Наредба № 22 от 18 юли 2005 г. за условията и реда за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, предназначени за лечение на редки заболявания

С тази наредба се определят:

1. 1. критериите, условията и редът за определяне на лекарствен продукт като продукт, предназначен за диагностика, профилактика или лечение на редки заболявания;
2. 2. условията и редът за разрешаване за употреба на лекарствен продукт по т. 1.

Лекарствен продукт може да бъде определен като продукт, предназначен за лечение на редки заболявания, когато: 1. е предназначен за диагностика, профилактика или лечение на животозастрашаващи или хронични заболявания с висок дял на болестно свързана неработоспособност и инвалидност, които засягат не повече от 5 на 10 000 души от населението на страната; или 2. е предназначен за диагностика, профилактика или лечение на животозастрашаващи, тежко протичащи остри или хронични състояния и са представени доказателства, че продажбата на продукта не осигурява възвръщаемост, която да оправдае необходимите инвестиции, вложени в разработване, производство и разрешение за употреба на продукта; 3. не съществува в страната задоволителен метод за диагностика, профилактика или лечение на болести или състояния, определени в т. 1 и 2, или ако съществува такъв метод, предложеният лекарствен продукт има значителна полза за пациентите, засегнати от това заболяване.

В края на всяка календарна година възложителят представя в ИАЛ информация за етапа, до който е достигнало разработването на лекарствения продукт, посочен в заявлението по чл. 4, ал. 1.

Членовете на комисията по чл. 7 са длъжни да не разгласяват данни и обстоятелства, станали им известни при или по повод осъществяването на дейността им, както и да не участват в дейности, свързани с производството и търговията на едро с лекарствени продукти.

Когато лекарственият продукт е определен за лечение на редки заболявания от Комитета по лекарствени продукти-сираци (СОМР) на Европейския съюз, процедурата по определяне на лекарствения продукт за лечение на редки заболявания в Република България се извършвапо реда на чл. 7 - 9 в срок до 2 месеца.

Лекарственият продукт, включен в списъка по чл. 9, ал. 3, се заличава в следните случаи:

1. 1. по молба на възложителя;
2. 2. ако преди издаването на разрешението за употреба се установи, че лекарственият продукт не отговаря вече на критериите по чл. 2;
3. 3. след изтичане на срока на изключителното право по чл. 19.

Разрешение за употреба на лекарствен продукт, определен за лечение на редки заболявания по чл. 2, може да иска производителят на лекарствения продукт или упълномощен от него представител по чл. 17, ал. 5 ЗЛАХМ.

Разрешение за употреба за лекарствен продукт, определен за лечение на редки заболявания, се издава от изпълнителния директор на ИАЛ.

Срокът за издаване на разрешение за употреба може да бъде съкратен до 3 месеца, ако лицето по чл. 14 представи в ИАЛ доказателства, че са налице следните условия:

1. 1. болестта, за която е предназначено лекарството, представлява сериозна заплаха за живота на засегнатите лица;
2. 2. липсва подходяща алтернативна терапия или ако има такава, тя е неефективна;
3. 3. очаква се положителен терапевтичен ефект от прилагането на лекарството, предназначено за лечение на рядкото заболяване.

Разрешение за употреба, с изключение на чл.19, може да се издаде на подобен лекарствен продукт за същата терапевтична индикация, ако е изпълнено едно от следните условия: 1. притежателят на разрешението за употреба на оригиналния лекарствен продукт, предназначен за лечение на редки заболявания, даде писмено съгласие на следващия заявител; или 2. притежателят на разрешението за употреба на оригиналния лекарствен продукт, предназначен за лечение на редки заболявания, не е в състояние да осигури достатъчни количества от съответния продукт за провеждане на диагностиката, профилактиката или лечението на заболяването; или 3. следващият заявител докаже, че предлаганият от него лекарствен продукт, независимо че е подобен на разрешения за употреба оригинален лекарствен продукт, е по-безопасен, по-ефикасен или го превъзхожда клинично.

