Наредба № 26 от 11 август 2005 г. за изискванията към данните относно наблюдаваните нежелани лекарствени реакции, условията и реда, както и честотата на подаване на информация за проследяване и оценка на безопасността на лекарствeните продукти

С тази наредба се определят изискванията към данните, условията и редът за събиране, анализ, съобщаване и съхраняване на информация за нежелани лекарствени реакции.

Квалифицираното лице по лекарствена безопасност е отговорно за:

1. 1. документиране и анализ на всички съобщения за подозирани нежелани лекарствени реакции, станали известни на притежателя на разрешението за употреба;
2. 2. подаване в ИАЛ на спешните доклади за съобщения за нежелани лекарствени реакции и периодичните доклади за безопасност;
3. 3. незабавно предоставяне при искане от ИАЛ на допълнителна информация, необходима за оценяване на съотношението полза/риск на лекарствен продукт;
4. 4. предоставяне на ИАЛ на всяка нова информация, независимо от източника й, която има отношение към оценката на ползата и риска при употребата на лекарствения продукт.

Притежателят на разрешение за употреба използва всички възможни източници на информация, необходима за оценка на риска от нежелани лекарствени реакции, включително:

1. 1. информация за производството и контрола, съхраняването, търговията на едро и дребно с лекарствения продукт;
2. 2. информация за предписването, отпускането и начина на употреба на лекарствения продукт в клиничната практика.

Притежателят на разрешение за употреба докладва в най-кратък срок в ИАЛ всички съобщения за случаите на:

1. 1. сериозна нежелана лекарствена реакция, наблюдавана в страната;
2. 2. сериозна и неочаквана нежелана лекарствена реакция, наблюдавана извън територията на страната.

Крайната дата за включване на данни в ПДБ за лекарствени продукти, разрешени за употреба и в други държави, може да се определи съгласно изискванията на чл. 30а, ал. 1, т. 2 ЗЛАХМ и спрямо датата на първото разрешение за употреба на продукта в която и да е държава.

Съдържанието на докладите по чл. 15, ал. 2 се изготвя съгласно приложение № 4.

Контролът по изпълнението на изискванията за проследяване на безопасността на лекарствата се осъществява от длъжностни лица по чл. 91, ал. 3 ЗЛАХМ.

Изпълнителната агенция по лекарствата организира система за регистрация и анализ на постъпилите съобщения за нежелани лекарствени реакции и предприема мерките, предвидени в ЗЛАХМ.

По смисъла на тази наредба:

1. 1. “Съобщение за нежелана лекарствена реакция” е документирана информация за една или повече подозирани нежелани реакции, свързани с употребата на един или повече лекарствени продукти от един пациент. За зачитане на валидността на съобщението за нежелана лекарствена реакция са необходими минимум данни за идентифициране на съобщителя (инициали или адрес или професия/специалност), пациента (инициали или възраст или дата на раждане или пол), нежеланата реакция/събитие и подозирания лекарствен продукт.
2. 2. “Спонтанно съобщение” е доброволно изпратено от медицински специалисти или пациенти съобщение за подозирана нежелана реакция при употребата на лекарствен продукт до притежателя на разрешението за употреба, органи за надзор върху лекарствата или други организации, което не произлиза от проучване или друга организирана система за събиране на информация.
3. 3. “Спешен доклад за съобщение за нежелана лекарствена реакция” е доклад, чрез който се предава информация за подозирана нежелана реакция в срок до 15 календарни дни от постъпване на информацията.
4. 4. “Подозирана нежелана реакция” е нежелана реакция, за която съобщителят или притежателят на разрешението за употреба счита, че има възможна причинно-следствена връзка с приеманото лекарство.
5. 5. “Сигнал” е подадена информация за възможна причинно-следствена връзка между лекарствен продукт и нежелана реакция, при условие че такава връзка до момента не е известна или не е ясно документирана.
6. 6. “Сериозна нежелана лекарствена реакция” е нежелана реакция, която, при каквато и да е доза, е станала причина за смъртен изход, непосредствена опасност за живота, хоспитализация (удължаване на срока на хоспитализация), значителни или трайни увреждания, инвалидизация и вродени аномалии. Други нежелани реакции могат да се считат за сериозни, ако по преценка на медицински специалисти излагат пациента на значителен риск, без да представляват непосредствена опасност за живота и да водят до хоспитализация или смъртен изход.
7. 7. “Неочаквана нежелана лекарствена реакция” е нежелана лекарствена реакция, която липсва или се различава по характер, тежест и изход от посочените реакции в одобрената за страната кратка характеристика на продукта. Като неочаквани се определят и групово-специфичните нежелани реакции, описани в кратката характеристика на продукта, които не са наблюдавани до момента при употребата на конкретния лекарствен продукт.
8. 8. “Включена нежелана лекарствена реакция” е нежелана лекарствена реакция, която не се различава по характер, тежест, специфика и изход от описанието в основната фирмена информация за безопасност на лекарствения продукт.
9. 9. “Невключена нежелана лекарствена реакция” е нежелана лекарствена реакция, която липсва или се различава по характер, тежест, специфика и изход от описанието в основната фирмена информация за безопасност на лекарствения продукт.
10. 10. “Възможна причинно-следствена връзка” между нежеланата реакция и лекарството е налице, когато: - времето на настъпване на нежеланото събитие/реакция е съвместимо с приема на лекарството; - съпътстващо заболяване или прием на други лекарства също биха могли да доведат до подобна проява; - информацията за ефекта от спиране на употребата на лекарството е неясна или липсва.
11. 11. “Съобщител” е лице, което първоначално документира информацията за подозирана нежелана реакция.
12. 12. “Риск” е вероятността за поява на определено по характер, степен и изход увреждане на здравето на отделния пациент, група от пациенти или обществото, свързано с употребата на лекарствен продукт при определени показания и начин на употреба.
13. 13. “Полза” е положителен резултат/терапевтична ефикасност на лекарствения продукт за отделния пациент, група от пациенти или обществото. Количествената оценка на очакваната полза включва приблизително изчисление на вероятността за този положителен резултат.
14. 14. “Постмаркетингово проучване” е всяко проучване, провеждано при употреба на лекарствения продукт в рамките на одобрената кратка характеристика на продукта в периода след разрешаване за употреба.
15. 15. “Постмаркетингово проучване на безопасността” е фармако-епидемиологично проучване или клинично изпитване, провеждано в съответствие с условията на разрешението за употреба, с цел идентифициране или количествена оценка на рискове, свързани с употребата на продукта в клиничната практика.
16. 16. “Основна фирмена информация за продукта (ОФИП)” е документ, който се подготвя от притежателя на разрешението за употреба и съдържа, освен данните за безопасност, и информация за показания, дозировка, фармакология и други данни за продукта.
17. 17. “Основна фирмена информация за безопасност (ОФИБ)” е цялата информация, свързана с безопасната употреба на лекарствения продукт, съдържаща се в ОФИП (дозировка и начин на приложение, противопоказания, предупреждения, специални предпазни мерки, нежелани лекарствени реакции, лекарствени взаимодействия, предозиране, бременност и кърмене, ефект върху способностите за шофиране и работа с машини и съответните данни за фармакологичните свойства). Въз основа на ОФИБ се определя дали една нежелана реакция е “включена” или “невключена”. 18. “Крайна дата на периодичен доклад за безопасност” е крайната дата за включване на данни за нежелани лекарствени реакции в периодичните доклади за безопасност - краят на всеки период от 6 месеца през първите две години, считано от датата на разрешаване за употреба на лекарствения продукт, краят на всяка година през следващите три години и краят на всяка пета година при подновяването.

Тази наредба се издава на основание чл. 30а, ал. 1, т. 2 ЗЛАХМ.

В срок до 30 дни от влизане в сила на тази наредба притежателите на разрешение за употреба представят в ИАЛ документите и данните по чл. 4, ал. 3.

В Наредба № 17 от 2001 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти (обн., ДВ, бр. 55 от 2001 г.; доп., бр. 104 от 2001 г.) се правят следните изменения: 1. В чл. 10, ал. 1 думите “съгласно приложение № 7” се заменят с “по реда на Наредба № 26 от 2005 г. за изискванията към данните относно наблюдаваните нежелани лекарствени реакции, условията и реда, както и честотата на подаване на информация за проследяване и оценка на безопасността на лекарствените продукти”. 2. Член 11 се отменя. 3. Приложение № 7 се отменя.

