100000/mm Цитопениите са автоимунни и се дължат на еритро-, левко- и тромбоцитни антитела. Болен с артрит, кожни прояви и левкопения са суспектни са системен лупус еритематозус. 8. Прояви от страна на гастро-интестиналния тракт – те са редки и за тях се мисли при наличие на системен лупус еритематозус, васкулит, и коремна болка. 9. Прояви от страна на ретикуло-ендотелната система • Лимфаденомегалия • Умерена хепатоспленомегалия, възможно е наличие на хиперспленизъм. Антифосфолипиден синдром (APS) • 50% от болните с APS боледуват от СЛЕ • Aнтифосфолипидният синдром предразполага към венозни и артериални тромбози, репродуктивни неуспехи и тромбоцитопения • Асоцииира се с антифосфолипидни антитела - lupus anticoagulant (LAC); anti-cardiolipin (ACL); anti-b2GPI; anti-protrombin. Критерии за класифициране Syndey, 2004 год.) 1. Клинични критерии: 1.1. Артериална тромбоза 1.2. Венозна тромбоза 1.3. Васкулопатия 1.4. Патология на бремеността - Три или повече повтарящи нарушения, анатомични - Една или повече морфология е потвърдена - Едно или повече плацентарна инсуфициенция. 2. Лабораторни критерии: 2.1. Положителен лупусен от 12 седмици 2.2. Положителни ACL изследвания в период от 2.3. Положителни anti-β2GPI отделни изследвания в на се спонтанни аномалии, генетично необяснима смърт на ехографски или преждевременни раждания антикоагулант в антитела от клас IgG 12 седмици, чрез антитела от период от 12 седмици, антифосфолипиден аборти преди 10 г.с., изследване на морфологично нормален при директно изследване преди 34 г.с., плазма, в две или или IgM в плазма стандартизиран ELISА клас IgG или IgM в чрез стандартизиран синдром (Sapporo, 1999 год.; updated след като са изключени хормонални двамата родители фетус след 10 г.с., нормалната дължащи се на преекламсия, екламсия, повече отделни изследвания в период или серум, в две или повече отделни метод плазма или серум, в две или повече ELISА метод. Имунологични отклонения Системният лупус еритематодес антителата”. Изброените синтез на антитела срещу 1. Положителни LE 2. Положителен lupus дермоепидермалната имунни комплекси, фракции 3. Положителни антитела nDNA); нуклеозоми (Ro60), SSb (La), RNP, 4. Положителни annexin; наличие на LAC; 5. Положителни 6. Положителни индиректна имунофлуоресценция, 7. Положителни 8. Понижени фракции при СЛЕ е болестта имунологични разлинчни антигени. клетки - това са band test LBT (+) граница при директна на комплемента срещу (anti-nuclesomes); срещу RibP – позитивират антифосфолипидни положителен тест антиеритро-, левко-, антинуклеарни антитела свързан антихистонови антитела на комплемента – с най-много имунни тестове са основни за сегментоядрени левкоцити – има значение при имунофлуоресценция, двойноверижна ДНК екстрахируеми се някои от тях антитела – ACL, на Wasserman тромбо-антитела, ANA титьр > 1:80, е с вида на антителата - свързани с С , С , С1q. 3 4 феномени, наричат я още „витрина на диагнозата и илюстрират повишения (Neu) фагоцитирали LE маси съмнителните случаи; светене на резултат от отлагане на (anti-dsDNA), нативна ДНК (anti- нуклеарни антигени – Sm, SSa или всички anti-β2GPI, anti-protrombin, anti- лимфоцитотоксични Ат важен е типът на светене при drug-related lupus Интерпретация на серийни серологични промени при СЛЕ Анти-dsDNA С3 С4 Интерпретация III. Прогноза при болните със СЛЕ: Тя е важна с оглед на ранната и късната стратегия по отношение на конкретния болен. Признаци, предсказващи неблагоприятна прогноза Клинични белези 1. Начало на болестта преди 20-25 годишна възраст. 2. Развитие на клинични прояви с неблагоприятна прогноза в първите 3 години от началото на болестта. 3. Остро начало с едновременно наличие на 7 или повече ACR критерия. 4. Бърза еволюция с чести пристъпи и висока активност, при лечение не може да се достигне клинична ремисия и почти никога не се достига имунологична ремисия. Имунологични белези 1. Персистираща хипокомплементемия на С3. 2. Персистираща хипокомплементемия на С3и С4. 3. Установяване на повишени anti-dsDNA Ат и антитела срещу екстрахируеми антигени в един и същ серум. 4. Установяване на повишени anti-dsDNA Ат, антитела срещу екстрахируеми антигени и ниски С3 фракции на комплемента в един и същ серум. 5. Установяване на А1, А28, А32, В8, В21 в генетичната формула. Признаци, предсказващи благоприятна прогноза Клинични белези 1. Начало на болестта след 40 годишна възраст. 2. Постепенно начало с дълъг предклиничен период. 3. Протичането е пристъпно, с добре оформени пристъпи. 4. Пристъпите са редки и често се достига до пълна клинична, понякога и до имунологична ремисия. 5. Асоциираните усложнения са редки, предимно вметнати интеркурентни инфекции и остеопороза. Имунологични белези 1. Нормални нива на серумния С3. 2. Нормални нива на серумния С3и С4 в един и същ серум. ↑ без промяна без промяна ↑ активност, вероятна промяна в клиничното състояние без промяна ↓ ↓ вероятно бъбречно ангажиране ↓ ↓ ↓ вероятно бъбречно ангажиране ↑/без промяна ↑ ↑ Вероятно инфекция, необходимо е изследване на СУЕ, СРП 3. Рядко се установяват повишени anti-dsDNA Ат и антитела срещу екстрахируеми антигени в един и същ серум. 4. Рядко се установяват повишени anti-dsDNA Ат, антитела срещу екстрахируеми антигени и ниски С3 фракции на комплемента в един и същ серум. 5. Рядко се установяват антифосфолипидни антитела – LAC, ACL, anti-β2GPI Ат. 6. В генетичната формула се установяват често А11; В5; DR3. 7. Често е налице хаплотип А11В5. IV. Диференциална диагноза на СЛЕ: 1. Ревматични заболявания, протичащи със симптоми, общи с тези при СЛЕ. 2. Хронични фебрилни състояния. 3. Неопластични процеси. 4. Асимптомни болни с положителни ANA. 5. Първичен антифосфолипиден синдром. V. Лечение при болни със системен лупус еритематозус Цел: Постигане на клинична и имунологична ремисия. Лечението има две основни страни: хигиенно-диетичен режим и фармакологична терапия. Важно е избягването на всички нокси, които влошават лупусната болест. На болните със СЛЕ се забранява: • Излагане на ултравиолетови лъчи (индуцират синтезата на ANA в кожата) • Прилагане на ваксини (живи или убити, бактериалните антигени са мощен индуктор на синтезата на антинуклеарни и антифосфолипидни антитела) • Използване на женски полови хормони • Употреба на някои лекарства – пеницилини, цефалоспорини, туберкулостатици, сулфонамиди. Забраната е относителна. • Други лекарства, за които е известно, че индуцират синтез на антинуклеарни, ACL, антихистонови антитела и трябва да се използват с повишено внимание при болни със СЛЕ са: хидралазин, прокаинамид, β-блокери, Cuprenil, соли на златото и други. Забраната е индивидуална и по преценка на лекаря. Друг важен момент при болните със СЛЕ е необходимостта да се лекуват фокални инфекции и гнойници, тъй като бактериалните антигени са мощен индуктор на синтеза на антинуклеарни антитела, някои от антигените са т.нар. суперантигени. Бременност, аборт, раждане са събития, които влошават протичането на системния лупус еритематозус. По време на цялата бременност, по време на и след раждането, пациентката трябва да бъде наблюдавана от опитен ревматолог. Лекарства за лечение на СЛЕ: 1. Антималариците се използват при болни със системен лупус еритематодес с лека до умерена активност, или като допълнителна терапия при тежки СЛЕ. Установено е, че употребата на тази група лекарства намалява риска от рецидиви при болните със системен лупус. • Chloroquine (МКБ М32.0, М32.1, М32.8) – препоръчителна дневна доза ≤ 3 mg/kg - 250 mg/дневно. Употребата на chloroquine е свързана с развитието на пигмента макулопатия поради отлагане на меланин в ретиналния епителиум, кожни пигментации т-нар. тезауризмози (черно-кафява пигментация по предната част на подбедриците). Пигментната макулопатия налага изследване на очни дъна на 3-6 месечни интервали. 2. Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВл) – група лекарства, инхибиращи действието на циклооксигеназите (COX-1, COX-2), ензими които имат ключова роля в синтезата на простагландини, медиатори с мощно провъзпалително действие. НСПВл се прилагат успешно при конституционални прояви, серозит, мускулно-скелетно ангажиране (артрит/артралгии/миалгии) при болни със СЛЕ. Най-важните нежелани странични реакции са гастроинтестинално кървене, тубулоинтерстициален нефрит и развитие на токсичен хепатит. 3. Кортикостероиди – група лекарства, които бързо подтискат проявите на възпаление. Дозата на кортикостероида се определя от степенната на активност: • Prednisone 5-10 mg дневно или еквивалент – при лека до умерена активност • Prednisone 10-30 mg дневно (0.5 mg/kg/day) или еквивалент – при умерено тежка активност • Prednisone 1 mg/kg/day или еквивалент – при тежка активност • Methylprednisolone (МКБ М32.1, М32.8) • Пулсова терапия с кортикостероиди – 3 поредни дни по 1000 mg methylprednisolone интравенозна апликация, разтворен в 250 ml 0,9% NaCl, приложен за кратък период от време – 30-40 минути. Клиничните показания за провеждане на пулс терапия с кортикостероиди са: - Лупусен нефрит - Васкулит - Невролупус - Пулмонит, белодробен васкулит, АRDS - Висока обща активност - Кардит. 4. Имуносупресивни лекарства – различни имуносупресори, с разнообразни механизми на действие се прилагат при болни със системен лупус еритематозус. Изборът на имуносупресор се определя от водещите клинични прояви, активността на болестта, придружаващите заболявания, compliance на пациента. • Azathioprine – 1-2 mg/kg/day • Mycophenolate mofetil – 1-3 gr/day – използва се за индуциране на ремисия при болни с лупусен нефрит • Methotrexate – 5-25 mg/седмично, приложен перорлно или парентерално (подкожно или мускулно) • Leflunomide – прилага се в насищаща доза 3 поредни дни по 100 mg/day, след което 20 mg/day 2 • Cyclophosphamide – обикновено се прилага като пулс терапия в доза 0.75 – 1 gr/m в 6-12 поредни месеца при строги клинични показания: лупусен нефрит, невролупус, васкулит, белодробен васкулит. Предхожда се от пулс терапия с Methylprednisolone в 1 или 3 дни. • Voclosporin - 23,7 mg перорално два пъти дневно, в комбинация с микофенолат мофетил, за лечение на възрастни пациенти с активен лупусен нефрит (ЛН) клас III, IV или V (включително 1 смесен клас III/V и IV/V) . Voclosporin е инхибиращ калциневрин имуносупресант, който инхибира калциневрин по дозозависим начин до максимална доза 1,0 mg/kg. Voclosporin е с предвидима фармакокинетика 2 и фармакодинамика, което премахва необходимостта от проследяване на серумните му нива . Безопасността и ефикасността на voclosporin са изследвани в две плацебо-контролирани клинични изпитвания (AURORA 1 и AURA-LV) при пациенти с ЛН клас III или IV (самостоятелно или в комбинация с клас V) или чист клас V. Резултатите показват, че повече пациенти в групата на voclosporin, отколкото в групата на плацебо (фонова терапия с MMF и кортикостероиди), са постигнали първичните крайни точки на бъбречно повлияване, а именно: съотношение на протеин/креатинин в урината (UPCR≤) 0,5 mg/mg; нормалн а, стабилна бъбречна функция (определена като eGF≥R60 ml/min/1,73 m2 или без потвърдено намаляване на eGFR от изходно ниво > 20%); намаляване на 3,4 дозата пероралните кортикостероиди . Най-често съобщаваните нежелани реакции при употреба на voclosporin са намалена eGFR (26,2%) и хипертония (19,1%). Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции при употреба на voclosporin са инфекции (10,1%), остро бъбречно увреждане (3%) и хипертония (1,9%). През първите 4 седмици на лечение с voclosporin обикновено се наблюдават хемодинамични намалявания на eGFR, които впоследствие се стабилизират дори ако лечението 3,4 продължи . 5. Биологична терапия • Anifrolumab е човешко моноклонално антитяло, което инхибира тип I IFN, като по този начин блокира диференциацията на плазматичните клетки и нормализира субпопулациите на периферните T-клетки, възстановявайки баланса между придобития и вродения имунитет, който е нарушен при СЛЕ. Anifrolumab е човешко имуноглобулин G1 капа моноклонално антитяло, което се свързва към субединица 1 на тип I интерфероновия рецептор (IFNAR1) с висока специфичност и афинитет, блокирайки биологичната активност на тип I IFNs. Инхибирането на тип I IFN блокира диференциацията на плазматичните клетки и нормализира субпопулациите на периферните T- клетки, възстановявайки баланса между придобития и вродения имунитет, който е нарушен при СЛЕ. Препоръчителната доза е 300 mg anifrolumab, приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути, на всеки 4 седмици. Безопасността и ефикасността на anifrolumab са оценени в две фаза III клинични проучвания с 52-седмичен период на лечение. Резултатите от проучванията сочат, че добавянето на anifrolumab (300 mg) към стандартна терапия може да осигури подобрение при пациенти със СЛЕ в общата болестна активност и кожните резултати, както и да намали употребата на ОКС и честотатa на пристъпи спрямо стандартна терапия. Anifrolumab не е проучван при пациенти с тежък активен лупус на централната нервна система или тежък активен лупусен нефрит. Терапията е с добра поносимост при пациенти с умерен до тежък СЛЕ, като повечето нежелани събития не са сериозни и са леки или умерени по интензитет. • Belimumab (МКБ М32.1, М32.8) – блокира разтворимия BlyS стимулатор, като по този начин не позволява на В лимфоцит стимулиращия протеин да се свърже със съответните рецептори на повърхността на B клетките, което води до анергия или апоптоза на В лимфоцитите. • Rituximab • Интравенозни имуноглобулини - "Човешки нормален имуноглобулин за интраваскуларно приложение (Immunoglobulins, normal human, for intravascular adm) се предписва в доза между 250-500 mg/kg i.v., като най-често се прилага в три апликации през ден. Най-често наблюдаваните странични прояви са температура, придружена с втрисане, главоболие, артрилгии, миалгии. В ежедневната ревматологична практика интравенозните имуноглобулини намират приложение при: - системен лупус еритематодес с висока имунологична активност - системен лупус еритематодес, протичащ с цереброваскулит, лупусен нефрит, васкулит и/или автоимунна хемолитична анемия, тромбоцитопения - системен лупус еритематодес с подлежащ антифосфолипиден синдром - антифосфолипиден синдром с повтарящи се спонтанни аборти и налична бременност - системен лупус еритематозус с повтарящи се инфекции. 6. Лекарствени продукти, които се прилагат по специални клинични показания: • Dapsone – 50-150 mg/day – проследяват се нива на метхемоглобин • Thalidomidе – 50 mg/day • Cyclosporine – 5 mg/kg/day – проследяват се серумни нива Описаните лекарства се прилагат при: торпидни улкуси, тежки паникулити, некротизиращи васкулити, полихондрити. При упорити на лечение нефрити, при имунокомплексна болест с високи нива на циркулиращи имунни комплекси може да се приложи и плазмафереза, при липса на инфекции. При лечението на болни със СЛЕ най-често допусканите грешки са: 1. В началото на всеки пристъп, при изразена активност не се прилага нужната фармакологична терапия и правилна доза. 2. Рано, още с първите признаци на подобрение, се понижава дозата на лекарството. Важно е да се знае, че активното лечение на един пристъп на болестта трае най-малко 3-6 месеца. Това е така, защото белезите на активност са само надводната част на един айсберг от имунологични промени и синтезирани антитела. 