По смисъла на тази наредба:

1. 1. “Възложител” е физическо или юридическо лице, което кандидатства да получи решение или е получило решение от ИАЛ посоченият от него лекарствен продукт да бъде определен като продукт за диагностика, профилактика или лечение на рядко заболяване.
2. 2. “Клинично превъзходство” означава, че предлаганият лекарствен продукт притежава значително терапевтично или диагностично предимство в сравнение с лекарствен продукт, определен за лечение на рядко заболяване, в една или повече от следните насоки: а) по-голяма ефикасност от тази на разрешения за употреба лекарствен продукт, определен за лечение на редки заболявания (оценен чрез ефекта на клинично значими крайни точки и адекватни и добре контролирани клинични изпитвания); представят се същите доказателства, които се изискват, когато се сравнява ефикасността на два отделни лекарствени продукта; представят се и сравнителни клинични изследвания; при всички случаи се обосновава методологичният подход; б) по-голяма безопасност в голям процент от целевата група; при необходимост се представят сравнителни клинични изследвания; в) в изключителни случаи не се доказва по-голяма ефикасност или безопасност, а се представят доказателства за по-голям принос на лекарствения продукт за диагностиката или лечението на пациента.
3. 3. “Значителна полза” означава клинично значимо предимство или голям принос в лечението на пациента.
4. 4. “Подобен лекарствен продукт” означава лекарствен продукт, съдържащ лекарствено вещество подобно на веществото, което се съдържа в разрешен лекарствен продукт, предназначен за лечение на рядко заболяване, със същата терапевтична индикация.
5. 5. “Лекарствено вещество” е вещество с физиологична или фармакологична активност.
6. 6. “Подобно лекарствено вещество” е идентично със сравняваното лекарствено вещество или лекарствено вещество с принципно същите структурни характеристики на молекулата (не задължително всички структурни характеристики), което действа по същия механизъм.

Тази наредба се издава на основание чл. 17, ал. 4 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина.

Наредбата влиза в сила от 31 декември 2006 г.