към чл. 12, ал. 1 Основни елементи на съобщенията за нежелани реакции А) Данни за пациента: - Инициали; - Идентификационен номер/код на клинично проучване; - Пол; - Възраст/дата на раждане; - Тегло/ръст. Б) Данни за лекарствения продукт: - Търговско име; - Международно непатентно име; - Партиден номер; - Показания, за които е приложен продуктът; - Лекарствена форма; - Концентрация на лекарственото вещество; - Дневна доза; - Път на въвеждане; - Начало и край на приложение/продължителност на лечение. В) Съпътстващо лечение: Включват се данни като за подозираното лекарство, включително данни за лекарства, отпускани без рецепта или алтернативно немедикаментозно лечение. Г) Данни за подозираната нежелана лекарствена реакция: - Пълно описание на реакцията; - Критериите за определянето й като сериозна; - Начало и край/продължителност на реакцията; - Ефект при спиране и възобновяване на лечението; - Условия, при които е наблюдавана реакцията (например болнични, домашни или др.); - Изход от нежеланата реакция, включително останали последствия от нежеланата реакция; - Приложено специфично лечение и/или изследвания и резултати от тях; - Причини за смъртта и резултати от аутопсия в случаите на смъртен изход. Посочват се оригиналните термини, използвани от съобщителя за описание на нежеланата реакция, както и стандартните термини от най-ниско ниво на възприетата терминология за нежелани лекарствени реакции. Д) Друга информация: Данни от личната или фамилната анамнеза, които могат да имат отношение към наблюдаваната нежелана лекарствена реакция, резултати от лабораторни изследвания. Е) Данни за съобщителя: - Име; - Адрес; - Телефон; - Професия/специалност. Ж) Административни данни: - Източник на съобщението; - Дата на получаване на съобщението от притежателя на разрешението за употреба; - Страна, в която е наблюдавана нежеланата реакция; - Вид на съобщението (начално или допълнение със съответния пореден номер); - Идентификационен номер на съобщението (допълненията към началното съобщение носят номера на съответните начални съобщения); - Данни за притежателя на разрешението за употреба и упълномощеното от него лице, отговорно за подаване на съобщението. З) Причинно-следствена връзка Оценка на съобщителя и притежателя на разрешението за употреба за причинно-следствената връзка между лекарството и нежеланата реакция, включително критериите, по които е определена. По принцип се приема, че спонтанните съобщения от медицински специалисти са израз на подозирана възможна връзка с лекарството, дори ако съобщителят не я е посочил изрично.