3. При влизане в ремисия редица болни се чувстват добре и спират самоволно поддържащото лечение. 4. Не се познават в детайли лекарствата и техните нежелани ефекти, поради което се допускат неправилни комбинации между тях и ненавременен контрол на страничните им действия. ПРОГРЕСИВНА СИСТЕМНА СКЛЕРОЗА (по МКБ код М34.0) І. Дефиниция: Системната склероза е клинично хетерогенна, мултисистемна, прогресираща автоимунна болест, която се характеризира с увреждане на микроциркулацията и отлагане на съединителната тъкан в кожата и вътрешните органи. Кожното засягане, наричано още склеродерма, е най-характерния клиничен симптом при системната склероза. Склеродермата се разделя на две основни форми – локализирана склеродерма, ограничена в кожата и подкожната тъкан и системна склероза, засягаща кожата и вътрешните органи. От своя страна, системната склероза се разделя на два вида - ограничена и дифузна. Ограничената системна склероза се проявява със склеродермия главно на ръце, предмишници, по-малко на лице и шия. Дифузната системна склероза се характеризира с дифузна кожна склероза и засягане на различни вътрешни органи. Системната склероза се характеризира с разнообразни клинични симптоми и синдроми, описани в таблица 1. ІІ. Епидемиология: Прогресивната системна склероза по литературни данни се среща с честота 21.2/1 млн. население. Установено е, че обикновено се развива във възрастта 45-65 години, 3-5 пъти по- често при жени. ІІІ. Диагноза на прогресивната системна склероза: Диагнозата на системната склероза се основава на изпълването на определен брой диагностични критерии. През 2013 год. ACR/EULAR публикуват новите класификационни критерии при системна склероза, като тези критерии се прилагат и като диагностични (таблица 2). Таблица 1. Патологични прояви при системна склероза Кожа Синдром на Рейно; склеродактилия; язви по върха на пръстите; склеродермия по крайници, лице, шия, торс; телеангиектазии; калциноза Бял дроб Базална белодробна фиброза; белодробна хипертония Сърце Аритмии; миокардна фиброза; застойна сърдечна недостатъчност Мускулно-скелетен апарат Артрит/артралгия, Фиброза на сухожилни влагалища (tendon friction ribs); ставни контрактури; миопатия Гастроинтестинален тракт Езофагопатия; тънкочревен хипомотилитет Бъбреци Scleroderma renal crisis ( малигнена хипертония, бързопрогресираща бъбречна недостатъчност) *Тези критерии не са приложими при болни, при които кожното уплътнение не е засегнало пръстите, както и при болни със склеродерма-подобни заболявания (нефрогенна склерозираща фиброза, генерализирана морфея, еозинофилен фасциит, диабетна склеродерма, склеромикседем, порфирия,еритромиалгия, lichen sclerosis, graft-versus-host disease ). *При болни с общ скор ≥ 9 се поставя диагноза системна склероза. ІV. Диференциална диагноза на системната склероза е широка и включва голямо разнообразие от заболявания и състояния, които протичат с хронично уплътнение на кожата (таблица 3). Таблица 2. Класификационни критерии на ACR/EULAR (2013) при системна склероза Критерий Подкритeрий Score Уплътнение на кожата (склеродермия) на пръстите на ръцете, простиращо се проксимално от метакарпофалангеалните стави (достатъчен критерий) - 9 Уплътнение на кожата на пръстите (взема се впредвид само по-високия score) Puffy fingers Склеродактилия на пръстите (дистално от метакарпофалангеалните стави, но проксимално от проксималните интерфалангеални стави) 2 4 Лезии по върха на пръстите (взема се впредвид само по-високия score) Дигитални улцерации по върха на пръстите Точковидни белези по върха на пръстите 2 3 Телеангиектазии - 2 Абнормна капиляроскопска картина - 2 Пулмонална артериална хипертония и/или интерстициална белодробна фиброза Пулмонална артериална хипертония Интерстициално белодробно заболяване 2 2 Синдром на Рейно - 3 Положителни склеродерма-свързани Антицентромерни (анти-CENT) Ат 3 антинуклеарни антитела (антицентромерни, антитопоизомеразни (анти-Scl-70), анти-РНК полимераза III (максималния score е 3) Антитопоизомеразни (анти-Scl-70) Ат Антитела срещу РНК полимераза ІІІ 3 3 Таблица 3. Диференциална диагноза на уплътнение състоянията, протичащи с хронично кожно V. Лечение на прогресивната системна склероза Прогресивната системна склероза е системно заболяване на съединителната тъкан, което трудно се поддава на лечение. Лечението при склеродермия се основава на сигурна диагноза, определяне подвида на прогресивната системна склероза съобразно имунологичния профил, стадия на болестта, органните полажения, както и наличието на припокриващи клинични прояви. Лекарствените средства при системна склероза включват: ▪ Имуномодулаторна и антифибротична терапия или това са болестопроменящи лекарствени средства ▪ Лекарствени средства използвани при различните органни поражения. Алгоритъм за лечение на прогресивната системна склероза Системна склероза 1. Ограничена системна склероза 2. Дифузна системна склероза 3. Припокриващи синдроми ▪ Болест на Sharp ▪ Системна склероза/Полимиозит – „склеромиозит” ▪ Системна склероза/Ревматоиден артрит ▪ Системна склероза/системен лупус еритематодес Локализирана склеродерма 1. Морфея 2. Линеарна склеродерма Склередема 1. Склередема на Buschke 2. Диабетна склередема 3. Склередема при новородени Склеромикседем ▪ Извънклетъчни муцинови депозити в кожата и вътрешните органи ▪ Асоциира се с продукция на моноклонални IgG протеини Еозинофилни синдроми 1. Еозинофилен фасциит (дифузен фасциит с еозинофилия, болест на Schulman) 2. Еозинофилия-миалгия синдром 3. Toxic oil syndrome Метаболитни заболявания 1. Porphyria cutea tarda 2. Фенилкетонурия 3. Синдром на Werner 4. Акромегалия Псевдосклеродерма ▪ Локална апликация на витамин К, блеомицин, петназоцин Нефрогенна системна склероза ▪ Прогресивна системна фиброза при болни с end-stage бъбречна недостатъчност Chronic graft-versus host disease (GVHD) ▪ Алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки Редки заболявания 1. Пахидермопериостит 2. POEMS (полиневропатия, органомегалия, ендокринопатия, моноклонална гамапатия) Подвид, стадий Имуносупресивна Антифибротична терапия терапия Определяне на риска според стадия и типа системна склероза, както и Интерстициална профила на антителата Белодробна Болест Пулмонална артериална (Nintedanib) хипертония (простациклини, ендотелинови рецепторни Скрининг за висцерални прояви Ренална криза антагонисти, инхибитори (ACE инхибитори) на фосфодиестераза-5) Артрит Миозит (НСПВл, аналгетици) (кортикостероид, ГЕРБ Фиброзиращ метотрексат) (инхибитори на алвеолит Феномен на Рейно протонна помпа) (Cyclophosphamide) (Ca2+ антагонисти) Препоръки на EULAR/EUSTAR за лечение на прогресивната системна склероза. Препоръките се основават на комбинация от доказателства, установени в проведени рандомизирани клинични проучвания и приети консенсуси. І. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързана васкулопатия. 1. Синдром на Рейно 2+ a) Дихидропиридинови Ca антагонисти ▪ Nifedipine – лекарство на първи избор; в доза 3 х 10-20 mg до максимална доза от 30-60 mg; намалява честотата и тежестта н исхемичните атаки. b) Венозни и перорални простаноиди ▪ Iloprost – 0.5-2 ng/kg/min инфузия в 3-5 последователни дни или 2 х 50-100μg перорално приложение. c) Периферни вазодилататори 2+ Дихидропиридинови Ca антагонисти са лекарствено средство на първи избор при склеродерма-свързания синдром на Рейно. При неуспех от тяхното приложение се препоръчват интравенозни простаноиди. 