към чл. 3, ал.1 (Забележка на редакцията: виж приложението в PDF-а на броя) РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА Вх. № ЗАЯВЛЕНИЕ за определяне на лекарствен продукт за лечение на редки заболявания ••••• Декларация и подпис Име на лекарственото вещество/а: Възложител: Декларирам, че всички данни, необходими за определянето на лекарствения продукт като лекарство-сирак, са били включени в досието. Декларирам, че обобщените данни, вписани в заявлението, съответстват на данните, представени в документацията на възложителя. (Подпис/подписи и функция на възложителя) (Адрес и дата) ЗАЯВЛЕНИЕ Това заявление трябва да бъде прилагано във връзка с определянето на лекарствен продукт за хуманна употреба като лекарство за лечение на редки заболявания (Наредба № 22 от 2005 г. на министъра на здравеопазването). Заявлението се представя в ИАЛ. I. КРИТЕРИИ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ Забележка. Следващите раздели трябва да бъдат отметнати (x) и попълнени в зависимост от случая. 1.1. Това заявление се отнася до: Забележка. Възложителят, кандидатстващ за определяне на лекарствен продукт като лекарство за лечение на редки заболявания, трябва да подаде заявление за определяне преди заявлението за разрешаване за употреба. Може да бъде подадено заявление за определяне и за нови индикации на вече разрешени лекарствени продукти.  1.1.1. Ново лекарствено вещество за България  1.1.2. Ново лекарствено вещество за България, разрешено за употреба в Европейската общност 1.1.2.1. Разрешена/одобрена индикация(и) 1.1.2.2. Вид процедура  Централизирана Търговско име:................................................................... Номер/Дата на разрешението за употреба:........................... Притежател на разрешението за употреба:  Взаимно признаване Референтна страна-член: Дата на разрешението за употреба: Притежател на разрешението за употреба............................. Заинтересована страна-член:............................................... Търговско име:.................................................................... Притежател на разрешението за употреба:............................  Национална Страни: Притежател на разрешението за употреба:............................ Търговско име:.................................................................... Номер на разрешението за употреба:....................................  I.1.3. Лекарствено вещество, разрешено за употреба в България Забележка. Индикацията за лекарство-сирак, за която кандидатства лекарственият продукт с това заявление, трябва да бъде различна от вече разрешената. 1.2.1. Разрешена/одобрена индикация(и)  Наличие на заболяването в страната  Възвръщаемост на инвестициите 1.2.2. Наличие на други методи за диагноза, профилактика и лечение в България  Не съществуват други методи Представят се доказателства  Другите съществуващи методи се считат за незадоволителни Представят се доказателства  Съществуват други налични методи, но предлаганият лекарствен продукт има значителни предимства за засегнатите от заболяването Представят се доказателства Наименование на лекарственото вещество/вещества:.......... Забележка. Посочва се само едно име, като изборът се извършва в следния ред: INN (посочва се солта или хидратната форма, ако е приложимо), наименование в Европейската фармакопея, националната фармакопея, общоприето или научно наименование. В скоби се посочва дали наименованието е препоръчано или предложено INN наименование в Европейската фармакопея или друго. Предлагана индикация: Забележка. Ако се кандидатства за повече от две индикации, се подават отделни молби за всяка индикация. Документацията трябва да съдържа по-подробно описание на заболяването и кратко описание на разработването на продукта. Фармакотерапевтична група (използва се АТС кодът, ако е известен) Търговско наименование на лекарствения продукт:............... на латиница........................................................................ на български език................................................................ Лекарствена форма, количество в дозова единица, на сто, в даден обем или маса: ................................................................................................ Път на въвеждане:............................................................. Вид на опаковката: Количество в една опаковка: Срок на годност: Условия на съхранение: Режим на предписване: Възложител: Име:................................................................................... Адрес:................................................................................ Страна:.............................................................................. Телефон:............................................................................. Факс:.................................................................................. E-mail: Лице, отговарящо за научните изследвания и разработването на лекарствения продукт, ако е различно от възложителя: Име:................................................................................... Адрес:................................................................................ Страна:.............................................................................. Телефон:............................................................................. Факс:.................................................................................. E-mail: Производител/и на лекарственото вещество н място/а на производство: собствено производство: закупено от: Име:................................................................................... Адрес:................................................................................ Страна:.............................................................................. Телефон:............................................................................. Факс................................................................................... E-mail: Етап на производство: Производител/и на лекарствения продукт и място/а на производство: Име:................................................................................... Адрес:................................................................................ Страна:.............................................................................. Телефон:............................................................................. Факс................................................................................... E-mail: Етап на производство: Планирана дата на подаване на молба за разрешението за употреба: Искане за намаляване на таксите: Да:  Не:  Представена документация:

към чл. 4, ал. 2 Документация, необходима за определяне на лекарствен продукт за лечение на редки заболявания I. Документация относно честотата на заболяването в България 1. Копие от документи, с които лекарственият продукт е определен за лечение на редки заболявания в други страни. Да се посочи видът на процедурата, по която са разрешени съответните продукти (национална, централизирана или процедура по взаимно признаване). 2. Литературни данни от авторитетни източници, които да показват, че заболяването или състоянието, за което лекарственият продукт ще бъде прилаган, засяга не повече от 5 на 10 000 лица в България към времето на подаване на заявлението. Трябва да се посочат използваните методи и източниците на данни при изчисляване на честотата на заболяването. При липса на съвременна научна литература заявителят трябва да предостави ясни основания за класифициране на продукта като лекарство за лечение на редки заболявания. 3. Подробна информация относно заболяването или състоянието, което ще се лекува, както и доказателства за животозастрашаващия или хроничния характер с високия дял на болестно свързана неработоспособност и инвалидност, подкрепено с научни публикации. 4. Обзор на съответната научна литература, както и информация от налична база-данни в страната, с описание на използваните методи. При отсъствие на база-данни в България може да се екстраполират по подходящ начин данни от други страни, като се вземат предвид възможните етнически и/или културни разлики. 5. В случаите, когато дадено заболяване или състояние е включено в изследователски проекти, целящи да подобрят информацията за редките заболявания, трябва да се представи резюме от съответната информация, която трябва да включва подробности относно честотата на заболяването или състоянието. II. Документация относно други съществуващи методи за диагностика, профилактика или лечение 1. Подробна информация относно съществуващите методи за диагностика, профилактика или лечение на въпросното заболяване или състояние, възприети в страната, която да се подкрепи с данни от научната литература. Тази информация трябва да включва хирургични интервенции, радиологични методи, диета, физикални средства и други специфични и неспецифични методи, които се използват обикновено в България, както и всички разрешени лекарствени продукти, медицински изделия. Тези данни трябва да се представят в табличен вид. При представяне на лекарствените продукти трябва да се включи следната информация: търговско име/имена; притежател на разрешението за употреба; страни, в които са разрешени за употреба със съответните одобрени показания. Да се предостави пълна информация относно наблюдаваните до момента нежелани лекарствени реакции. 2. Доказателства, че съществуващите методи за диагностика, профилактика или лечение на въпросното заболяване или състояние са незадоволителни. Трябва да се представят причините, поради които дадените методи се считат за незадоволителни. 3. Обосновка за твърдението, че лекарственият продукт, който се предлага, ще бъде от значителна полза за болните. Потвържденията за потенциалната/ите полза/и трябва да са приемливи и когато е възможно да се базират на сериозни фармакологични принципи. Като подкрепящи доказателства могат да бъдат предоставени предклинични данни и предварителна клинична информация.