към чл. 13, ал. 3 Форма и съдържание на ПДБ 1. Резюме Кратък преглед на най-важната информация от доклада. Резюмето се представя веднага след заглавната страница на доклада. 2. Увод Кратка информация за лекарствения продукт. 3. Кумулативни данни за регулаторния статус на продукта Включва хронологично представяне на регулаторния статус за всички страни, в които е взето регулаторно решение по отношение на: - разрешение за употреба/подновяване на разрешението (дата); - наложени условия при разрешаването за употреба като ограничения на индикациите и други касаещи безопасността; - одобрени индикации и подлежащи на лечение с продукта групи пациенти - при необходимост; - отказ от издаване на разрешение за употреба, придружено от обяснение на съответните органи за надзор върху качеството, ефективността и безопасността на лекарствата; - оттегляне на молбата за разрешаване за употреба от страна на кандидата, ако това е свързано с безопасността или ефективността на продукта; - дата на действителното първо предоставяне на продукта в търговската мрежа; използвани търговски наименования. 4. Актуализирана информация за регулаторните мерки, предприети във връзка с лекарствената безопасност В този раздел се отразяват всички мерки, предприети от органите за надзор върху качеството, ефективността и безопасността на лекарствата в страните, където продуктът е разрешен за употреба: - заличаване или временно прекратяване на разрешението за употреба; - отказ за издаване/подновяване на разрешение за употреба; - наложени ограничения за употреба; - преустановени клинични изпитвания; - промени в начина на дозиране; - промени в индикациите и подлежащите на лечение групи пациенти; - промени на лекарствената форма; - спешни мерки за безопасност. Свързаните с безопасността мотиви за тези промени се поясняват и съответната документация се прилага към доклада при необходимост. Представя се и описание на съдържанието и/или копия от материалите, използвани за информиране на медицинските специалисти за настъпилите промени. 5. Промени в ОФИБ Посочват се всички настъпили през периода промени в референтната информация за безопасност на продукта (противопоказания, предупреждения, специални предпазни мерки, нежелани лекарствени реакции или лекарствени взаимодействия) спрямо одобрената ОФИБ към началото на обхващания от ПДБ период. Тази ОФИБ, с пореден номер и дата на последна актуализация, се прилага към доклада. 6. Данни за лекарствената експозиция Посочват се данните за лекарствената експозиция, източника на информация, оценка на броя пациенти, които са използвали продукта, като се уточнява методът, по който е направена оценката. 7. Данни за индивидуалните случаи на нежелани лекарствени реакции (НЛР) В този раздел се включват само нежеланите лекарствени реакции за съответния период и допълнителна информация към нежелани лекарствени реакции, описани в преходния ПДБ. В кумулативна форма (от първото разрешение за употреба) като обобщена таблица се представят данните за сериозните, невключени НЛР. Таблица 1 посочва критериите за включване на съобщенията в списък и/или обобщена таблица. Таблица 1 Източник Вид НЛР Само в Обоб- обоб- щена таб- щена лица и спи- таблица сък на НЛР 1. Съобщения до при- тежателя на разре- шението за упот- реба • Спонтанно съоб- С - + щение НЛР * • НЛР, получени при НС, НВ - + клинични проучва- НС, В ** + - ния и извън одоб- С, ВВ - + рената употреба 2. Медицинска лите- С - + ратура НС, НВ - + 3. Други източници • Регулаторни органи С - + • Специализирани регистри С + - • Договорни партньори С + - * Съобщения за нежелани лекарствени реакции, които не са потвърдени от медицински специалисти, се представят като допълнение към периодичния доклад за безопасност при изрично изискване от ИАЛ под формата на списък или обобщена таблица. ** Списък на НЛР с тези характеристики се представя като допълнение към периодичния доклад за безопасност при изрично изискване от ИАЛ. С - сериозни нежелани лекарствени реакции; НС - нежелани лекарствени реакции, които не са класифицирани като сериозни; В - включени в ОФИБ нежелани лекарствени реакции; НВ - невключени нежелани лекарствени реакции; ВВ - възможна връзка между реакцията и употребата на лекарствения продукт по оценка на съобщителя или поръчителя на проучването. 7.1. Списък на НЛР Списъкът на НЛР включва следните данни: - идентификационен номер на съобщението; - страна, от която е изпратено съобщението; - източник на информацията; - възраст и пол на пациента; - дневна доза на подозираното лекарство; - дозова форма и път на въвеждане; - продължителност на лечението; - начало и край на НЛР; - описание на НЛР; - изход от НЛР; - коментар. Представяне на списък на включените в периодичния доклад нежелани реакции. Иденти- Дата на фика- началото ционен на реак- номер цията/ на съоб- време от щението началото от ПРУ на лече- нието до началото на реак- цията 7.2. Обобщени таблици В отделни таблици се представят обобщените по видове нежелани лекарствени реакции - за сериозни и невключени, сериозни и включени, несериозни и невключени НЛР. Таблица 2 - Представяне на нежелани лекарствени реакции в обобщена таблица. Посочва се броят съобщения за нежелани реакции по терминологични групи на нежеланите лекарствени реакции и според източника на съобщението. Органна сис- Спонтанни Проучвания Научна тема и термин, съобщения литература описващ НЛР Съобщения от регулатор- ни органи Система I НЛР термин 1 < брой > < брой > < брой > НЛР термин 2 < брой > < брой > < брой > НЛР термин ... < брой > < брой > < брой > Общ брой реак- < сума > ции за система I Система II НЛР термин 1 < брой > < брой > < брой > НЛР термин 2 < брой > < брой > < брой > НЛР термин ... < брой > < брой > < брой > Общ брой реак- < сума > ции за система II Общ брой неже- < сума > лани лекарстве- ни реакции Посоченият в обобщена таблица общ брой съобщения се описва отделно по брой съобщения според източника - общ брой спонтанни съобщения и съобщения от регулаторни органи; общ брой съобщения, получени от проучвания; общ брой съобщения, получени от научна литература. Със знак “ * ” се означават невключените нежелани лекарствени реакции. 7.3. Анализ на избрани отделни съобщения Анализ на отделни съобщения за значими нежелани лекарствени реакции. Посочват се критериите за избор. 8. Проучвания 8.1. Данни за безопасността от завършените през периода клинични, предклинични, епидемиологични проучвания. 8.2. Данни за безопасността от публикувани в медицинската литература проучвания. 8.3. Междинни данни за безопасност от провеждани в момента проучвания. 8.4. Запланувани проучвания на безопасността. 9. Друга информация 9.1. Съобщения за липса на терапевтичен ефект. 9.2. Важна информация, постъпила след крайния срок за включване на данни в доклада до окончателното му изготвяне. 10. Цялостна оценка на безопасността Включва пълен и задълбочен анализ на представените в доклада данни. Конкретен коментар се изисква за: - промени в характеристиките на включените в ОФИБ НЛР (тежест, изход, рискови пациенти); - увеличена честота на съобщаване на включени НЛР; - сериозни невключени НЛР; - несериозни невключени НЛР. Насочено се коментира липсата или наличието на нови проблеми, във връзка със: - лекарствени взаимодействия; - предозиране; - лекарствена зависимост или злоупотреба; - позитивен или негативен опит при бременни или кърмещи пациентки; - опит при специални групи пациенти (деца, старческа възраст, пациенти със съпътстващи заболявания); ефекти при дългосрочно лечение. 11. Заключение Включва: - Идентифицирани нови проблеми на безопасността. - Необходимите или вече предприети мерки в тази връзка, тяхната аргументация и срокове за изпълнение.