2. Дигитални улцерации a) Iloprost – 0.5-2 ng/kg/min инфузия в 3-5 последователни дни; ускорява оздравяването на дигиталните улцерации, както и предпазва от формирането на нови язвички. b) Bosentan (МКБ М34.0, М34.1, М34.2, М34.8) – двоен ендотелинов рецепторен антагонист; в доза 2 х 62.5 mg дневно за 4 седмици, след което 2 х 125 mg; предпазва от развитието на нови улцерации. Bosentan се препоръчва при дифузна системна склероза с дигитални улцерации, при липса на ефект от приложението на простаноиди. Препоръки Сила на препоръката І. Склеродерма-свързана дигитална васкулопатия 2+ Мета-анализ за приложението на дихидропиридинови Ca антагонисти и мета- анализ за приложението на венозни простаноиди. Nifedipine и интравенозно приложение на Iloprost намаляват честотата и тежестта наисхемичните атаки А 2+ Дихидропиридинови Ca антагонисти, обикновено Nifedipine, средство на първи избор при SSc-синдром на Рейно, и интравенозни простаноиди при тежък синдром на Рейно, развил се в хода на прогресивна системна склероза Две рандомизирани клинични проучвания доказват, че интравенозните простаноиди, конкретно интравенозния Iloprost, са ефективни при оздравяването на дигиталните улцерации при болни със SSc. Интравенозните простаноиди трябва да се използват като средство за лечение на дигиталните улцерации А Две рандомизирани клинични проучвания доказват, че Bosentan предпазва от развитието на нови дигитални улцерации, особено при болни с множество язвички по пръстите на ръцете А Bosentan трябва да се използва при дифузна системна склероза с множество 2+ дигитални улцерации, след неуспех от приложението на Ca антагонисти и простаноиди В България според кратката характеристика на продуктите (КХП): І. Склеродерма-свързана васкулопатия. 1. Синдром на Рейно 2+ a) Дихидропиридинови Ca антагонисти – не са показани за лечение на склеродерма-свързан синдром на Рейно според кратката характеристика на продукта. b) Венозни простаноиди или парентерални вазодилататори ▪ Iloprost – концентрат за инфузионен разтвор 1ml/0.027mg; 2ml/0.067mg. Прилага се под формата на интравенозна инфузия в доза 0.5-2 ng/kg/min. Според КХП е показан за лечение на тежък инвалидизиращ синдром на Рейно. c) Периферни вазодилататори ▪ Naftidrufuril таблетки 50 mg, 100 mg и 200 mg. препоръчителната дневна доза е 300-400 mg за лечение на периферни съдови нарушения, сред които и синдром на Рейно. Лечението може да продължи от 1 до 6 месеца. 2. Дигитални улцерации. В кратката характеристика на продуктите на Iloprost и Bosentan няма терапевтично показание дигитални улцерации при прогресивна системна склероза. ІІ. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързана пулмонална артериална хипертония (SSc-PAH). 1. Ендотелинови рецепторни антагонисти a) Bosentan (М34.0, М34.1, М34.2, М34.8) e компетитивен ендотелинов рецепторен антагонист, с доказана ефективност при белодробната артериална хипертония, развиваща се в хода на прогресивна системна склероза. Препоръчителната дневна доза е 2 х 62.5 mg за 4 седмици, след което 2 х 125- 250 mg. Подобрява физическия капацитет, функционалния клас, някои хемодинамични показатели и преживяемостта на болните. b) Ambrisentan (I27.0; M34.0; M34.1; M34.2) е перорално активен антагонист на ендотелиновите рецептори (ERA) от класа на пропановата киселина, селективен за рецептора на ендотелин А (ETA). Показан е за лечение на белодробна артериална хипертония (БАХ) при възрастни пациенти с функционален клас (ФК) по СЗО ІІ до ІІІ, включително и за употреба в комбинирана терапия. Доказана е ефикасността му при идиопатична БАХ (ИБАХ) и при БАХ, свързана със заболяване на съединителната тъкан. Препоръчителна дневна доза 5 mg / дневно за започване на лечението и в зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се повиши до 10 mg дневно. 2. Селективни 5-фосфодиестеразни инхибитори a) Sildenafil (M34.0; M34.1; M34.2) е селективен фосфодиестеразен инхибитор, одобрен за лечение на PAH ІІ, ІІІ, ІV функционален клас. В едно рандомизирано клинично проучване е доказана неговата ефективност при SSc- PAH, като се установява подобряване на физическия капацитет, функционалния клас и някои хемодинамични показатели. Препоръчителната доза е 3 х 20 mg, 40 mg, 80 mg, като е показан при болни без достатъчен ефект от Bosentan. 3. Интравенозен Epoprostenol. Одобрен от FDA за лечение на тежка PAH (ІІІ, ІV функционален клас), прилага се в продължителна инфузия 2 ng/kg/min. Противопоказан е при тежка ЛК систолна дисфункция и белодробен оток. ІІ. Склеродерма-свързана пулмонална артериална хипертония 1. Ендотелинови рецепторни антагоности a) Bosentan – таблетки 62.5m g и 125 mg, започва се 2 х 62.5 mg за 4 седмици, след което дозата се повишава на 2 х 125 mg. Препоръки Сила на препоръката ІІ. Склеродерма-свързана пулмонална артериална хипертония (SSc-PAH) Две рандомизирани клинични проучвания установяват, че Bosentan подобрява физическия капацитет, функционалния клас и някои хемодинамични показатели. Показан за лечение на SSc-PAH А/B Две рандомизирани клинични проучвания установяват, че Sitaxentan подобрява физическия капацитет, функционалния клас и някои хемодинамични показатели. Също показан за лечение на SSc-PAH А/B Едно рандомизирано клинично проучване доказва, че Sildenafil подобрява физическия капацитет, функционалния клас и някои хемодинамични показатели при пулмонална артериална хипертония А/В Sildenafil може да се използва за лечение на SSc-PAH Едно рандомизирано клинично проучване доказва, че интравенозния Epoprostenol подобрява физическия капацитет, функционалния клас и някои хемодинамични показатели при пулмонална артериална хипертония. Показан при тежка SSc-PAH A b) Ambrisentan – таблетки 5 мг. Препоръчителна доза 5 mg веднъж дневно за започване на лечението и в зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се повиши до 10 mg дневно. 2. Селективни 5-фосфодиестеразни инхибитори a) Sildenafil – таблетки 20 mg. Препоръчителната дневна доза е 3 х 20 mg. 3. Активни сигнални инхибитори a) Sotatercept – подкожна инжекция 45 мг / 65 мг съобразена с теглото на пациента с честота на приложение през 3 седмици. Лечението се инициира с 0.3 мг/кг. Sotatercept в комбинация с други терапии за белодробна артериална хипертония (БАХ), е показан за лечение на БАХ при възрастни пациенти с функционален клас (ФК) II, III и IV по СЗО. ІІІ. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързано кожно ангажиране 1. Меtotrexate. В две рандомизирани клинични проучвания е доказана ефективността на МТХ по отношение кожните прояви, оценени чрез т.нар. Rodnan skin score. Показан за приложение при ранната дифузна склеродермия. Препоръчителната доза е 15 mg/седмично. В България според кратката характеристика на продуктите (КХП): ІІІ. Склеродерма-свързано кожно ангажиране 1. В кратката характеристика на Меtotrexate няма терапевтично показание прогресивна системна склероза. Въпреки това основавайки се на препоръките на EULAR/EUSTAR Меtotrexate се използва като имуносупресивна терапия при болни със системна склероза. В клиничната практика се започва с доза 10-15mg/седмично, с повишаване на дозата с 5mg/седмично до достигане на маскимална доза 25- 30mg/седмично. -ри -ти Ефектът настъпва между 2 и 3 месец. МТХ подобрява skin score, оценяващ степента на кожно уплътнение, ефективен при артрит, миозит, развиващи се в хода на системна склероза. Лекарствените форми, присъстващи на пазара са таблетки 2.5 mg; 5 mg; 10 mg и флакони за парентерално приложение 50 mg/5ml; 1000 mg/10ml. 2. D-penicillamine е с антифибротичен ефект и доказана ефективност върху кожното уплътнение при склеродермия. Системната склероза не е включена като терапевтично показание в кратката характеристика на продукта. D-penicillamine не присъства и в препоръките на EULAR/EUSTAR за лечение на прогресивна системна склероза. Препоръки Сила на препоръката ІІІ. Склеродерма-свързано кожно ангажиране Две рандомизирани клинични проучвания установяват, че МТХ подобрява кожното засягане при болни с ранна дифузна SSc. Не са доказани положителни ефекти върху други органни поражение. А Metotrexate се препоръчва за лечение на кожните прояви при болни с ранна дифузна форма на системна склероза ІV. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързано интерстициално белодробно заболяване. 1. Cyclophosphamide съобразно две рандомизирани клинични проучвания се препоръчва за лечение на интерстициално белодробно заболяване, развиващо се в хода на прогресивна системна склероза. Препоръчителната доза при перорално 2 приложение е 1-2 mg/kg/дневно или при парентерално приложение 600 mg/m в 6 поредни месеца. След това лечението се продължава с друг имуносупресор Azathioprine 2.5 mg/kg. Cyclophosphamide повишава тоталния витален капацитет, форсирания витален капацитет, и подобрява качеството на живот при тези болни. Не повлиява дифузионния капацитет за CO. ІV. Склеродерма-свързано интерстициално белодробно заболяване 1. Според кратката характеристика на продукта Cyclophosphamide e показан при болни с васкулит и интерстициална белодробна фиброза, фиброзиращ алвеолит развили се в хода на системната склероза. Прилага се в доза 1-2 mg/kg/дневно. Лекарствените форми, присъстващи на пазара са таблетки 50 mg; флакони 200 mg и 500mg лиофилизат за инжекционно приложение. *Според препоръките на EULAR/EUSTAR друг имуносупресор, който се използва при интерстициалното белодробно заболяване при склеродермия това е Azathioprine. В нашата страна това терапевтично показание не е включено в кратката характеристика на Azathioprine. 2. Nintedanib (М34.0, М34.8) – В България според кратката характеристика на продуктите (КХП), Nintedanib е показан при възрастни за лечение на свързана със системна склероза интерстициална белодробна болест (SSc-ILD). Препоръчителната доза Nintedanib е 150 mg два пъти дневно, приложена приблизително през 12 часа. Дневна доза от два пъти по 100 mg се препоръчва за използване само при пациенти, които са показали непоносимост към дневна доза от два пъти по 150 mg. Ако бъде пропусната една доза, приложението трябва да продължи от следващия планов прием при препоръчителната доза. Ако бъде пропусната доза, пациентът не трябва да приема допълнителна доза. Не трябва да се надвишава препоръчителната дневна доза от 300 mg. Лекарствените форми, присъстващи на пазара са меки капсули съдържащи 150mg или 100mg Nintedanib (под формата на езилат). Препоръки Сила на препоръката ІV. Склеродерма-свързано интерстициално белодробно заболяване Две рандомизирани клинични проучвания установяват, че Cyclophosphamide трябва да се използва за лечение на интерстициално белодробно заболяване, развило се в хода на системна склероза, въпреки неговата токсичност А V. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродермна ренална криза VІ. Препоръки на EULAR/EUSTAR при склеродерма-свързано засягане на ГИТ Препоръки Сила на препоръката Склеродерма-свързано интерстициално белодробно заболяване Рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, парлелно, плацебо- контролирано клинично проучване SENSCIS установява, че Nintedanib може да се използва за лечение на интерстициално белодробно заболяване, развило се в хода на системна склероза (SSc-ILD), на база на постигната първична крайна точка - понижен темп на спад на форсираният витален капацитет (ФВК) за период от 52 седмици сравнено с плацебо групата. А Препоръки Сила на препоръката V. Склеродермна ренална криза Липсват рандомизирани клинични проучвания, инхибиторите да се използват за лечение на експертите препоръчват ACE- склеродермна ренална криза С Четири ретроспективни проучвания заключват, риск от развитие на склеродермна ренална криза. да бъдат внимателно мониторирани за налягане и бъбречна функция че стероидите са свързани с повишен Болните на кортикостероиди трябва артериалното С Препоръки Сила на препоръката V. Склеродерма-свързано засягане на ГИТ Въпреки липсата на рандомизирани препоръчват PPI (инхибитори на протонната гастроезфагеален рефлукс, язви на хранопровода клинични проучвания, експертите помпа) за превенция от развитие на и структури В АВТОИМУННИ МИОЗИТИ (по МКБ код М33) І. Дефиниция Автоимунните миозити са група системни автоимунни болести, характеризиращи се с хронично мускулно възпаление, резултат от активиране на клетъчния и хуморалния имунен отговор, имуногенетични вариации и позитивиране на автоантитела (ААт) в серума на някои болни. Най-общо автоимунните миозити се проявяват с: ▪ Прогресираща, симетрична, проксимална мускулна слабост ▪ Повишено серумно ниво на мускулните ензими – креатинфосфокиназа (КФК), лактатдехидрогенеза (ЛДХ), алдолаза ▪ Електромиографски промени ▪ Структурни и/или възпалителни измененения в биоптат от мускулна тъкан ▪ Екстрамускулни прояви с ангажиране на кожа, стави, бял дроб, сърце, гастроинтестинален тракт; ІІ. Епидемиология Автоимунните миозити се срещат в 2-10 случая на 1млн., с преимуществено засягане на женския пол 2,5:1. Установено е, че в българската популация честотата на дерматомиозита е 1,09/100 хил. души. ІІІ. Диагноза на автоимунните миозити Опорни точки в диагнозата на автоимунния миозит е установяването на: ▪ Клинична картина, представена от проксимална мускулна слабост или мускулна слабост в раменен и тазов пояс ▪ Увеличени серумни нива на мускулните ензими (креатинфосфокиназа, лактатдехидрогенеза, алдолаза) ▪ Електромиографски промени, представени от полифазни, нискоаплитудни акционни потенциали с къса продължителност, наличието на спонтанна активност, промени насочващи към миогенна увреда ▪ Позитивиране на различни миозит-специфични и миозит-асоциирани антитела (анти- синтетазни антитела, включващи антитела, насочени срещу Jo-1, PL-12, PL-7, EJ, OJ, KS, Zo, Ha антигени, анти-SRP, анти-Mi-2, анти-CADM-140, анти-SAE, анти- p155/140, анти-p140 (анти-CADM-140), анти-p200/100, анти-MJ (анти-NXP-2), анти- PM/Scl, анти-Ku, анти-snRNP, анти-Ro60, анти-Ro52) Въпреки липсата на рандомизирани клинични проучвания, експертите препоръчват прокинетици за лечение на склеродерма-свързаните нарушения на мотилитета – дисфагия, гастроезофагеален рефлукс, псевдообструкция и т.