чл. 16, ал. 1 (Забележка на редакцията: виж приложението в PDF-а на броя)

към чл. 16, ал. 2, т. 1 АДМИНИСТРАТИВНИ ДАННИ I А. Административни данни:

1. 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ.
2. 2. Заявление за разрешаване за употреба.
3. 3. Разрешение за производство на произвежданите в страната лекарства, издадено по реда на глава втора ЗЛАХМ, както и копия от договори с други производители за съвместно производство.
4. 4. Сертификат за лекарствен продукт съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация (СЗО), включително валиден сертификат за Добра производствена практика (ДПП), и дата на последната инспекция: а) сертификати за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея (при наличие).
5. 5. За произвеждани в чужбина лекарствени продукти - информация за разрешаването в други държави; в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави, е необходимо да се посочат мотивите.
6. 6. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България.
7. 7. В случаите, когато лекарственият продукт, за който се иска разрешение за употреба, е първият фармацевтично еквивалентен продукт, при разрешен в страната оригинален, заявителят представя декларация, че продуктът не е под патентна защита на територията на България и че срокът на изключителността на данните е изтекъл: а) писмено съгласие по чл. 3, ал. 5 от наредбата; б) всички фармацевтично еквивалентни продукти, които кандидатстват за разрешение за употреба, представят данни за биоеквивалентност с оригиналния продукт, с изключение на случаите, определени в приложение № 6. 8. Мостри от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, които са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати. 9. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 от 2000 г. за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и в указанията за употреба на медицинските изделия (в 4 екземпляра). 10. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 от 2000 г. за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. I В I. Кратка характеристика на продукта (КХП) в 4 екземпляра, съдържаща следните данни: 1. Търговско име на лекарствения продукт. 2. Количествен и качествен състав. 3. Лекарствена форма. 4. Клинични данни: 4.1. Показания. 4.2. Дозировка и метод на приложение. 4.3. Противопоказания. 4.4. Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба. 4.5. Взаимодействия с други лекарства и други форми на взаимодействия. 4.6. Бременност и кърмене. 4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини. 4.8. Нежелани лекарствени реакции. 4.9. Предозиране. 5. Фармакологични данни: 5.1. Фармакодинамични свойства. 5.2. Фармакокинетични свойства. 5.3. Предклинични данни за безопасност. 6. Фармацевтични данни: 6.1. Списък на помощните вещества. 6.2. Физико-химични несъвместимости. 6.3. Срок на годност. 6.4. Специални условия на съхранение. 6.5. Данни за опаковката. 6.6. Препоръки при употреба. 7. Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба.
8. 8. Регистрационен номер в регистъра по чл. 28 ЗЛАХМ.
9. 9. Дата на първо разрешаване за употреба на лекарствения продукт (подновяване на разрешението).
10. 10. Дата на (частична) актуализация на текста. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти КХП се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод на български език (3 копия). I В II. Предложение за листовка за пациента съгласно Наредба № 7 от 2000 г. за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и в указанията за употреба на медицинските изделия. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод на български език (4 копия). I С. Експертни доклади. I С 1. Експертен доклад за химико-фармацевтичната документация. I С 2. Експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклинична) документация. I С 3. Експертен доклад за клиничната документация.