към чл. 13, ал. 4 Модел за придружително писмо към ПДБ < Пореден номер > Периодичен доклад за безопасност за лекарствено вещество / вещества: <Международно непатентно наименование> ATC код / кодове: <...> Включени лекарствени продукти: Лекарствен Номер на Дата на Притежател продукт разреше- вписване на разреше- нието за в регистъра нието за употреба на разреше- употреба нието за употреба <...> <...> <...> <...> Международна рождена дата/дата на получаване на разрешение за употреба на продукта за първи път в света: <...> Период, за който се отнася докладът: от <дата> до <дата> Дата на изготвяне на доклада: <дата> Том: < Номер >/ < Общ брой томове> Допълнителна информация: < друга допълнителна уточняваща информация по преценка на притежателя на разрешението за употреба, текущи/открити процедури за промяна/подновяване на разрешението за употреба на лекарствения продукт > Коментар - При значими различия между информацията в този документ и последната одобрена в страната кратка характеристика на продукта се дава кратко обяснение на тези различия, ефекта им върху цялостната оценка на безопасността и предлаганите/предприетите мерки в тази връзка. Начална дата за включване на съобщения за НЛР в следващия периодичен доклад: < дата > Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба: < Име > < Адрес > Име и информация за контакт на квалифицираното лице по лекарствената безопасност: < Име > < Адрес > < Телефон > < Факс > < Адрес на електронна поща> Подпис: <Подпис на лицето, отговорно за проследяване на лекарствената безопасност> Списък на подадените периодични доклади за безопасност: < Пореден номер> < Период, за който се отнася докладът >

към чл. 15, ал. 2 Допълнителен периодичен доклад за безопасност Допълнителният периодичен доклад за безопасност съдържа минимум следната информация: - увод (цел, препратка към последния основен периодичен доклад за безопасност); - промени в основната фирмена информация за продукта и копие от нея в случаите на актуализация; - регулаторни мерки, свързани с безопасността на продукта; - данни за нежеланите реакции под формата на подробен списък и/или обобщени таблици; - заключение (кратък преглед на новите данни и влиянието им върху профила на безопасност на лекарствения продукт). Допълнителен периодичен доклад може да се представя и към обобщаващ доклад за безопасност.