н. С Въпреки липсата на рандомизирани клинични проучвания, експертите препоръчват антибиотична терапия при малабсорбция, резултат от бактериален свръхрастеж D ▪ Хистологични промени в материал от напречно-набразден мускул, характеризиращи се с възпалителен инфилтрат, съставен от мононуклеарни клетки (лимфоцити, макрофаги, плазматични клетки), миофагия, некротични рабдомиоцити, перифасцикуларна атрофия, регенеративни промени, заместителна фиброза. Диагнозата на автоимунните миозити се основава на изпълването на определен брой диагностични критерии. ІV. Диагностични критерии Едни от съществуващите и дълго време използвани в клиничната практика критерии при автоимунните миозити са тези на Bohan&Peter от 1975г., които критерии включват: 1) Симетрична, проксимална мускулна слабост 2) Повишаване на серумните нива на мускулните ензими 3) Електромиографски промени 4) Хистологични белези характеризиращи се с дегенеративни, регенеративни изменения, некроза, фагоцитоза и мононуклеарен клетъчен инфилтрат в интерстициума 5) Типични кожни прояви при ДМ, включващ хелиотропен обрив, папули на Gottron, симптом на Gottron; V. Диференциална диагноза Диференциалната диагноза на миозитите е твърде широка и включва: Заболявания, които също протичат с мускулна слабост Неврологични заболявания Мускулни дистрофии – мускулна дистрофия тип Becker, тип пояс-крайник, фасциоскапулохумерална дистрофия Нервно-мускулни заболявания – myasthenia gravis, псевдомиастенен синдром тип Eaton-Lambert Полиневропатии – остра възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия тип Guillain-Barre, хронични полирадикулоневропатии Невродегенеративни заболявания – латерална амиотрофична склероза, Паркинсонова болест Други миопатии – конгенитална парамиотония, миотонична дистрофия, хипокалиемична и хиперкалиемична периодична парализа В диференциално-диагностичен план трябва да се имат предвид и различни ревматични заболявания, протичащи с клинична картина подобна на тази при миозитите – мускулна слабост, миалгии. VІ. Лечение на автоимунните миозити Целта на лечението е постигане на ремисия и максимално дълго време поддържане на тази ремисия. На настоящи етап няма приети препоръки от EULAR (The European League Спинална мускулна атрофия Лекарство-индуцирани и токсични миопатии на Лекарства - статини, фибрати, Zidovudine, барбитурати, пенициламин, кортикостероиди, Chloroquine, Colchicine, соли златото, антидепресанти (SSRI), антипсихотици, сулфонамиди, Cyclosporine, Cyclophosphamide, Hydralazine Токсини – алкохол, кокаин, пестициди Ендокринни и метаболитни миопатии Ендокринопатии – хипотиреодизъм, хипертиреодизъм, хиперкортицизъм, хипокортицизъм, акромегалия, хипопаратиреодизъм Електролитни нарушения – хипокалиемия, хиперкалциемия Метаболитни нарушения – кумулативни гликогенози, кумулативни муколипидози, уремия, чернодробна недостатъчност, дефицит на витамин Д, витамин Е, малабсорбционен синдром Инфекции Остри вирусни инфекции – грип, парагрип, аденовируси, коксакивируси, Epstein-Barr вирус, Хепатит В, С, HIV Бактерии – септичен миозит (стафилококи, стрептококи, Clostridium perfringens), Mycobacterium tuberculosis Паразити – Toxoplasma, Trichinella, Schistosoma, Cysticercus Други ревматични заболявания, протичащи с мускулна слабост, миалгии Системни заболявания на съединителната тъкан Системен лупус еритематодес Прогресивна системна склероза Припокриващи синдроми – антисинтетазен синдром, полимиозит/склеродермия синдром Васкулити, полиартериитис нодоза Мекотъканни ревматични заболявания Полимиалгия ревматика Фибромиалгия/Фиброзит/Миофасциален болков синдром Палиндромичен ревматизъм Възпалително-ставни заболявания Болест на Still (системна форма на ревматоиден артрит) Against Rheumatism) и ACR (American College of Rheumatology) за лечение на автоимунните миозити. 1. Глюкокортикоидите са терапия на първи избор в лечението на автоимунните миозити. Въпреки липсата на контролирани клинични изпитвания различни автори предполагат, че ГК са най-ефективното средство за лечение на дерматомиозит и полимиозит. Началната доза и пътя на прилагане на ГК се определя от тежестта на заболяването и броя фактори, свързани с лоша прогноза на болестта. Най-често в клиничната практика се започва с 1-2 mg/kg/дневно. В случаите на тежък миозит, при наличието на белодробни, сърдечни и гастроинтестинални прояви се прилага пулс терапия с ГК 1g/дневно/венозно в три последователни дни. Според клиничния опит първоначалната доза ГК от 1-2 mg/kg/дневно трябва да се прилага поне 1 месец или до нормализиране стойностите на креатинфосфокиназата, след което се намалява дозата на ГК с 25% месечно до достигане на поддържаща доза от 5-10 mg/дневно. Продължителността на поддържащата ГК терапия се определя индивидуално, като според някои автори трябва да се продължи поне 6 месеца след постигане на клинична ремисия. ▪ Methyprednisolone (МКБ М33.0, М33.1). Според кратката характеристика на продукта Меtheylprednisolone е показан за лечение на колагенози, конкретно системен дерматомиозит, по време на екзацербация или като поддържащо лечение. Лекарствените форми, присъстващи на пазара в нашата страна са: - ампули с лиофилизат за инжекционен разтвор – 6.31 mg; 15.78 mg; 40 mg; 125 mg; 250 mg; таблетки 4 mg; ▪ Prednisolone. Според кратката характеристика на продукта Prednisolone е показан за лечение на системни заболявания на съединителната тъкан, сред които и миозитите – полимиозит и дерматомиозит. Prednisolone присъства на пазара под формата на: таблетки 5 mg ▪ Dexаmethasone (Prednosolone F). Според кратката характеристика на продукта Dezamethasone е показан за лечение на системни заболявания на съединителната тъкан, сред които и миозитите – полимиозит и дерматомиозит. Лекарствените форми, присъстващи на пазара в нашата страна са: таблетки 0.5 mg ▪ Prednisone (Dehydrocortisone). Според кратката характеристика на продукта Prednisone е показан за лечение на системни заболявания на съединителната тъкан, сред които и миозитите – полимиозит и дерматомиозит. Prednisone присъства на пазара под формата на: таблетки 5 mg 2. Имуносупресивни средства Прилагането на имуносупресивни средства цели постигане на по-добър терапевтичен отговор и намаляване на странични ефекти причинени от кортикостероидите. ▪ Metotrexate е имуносупресор на първи избор при болни с автоимунен миозит. -ри -ти Ефектът настъпва между 2 и 3 месец. В клиничната практика се започва с доза 10-15mg/седмично, с повишаване на дозата с 5mg/седмично до достигане на маскимална доза 25-30mg/седмично. Ефективността на Meтотрексат сред болни с автоимунен миозит е доказана в контролирани клинични проучвания. В нашата страна системните заболявания на съединителната тъкан, конкретно автоимунните миозити, не са включени като терапевтично показание в кратката характеристика на продукта. МТХ присъства на пазара под формата на: таблетки 2.5 mg; 5 mg; 10 mg; флакони за парентерално приложение 50 mg/5ml; 1000 mg/10ml ▪ Azathioprine е ефективен при кортикостероид-резистентни болни с миозит, като отговорът настъпва по-бавно в сравнение с приложението на МТХ. Дневната ефективна доза е 150-200mg/дневно. Ефективността на Aзатиоприн сред болни с автоимунен миозит е доказана в контролирани клинични проучвания. В нашата страна системните заболявания на съединителната тъкан, конкретно полимиозити, са включени като терапевтично показание в кратката характеристика на продукта Azathioprine. Препоръчителната дневна доза е между 1-3 mg/kg/дневно. Azathioprine присъства на пазара под формата на: таблетки 50 mg ▪ Mycophenolatе mofetil е прилаган при малки групи болни с ГК резистентен полимиозит/дерматомиозит, след неуспех от терапията с metotrexate и azathioprine. Започва се два пъти дневно по 500mg, след което дозата се поишава на 2 пъти дневно по 1gr или 2 gr. В нашата страна системните заболявания на съединителната тъкан, конкретно автоимунните миозити, не са включени като терапевтично показание в кратката характеристика на продукта на mycophenolatе mofetil. Mycophenolatе mofetil е на пазара под формата на таблетки 250 mg; 500 mg ▪ Cyclophosphamide e ефективен при болни с васкулит и интерстициално белодробно заболяване, развили се в хода на автоимунния миозит. Прилага се 2 в доза 1-2 mg/kg/дневно или 600 mg/m венозно в ежемесечни пулсове, за 6 месеца. В нашата страна системните заболявания на съединителната тъкан, конкретно автоимунните миозити, не са включени като терапевтично показание в кратката характеристика на продукта на Cyclophosphamide. Cyclophosphamide присъства на нашия пазар под формата на: таблетки 50 mg, флакони 200 mg; 500 mg лиофилизат за инжекционeн разтвор. ▪ Hydroxychloroquine, Chloroquine. В контролирани клинични проучвания е доказана ефективността при болни с дерматомиозит, тумор-асоцииран дерматомиозит, както и при пациенти с дерматомиозит без миозит или само наличие на типични кожни лезии, без мускулна слабост. В България е регистриран Chloroquine, като в кратката характеристика на продукта не е включен автоимунния миозит като терапевтично показание. 