1 към чл. 18, ал. 2, т. 1 АДМИНИСТРАТИВНИ ДАННИ I А. Административни данни:

1. 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ.
2. 2. Заявление за разрешение за употреба.
3. 3. Решение на Европейската комисия (сертификат от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти), включително всички приложения към него, удостоверяващо, че лекарственият продукт е разрешен за употреба в Европейския съюз (ЕС) по централизирана процедура.
4. 4. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България.
5. 5. Декларация от предложителя, удостоверяваща идентичността на подаденото досие на лекарствения продукт (части от досието) с това на продукта, разрешен за употреба в ЕС по централизирана процедура.
6. 6. Декларация от предложителя, че всички промени на разрешението за употреба, които са одобрени в ЕС, ще се подават в ИАЛ във възможно най-кратък срок.
7. 7. Декларация от предложителя за незабавно съобщаване на всички спешни мерки за безопасност и своевременното им подаване в ИАЛ. 8. Декларация от предложителя, че в случай на изтегляне на лекарствения продукт или прекратяване на употребата му в ЕС, се уведомява своевременно ИАЛ. 9. Копие от декларация от притежателя на разрешението за употреба в ЕС, представена пред Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти в случаите, когато заявление за разрешение за употреба на лекарствения продукт е подадено в една или повече страни от Централна и Източна Европа. В декларацията се посочват съответните страни, име и регистрационен номер на продукта в ЕС, притежателят на разрешението за употреба в ЕС и предлаганият притежател на разрешението за употреба за България. 10. Копие от декларация от притежателя на разрешението за употреба в ЕС, удостоверяваща съгласието му за предоставяне от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти на ИАЛ на всяка информация за лекарствения продукт, касаеща неговото качество, безопасност и ефективност. 11. Периодичен доклад за безопасност, когато заявлението е подадено 6 месеца след датата на решението на Европейската комисия. 12. Списък на всички одобрени от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти промени на разрешението за употреба, придружен от решение на Европейската комисия и оценъчен доклад на Комитета за оценка на патентовани лекарствени продукти или уведомление за всяка промяна в разрешението за употреба. 13. Мостри от крайния лекарствен продукт (2 броя) и стандартни вещества в достатъчно количество, ако са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати. 14. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 от 2000 г. за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и в указанията за употреба на медицинските изделия. 15. Документа за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 от 2000 г. за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. I В I. КХП, одобрена от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукта - на английски език (1 копие) и в превод на български език (3 копия). I В II. Предложение за листовка за пациента, одобрена от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти - на английски език (1 копие) и в превод на български език (2 копия). I С. Експертни доклади. I С 1. Експертен доклад за химико-фармацевтичната документация. I С 2. Експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклинична) документация. I С 3. Експертен доклад за клиничната документация. I D. Оценъчен доклад на Комитета за оценка на патентовани лекарствени продукти, включително всички приложения към него.

към чл. 16, ал. 2, т. 2 ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ХИМИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ВЕЩЕСТВА При разрешаването за употреба на лекарствените продукти трябва да се спазват принципите за добра практика при тяхното производство. Това се отнася и за други производства на лекарствени продукти, включително и тези, предназначени за клинични изследвания. Аналитичните методики за изпитване в различните раздели на химико-фармацевтичната част от документацията трябва да са описани достатъчно подробно, за да може да се възпроизведат, когато е необходимо (например от официална лаборатория). Трябва да бъде доказана валидността на всяка методика и да бъдат представени данните от нейното валидиране. За отделни раздели от химико-фармацевтичната част на документацията, които са неприложими към конкретен лекарствен продукт, това трябва да се посочи, а когато е необходимо, и да се обоснове. ЧАСТ II А: СЪСТАВ 1. Състав на лекарствения продукт: Имена на Количества Функции Стандарти съставките (за дозова (фармако- единица и/или пейни и/или в проценти) фирмени) Лекарствено(и) вещество/а Помощни вещества 2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, количество в една опаковка). 3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване 4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията (например за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми). Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои от съставките. Представяне на данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо. ЧАСТ II В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина). 2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса). 3. Валидиране на процесите (особено на тези, при които се използва нестандартен начин на производство или на етапите на процеса, които са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт; с експериментални данни трябва да се докаже, че производственият процес, използваните материали с посоченото качество и оборудването са подходящи за постоянно производство на продукт с необходимото качество). ЧАСТ II С: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на вирусни заболявания. 1. Лекарствени вещества: 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания: 1.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея. 1.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея: - характеристики; - изпитвания за идентичност; - изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо); - други изпитвания; - количествено определяне и/или охарактеризиране. 1.2. Научни данни: 1.2.1. Номенклатура: - международно непатентно име (INN); - химическо име; - лабораторен код. 1.2.2. Описание: - физично състояние; - структурна и молекулна формула; - относителна молекулна маса; - хиралност.