3. Биологична терапия. Интравенозните имуноглобулини (IVIG) съдържат IgG Ат от всички субкласове. Описани са два основни механизма на действие: образуване на идиотип-антиидиотипни мрежи и осъществяване на т.нар. обратна връзка, при която се инхибира сигнала в В клетките, чрез потискане на Fc рецептора (FcR), който взаимодейства с Fc фрагмента на Ат в IVIG. Като резултат се постига инхибиране активирането на комплемента, което от своя страна намалява нивата на С5b-C9 мембрано-атакуващия комплекс, респективно отлагането му в капилярите – основен патогенетичен механизъм при дерматомиозита. В изследваните серии от болни са прилагани различни дозови режими – межу 400 mg/kg/дневно до 2 g/kg/дневно. В кратката характеристика на продукта автоимунният миозит не е включен като терапевтично показание. 4. Нефармакологичните средства на лечение включват обучение на болния и рехабилитация. Рехабилитационната програма се определя въз основа клиничния стадий и тежестта на заболяването. Терапевтичният подход се определя от степента на болестна активност и степента на тъканно увреждане. Лекарствени средства, с доказана ефективност при автоимунните миозити, път на приложение и дозов режим Лекарствени продукти Път на приложение Дозов режим Prednisone Перорално или венозно приложение 0.75 – 1 mg/kg/дневно Methylprednisolone Перорално или венозно приложение Венозно приложение 0.75 – 1 mg/kg/дневно 1gr в 100 ml салинен разтвор, приложен за 1-2h в 3 поредни дни Azathioprine Перорално приложение 2-3 mg/kg/дневно, еднократна доза Metotrexate Перорално приложение 7.5-20 mg/седмично, приложен един път в седмицата *Прилаган в малки серии от болни. СИСТЕМНИ ВАСКУЛИТИ І. Дефиниция Системните васкулитите са хетерогенна група клинични синдроми с основна характеристика възпаление на съдовата стена. Последиците от това възпаление са съдова оклузия и деструкция, с исхемия и увреждане на тъканите и органите, с или без развитие на органна недостатъчност. Различават се значително по своята етиопатогенеза, по клиничната си картина и прогноза. Най-общо се разделят на: • първични (идиопатични) и вторични (проява на друго основно заболяване или асоциирани с инфекции, употреба на лекарства или експозиция на други химични агенти) • локализирани в един орган или съд, но по-често са генерализирани(системни). Днес съществуват много класификации на васкулитите, но поради недостатъчното познание на етилогията и патогенезата все още липсва такава, удовлетворяваща всички изисквания. Едни от най-популярните класификации се основават на размера на засегнатите съдове, на особеностите в хистопатологията, клиничните особености, както и на първични и вторични. Официалната и най-често използвана е тази на Chapel Hill Consensus Conference от 1994 година: Мускулно приложение 20-50 в седмицата mg/седмично, приложен едни път Cyclophosphamide Перорално приложение Венозно приложение 1.5 – 2 600 mg/m mg/kg/дневно 2 /месечно в 6 поредни месеца Mycophenolate mofetil Перорално приложение 1 – 1.5 дневно gr/дневно, приложен два пъти Интравенозни имуноглобулини Венозно приложение 2 gr/kg, повтаряне приложен за 2-5 дни, с на курса на всеки 4-8 седмици *Rituximab Венозно приложение 750 mg/m може да 2 на 1 и 14 ден, като курса се повтори на 6-9 месец Размер на съдовете Първични Вторични Големи артерии (аорта и нейните клонове крайници, глава и шия) към Гигантоклетъчен Артериит на Такаясу артериит Аортит асоцииран с РА, инфекции (сифилис, туберкулоза) Средни артерии (главни висцерални артерии) Класически PAN Болест на Kawazaki Хепатит В асоцииран полиартериитис нодоза Малки и средни артерии Грануломатоза на Синдром на Churg-Strauss/ Еозинофилна грануломатоза с полиангиит (EGPA) Wegener Васкулит при RA, SLE, PSS Лекарства ІІ. Васкулити на големите съдове Към тази група спадат две нозологични единици гигантоклетъчният артериит (болест на Horton) и артериит на Takayasu. Те засягат големи и средни по големина съдове, основно аортата и нейните главни клонове, клоновете на главата и горните крайници, но също така и коронарните и белодробните артерии. Между тях съществуват различия, отнасящи се до възрастта на болните, предилекцията на съдовото увреждане, клиничните прояви. Гигантоклетъчен артериит (Болест на Horton) Гигантоклетъчният артериит (Болест на Horton, GCA) е артериит на аортата и главните й клонове, обикновено грануломатозен, с предилекция към екстракраниалните клонове на каротидните артерии и вертебралните артерии. Често засяга темпоралните артерии. Началото обичайно е при пациенти над 50 години и е асоциирано с ревматична полимиалгия (PMR), който представлява клиничен синдром на болка и скованост в раменен и тазов пояс. Може да има PMR и без наличието на GСA. Разпространението на болестта нараства с възрастта. Най-често се манифестира между 65 и 75 години, като жените боледуват два пъти по- често. Най-голяма е честотата в Северна Европа и по Средиземноморието (20-30 болни на 100 000 население). Диагнозата се поставя според класификационните критерии на ACR (1990г), като са необходими поне 3 критерия: • Възраст >50 год. • Нововъзникнало главоболие • Болка и чувствителност в темпралната артерия • СУЕ >50 мм. • Хистологично верифициране на диагнозата За поставяне на диагнозата се използват различни образни изследвания с висока сензитивност и специфичност: магнитнорезонансно изследване с контраст на темпоралната артерия, ангиография на аортната дъга и клоновете, компютърнотомографската ангиография. В много от случаите Доплер ултрасонографията също може да бъде информативна. Лечение Терапевтичният подход включва алгоритъм на поведение при гигантоклетъчния артериит(ГКА): Микроскопски полиангиит Тромбангиит Инфекции (HIV) Малки съдове (венули, капиляри, артериоли, интрапаренхимни артериални разклонения) Henoch-Schȍnlein purpura Криоглобулинемичен васкулит Кожен левкоцитоклазичен васкулит Смесена есенциална криоглобулинемия Лекарства Хепатит С инфекция Неоплазми Алгоритъм на поведение при гигантоклетъчния артериит (ГКА) на Horton: Ключови клинични прояви: Новопоявило се остро главоболие Болезненост на скалпа Клаудикацио на долната челюст Зрителни нарушения, диплопия Симптоми, характерни за полимиалгия ревматика Уплътнение, болезненост по хода на a. temporalis superficialis Започване на кортикостероидно лечение: Неусложнени случаи – 40 mg prednisolone (без зрителни нарушения или клаудикацио на долна челюст) Усложнени случаи - 60 mg prednisolone (зрителни нарушения, клаудикацио на долна челюст) Aspirin 75 mg/дневно и при двете групи, ако не е противопоказан Болния се насочва за: • Биопсия на a. temporalis superficialis • Невро-офталмологично изследване (+) резултат от биопсия (-) резултат от биопсия Терапия за предпазване на костите Постепенно намаляване дозата Наблюдение от Наблюдение от на кортикостероида след специалист специалист постигане на контрол на • Клинични данни • Клинични данни болестта високо суспектни ниско суспектни Мониториране на: • УЗД-данни за ГКА • Атипични клинични Болестната активност – релапси, • Усложнения, прояви засягане на големи кръвоносни характерни за ГКА • Установяване на съдове (преден исхемичен други причини, Усложненията, свързани с оптичен неврит) обясняващи кортикостероидната терапия клиничните прояви (повишение на теглото, фрактури, повишено кръвно налягане, инсулинова Намалява се дозата на резистентност, катаракта, Лекуват се както при (+) кортикостероидите ( на 2 глаукома, повишени липиди в резултат от биопсия седмици) серума, кожни промени) Лекува се алтернативното заболяване Последните препоръки на EULAR от 2018 г дават предимство на УЗД диагностика като по-щадяща пациента и икономически оправдана в сравнение с биопсията при пациенти суспектни за ГКА. Ранното потвърждаване или изключване на диагнозата ГКА е от съществено значение за превантиране на усложненията на заболяването или от ненужното лечение. Образното изследване трябва да бъде извършено възможно най-рано (в рамките на седмица), защото приложението на КС компрометира чувствителността на изследването. Препоръките влючват още: 1. При пациенти суспектни за ГКА се препоръчва ранно използване на някой от образните методи за диагностика. 2. При пациенти, с клинична картина и + находка от образното изследване, може да се постави диагноза ГКА, без допълнителни изследвания (друго образно или биопсия). 3. УЗД на темпорална ± аксиларна артерии се препоръчва при пациенти, при които се подозира краниален ГКА (“хало”- характерна находка). 4. МРТ с висока резолюция на краниалните артерии може да се използва като алтернатива на УЗД при диагностициране на ГКА. 5. КT и PET не се препоръчват за оценка на възпалението на краниалните артерии 6. УЗ, PET, МРТ, и/или КТ са подходящи за установяване на интрамурално възпаление и/или на промените в лумена на екстракраниалните артерии при диагностициране на ГКА. УЗД е с ограничени възможности при оценка на аортит. 7. При пациенти с васкулит на големите артерии МР и КТ ангиография, както и УЗ може да се използват за мониториране на структурните увреди, особено за установяване на стенози, дилатации, аневризми и други. 8. Образното изследване трябва да се извърши от обучен специалист, с подходящо оборудване и при подходящи условия. Надеждността на образното изследване може да се подобри с допълнителни обучения. 1. Кортикостероиди Основно средство за лечение при васкулитите на големите съдове и ревматичната полимиалгия са кортикостероидите. Симптомите обикновено започват да се повлияват отчетливо 3-4 дни след започване на терапията. При неусложени случаи (без зрителни нарушения и клаудикацио на долна челюст) дозата на глюкортикостероидите е 0,75-1 mg/kg в продължение 4 седмици, след което дозата се намалява постепенно според стойностите на провъзпалителните показатели и клиничните прояви. За ревматичната полимиалгия началната доза обикновено е по-ниска 20-40 mg дневно. Пациентите със съдови усложнения започват лечението с по-високи дози 100-120 mg methylprednisolone (МКБ М30.0) и пулс терапия с methylprednisolone 1 g в 3 последователни дни, след което ежемесечно. Продължителността на лечението е около 2-3 години, като между 25-65% получават релапси след спиране на ГК лечение. Ако няма противопоказания се препоръчва приложението на ниска доза аспирин от 75 mg дневно като антиагрегантно средство, сигнификантно намалява зрителните смущения. 2. Имуносупресивна терапия От всичките имуносупресори благоприятен ефект е показал само МТХ в доза 15-25 mg седмично. Ефектът е умерен, но помага като адювантна терапия за намаляване на честотата на свързаните с глюкортикоидното лечение усложнения. Тоцилизумаб (М31.5, М31.6) за подкожно приложение е показан за лечение на гигантоклетъчен артериит (ГКА) при възрастни пациенти. Препоръчителната дозировка е 162 mg подкожно веднъж седмично в комбинация с курс глюкокортикоиди с постепенно понижаване на дозата. Tocilizumab може да се използва самостоятелно след преустановяване на глюкокортикоидите. Монотерапия с Tocilizumab не трябва да се използва за лечение на остри рецидиви. Поради хроничното естество на ГКА, лечение с продължителност повече от 52 седмици трябва да се ръководи от активността на заболяването, преценката на лекаря и избора на пациента. Резултатите от опитите да се контролира болестта с anti-TNF лекарства (Infliximab, Etanercept, Adalimumab) са силно противоречиви и повечето показват липса на ефект. Резултатите от две неотдавняшни рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани проучвания с анти-интерлевкин-6 моноклоналното антитяло Tocilizumab показват, че Tocilizumab е ефикасен за индукция и поддържане на ремисия при пациенти с ГКА. Upadacitinib 15 мг (таблетки с удължено освобождаване) е показан за лечение на гигантоклетъчен артериит при възрастни пациенти (М31.5, М31.6). Препоръчителната доза Upadacitinib е 15 mg веднъж дневно в комбинация с курс кортикостероиди с постепенно понижаване на дозата. Монотерапията с Upadacitinib не трябва да се използва за лечение на остри рецидиви. Поради хроничното естество на гигантоклетъчния артериит, Upadacitinib 15 mg веднъж дневно може да бъде продължен като монотерапия след преустановяване на кортикостероидите. Лечение с продължителност повече от 52 седмици трябва да се ръководи от активността на заболяването, преценката на лекаря и избора на пациента. Приложението на Upadacitinib 15 mg и 26-седмична схема с постепенно намаляване на кортикостероидите показват превъзходство при постигане на продължителна ремисия без кортикостероиди на седмица 52 в сравнение с плацебо и 52-седмична схема с постоянно намаляване на кортикостероидите. Ако са налице тежки стенози с нарушена функция на засегнатите органи е необходими хирургично лечение. Поставянето на стентове е с добра дългосрочна прогноза. Takayasu‘s Arteritis (Артерит на Takayasu) Артериит, често грануломатозен, преимуществено засягащ аортата и/или главните й клонове. Началото обикновено е при млади жени под 50 год. възраст. Най-голяма е честотата в далечният Изток, където честотата е 4.2 на 100 хил. За Европа честотата е 0,26-0,64 на 100 хил. население. Диагнозата се поставя при наличие на 3 от следните критерии: • Възраст < 40год. • Клаудикацио на горни крайници • Отслабен пулс на брахиалната артерия • Разлика в АН на двете ръце >10mmHg • Шум върху артериите • Ангиографски нарушения. Най-голяма стойност за поставяне на диагнозата има артериографията, която показва запушване, стеснение, неравности на артерията, както и аневризми. Диференциална диагноза се прави със заболявания, които засягат аортата и главните й клонове или белодробните артерии. Лечение 1. Първа линия на лечение са кортикостероидите В началото болните получават Methylprednisolone 1 mg/kg дневно за първите от 1 до 3 месеца, с последващо постепенно понижение на дозата. От това лечение между 60 и 80% от болните влизат в ремисия, като 50% получават рецидив на болестта. 2. Комбинирана терапия с имуносупресори се прилага при пациенти с тежка болест или когато не може да бъде постигната ремисия само с оптимални дози кортикостероид или не може да се намали дозата на корткостероидите без да се активира болестта.Това са Methotrexate, Cyclophosphamide, Cyclosporine, Azathioprine. Methotrexate се прилага в доза 15 mg веднъж седмично, с увеличаване на дозата до 25 mg седмично. Cyclophosphamide е лекарство от втора линия след Methotrexate. Използва се в доза 2-3 mg/kg дневно или под формата на пулс терапии по 1 gr веднъж месечно. Cyclosporine в доза 1-3mg/kg дневно. Azathioprine се използва при пациенти, при които не могат да бъдат лекувани с МТХ или които са получили рецидив след лечение с МТХ в доза 1-2 mg/kg днeвно. При рефрактерните случаи