1към чл. 16, ал. 2, т. 2 ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА БИОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ ЧАСТ II А: СЪСТАВ 1. Състав на лекарствения продукт: Имена на Количества Функции Стандарти съставките (за дозова (фармако- единица и/или пейни и/или в проценти) фирмени) Лекарствено(и) вещество/а Помощни вещества Адюванти Данните за количествения състав на имунологичен лекарствен продукт трябва да бъдат представени като маса, като международни единици, като единици биологична активност или като съдържание на специфичен белтък, както е подходящо за продукта. Когато е възможно, се представя биологичната активност, отнесена към единица маса. При алергични продукти количествата се посочват в единици биологична активност, с изключение на добре характеризираните, за които концентрацията може да бъде посочена като маса в единица обем. 2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, вкл. качествен състав, начин на затваряне, количество в една опаковка). 3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване. 4. Фармацевтично разработване. Обосноваване избора на лекарствената форма, състава, съставките и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване. Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои съставки. Данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо. Изпитванията, извършени по време на фармацевтичното разработване, трябва да са описани подробно. ЧАСТ II В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина). 2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса). Когато процесът на производството е такъв, че лекарственото вещество не се изолира, трябва да се даде определение на “лекарствено вещество/вещества” и “краен продукт” и в тази част (II В) да бъде представено подборно само производството на крайния продукт (готовата лекарствена форма). 3. Валидиране на процесите. Особено необходимо е, когато се използва нестандартен начин на производство или на етапите на процеса, които са критични за качеството на крайния продукт. Трябва да се представят данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигуряват постоянно производство на продукт с необходимото качество. ЧАСТ II С: ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ Като изходни материали се разглеждат всички вещества, използвани при производството, вкл. всички съставки на лекарствения продукт, опаковката (ако е необходимо) и изходни материали, като микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности (вкл. кръв) от човешки или животински произход и биотехнологични клетъчни конструкции. Произходът на изходните материали трябва да е описан и документиран. Описанието на изходните материали трябва да обхваща начина на производство, пречистване и инактивиране, както и валидирането им и контрола в процеса на производство, чрез който се осигуряват качеството, безопасността и постоянството на качеството на крайния продукт. Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на заболявания. При производство на продукти, получени от човешка плазма, трябва да се представят определените сборни плазми, което позволява проследяване на произхода и резултатите от контролните изследвания на дарителите и дарената кръв/плазма. Производството на ваксини трябва да се основава на система от посевни серии/клетъчни банки, освен ако това не е възможно. Трябва да бъде представен пълен списък на използваните материали, свързани с риск от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии съгласно определението, дадено в съответната монография на Европейската фармакопея и документация за мерките за предотвратяване на предаването на такива причинители заедно с оценка на безопасността (пълни данни се представят в раздел II V). При всяка промяна на източника или начина на производство на такъв изходен материал се представя нова документация относно свързания с промяната риск. За подновяване на разрешението за употреба се представят актуализирани данни в това отношение. 1. ЛЕКАРСТВЕНИ ВЕЩЕСТВА: 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания: - определение на производствена партида; - описание и характеристики; - изпитвания за идентичност; - изпитвания за чистота (вкл. граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо, примеси, произлизащи от клетката-продуцент и от производствения процес, микроорганизми и пирогени и/или ендотоксини); - други изпитвания; - количествено определяне и/или активност (вкл. специфична активност) с граници и граници на доверителния интервал. Когато фармакопейната монография не е достатъчна за осигуряване на качеството на изходните вещества, ИАЛ може да изиска от производителя подходяща спецификация. 1.2. Номенклатура - международно непатентно име (INN), фармакопейно име с посочване на фармакопеята, общоприето име или химическо описание, национално одобрено име, друго име и/или лабораторен код, номер на производствения щам. 1.3. Генетично разработване: 1.3.1. Изходни материали: - използван ген: име, произход, изолиране, строеж, последователност и обосноваване на избора; - описание на изходните щам или клетъчна линия: име, произход, история, характеристики за идентифициране, потенциални микробни и/или вирусни замърсители. 1.3.2. Създаване на щама-продуцент или клетъчната линия продуцент: вектор за експресия, начин на въвеждането му в производствения щам/линия, данни за въвеждането и клонирането. 1.3.3. Описание, характеристика и биологични свойства на щама продуцент (или клетъчната линия продуцент). 1.3.4. Генетична стабилност при съхранение на клетъчната банка и по време на производството, вкл. стабилност до и над нормалния брой удвоявания на популацията или брой поколения, който ще се използва при производството. 1.4. Система на клетъчната банка/посевни серии (първична и работни) - начин на производство, големина, условия на съхранение, рутинни изпитвания и контрол в процеса на производство, начин на производство за всички бъдещи работни клетъчни банки/посевни серии заедно с контролните изпитвания и критерии за приемане. 1.5. Документация за плазмата (Plasma master file) при продукти, получени от човешка плазма. Съдържанието на тази документация трябва да се актуализира един път годишно: - система за осигуряване на качеството при събиране на кръв/плазма; - центрове по трансфузионна хематология или плазмаферезни центрове; - критерии за подбор/изключване на дарители на кръв/плазма; - контролни изследвания на дарената кръв/плазма и сборна плазма; - процедури за проследяване на плазмата; - данни от епидемиологични проучвания за инфекциите, предавани по кръвен път; - сакове за кръвовземане и съхранение на дарените единици кръв/плазма; - съхранение и транспорт на плазмата; - съответствие с монографии на Европейска фармакопея и други фармакопеи. 1.6. Производство: 1.6.1. Култивиране и получаване на сбор: - име и адрес/и на производителя и местата на производство; - определение на партида (вкл. данни за големина и смесване); - схематично представяне на процеса с данни за брой субкултури, брой удвоявания на популацията, клетъчна концентрация, обеми, продължителност и температура на различните етапи на култивирането; - кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация); - състав, приготвяне, стерилизация, спецификации и съхранение на хранителните среди и други добавки; трябва да са посочени източниците на съставките; - съхранение на междинните сборове; - контрол в процеса на производство с критерии за приемане на всеки сбор; - начин на производство на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите). 1.6.2. Пречистване: - име и адрес/и на производителя и местата на производство; - определение на партида (вкл. данни за големина и смесване); - схематично представяне на процеса с данни за обеми, рН и температура на всеки етап; - кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация); - състав, приготвяне, стерилизация и спецификации на реагентите, буферите, елуентите и други химикали; - условия на употреба на колоните, вкл. натоварване, добив, регенериране и съхранение, период на използване на всяка колона; - съхранение на междинните продукти (условия и продължителност); - контрол в процеса на производство, включващ профили на елуиране, граници и критерии за избор и приемане на необходимите фракции при всеки хроматографски етап; - критерии за преработване на всеки етап на пречистване; - начин на пречистване на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите). 1.7. Характеристика: - физично състояние; - структурна формула (вкл. конформационни данни за макромолекули); - молекулна формула, относителна молекулна маса; - изоелектрична точка; - структурно доказване на лекарственото вещество/вещества (вкл. сравнение със стандартно вещество/препарат, ако съществува); - посттранслационни модификации; - биологични, имунологични и физико-химични характеристики; - изразяване на количеството и дефиниция на използваните единици. 1.8. Аналитично разработване: - валидиране на методите, използвани по време на разработването; - валидиране и обосноваване на избора на рутинните изпитвания; - характеристика на стандартното вещество/препарата за сравнение. 1.9. Валидиране на процесите: - валидиране на производствения процес и данни за постоянството на добива и за чистотата и качеството на лекарственото вещество/вещества; - където е необходимо, отстраняването на примесите в процеса на пречистване трябва да бъде доказано чрез опити за пречистване след добавяне на съответните примеси; ако част от изпитванията за примеси не е необходимо да се извършват на всяка партида, това трябва да е обосновано; - периодът на използване на колоните за пречистване трябва да е подкрепен с експериментални данни по отношение на профила на примесите; - подходящи данни за стабилност на междинните продукти, ако се предвижда съхранението им преди по-нататъшната обработка; - ако се допуска преработване - пълно валидиране на всеки предлаган етап. 1.10. Примеси: - аналитични методики за изпитване с граници на откриване; - потенциални примеси, произлизащи от системата за експресия; - вещества с възможни структурни отклонения, възникващи на етап транскрипция, транслация или след транслацията; - потенциални примеси, произлизащи от производството и пречистването, вкл. добавки, вещества, които се отделят от колоните, и продукти, получени в резултат на разграждане или агрегация на лекарственото вещество/вещества; - постоянство в профила на примесите при партидите, предназначени за пазара, и тези, използвани при предклиничните и клиничните изпитвания. 1.11. Анализ на партиди: - пълен списък на партидите, цитирани в досието, с големина, произход и употреба (вкл. използваните при предклиничните и клиничните изпитвания); - резултати от изпитванията на достатъчен брой последователни партиди с предлаганата производствена големина (вкл. подробни данни за постоянството на партидите - добив, чистота). В случай, че има неотговарящи на изискванията партиди, трябва да бъдат представени и резултатите от техния анализ; за всяка партида трябва да се представят и конкретно получените резултати, например числени стойности, хроматограми, снимки на гелове, пептидни карти и т.н.; - стандартни вещества и стандартни препарати (произход, описание и когато е необходимо - резултати от анализ). 2. ПОМОЩНИ ВЕЩЕСТВА: 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания: 2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопея. 2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопея: - характеристики; - изпитвания за идентичност; - изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо); n физически; n химически; n биологични/имунологични; - други изпитвания; - количествено определяне и/или охарактеризиране. 2.2. Научни данни (когато са необходими такива, например за помощни вещества, които се използват за първи път в състава на лекарствен продукт, виж II С 1.2.) 3. ОПАКОВЪЧНИ МАТЕРИАЛИ (ПЪРВИЧНА ОПАКОВКА): 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания: - вид на материала и конструкция на опаковката; - спецификация за качество (рутинни изпитвания) и методики на изпитване. 3.2. Научни данни: - изследвания при разработване на опаковъчния материал; - анализ на партиди и резултати от анализа. ЧАСТ II Д: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производството (част II В). ЧАСТ II Е: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ 1. СПЕЦИФИКАЦИИ И РУТИННИ ИЗПИТВАНИЯ: 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му след производството - общи характеристики и специфични изисквания: 1.2. Методи за контрол: 1.2.1. Методики за идентифициране и количествено определяне на лекарствените вещества. Тези методики (включително биологични и микробиологични) трябва да са описани подробно, заедно с другите изпитвания, включително тези, които се изискват от съответната за лекарствената форма обща фармакопейна монография: - изпитвания за идентичност; - количествено определяне на лекарствените вещества; - изпитвания за чистота; - фармацевтични изпитвания (например за разпадаемост, степен на разтваряне и др.). 1.2.2. Идентифициране и определяне на помощни вещества: - изпитвания за идентичност на разрешени оцветители; - определяне на антимикробни или химически консерванти/стабилизатори (със съответните граници). 2. НАУЧНИ ДАННИ: 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и сравнителните вещества (например работните стандартни вещества). 2.2. Анализ на партиди: - изпитвани партиди (дата и място на производство, големина и предназначение на партидите); - резултати от изпитванията; - резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества и препарати (първични и други). ЧАСТ II F: СТАБИЛНОСТ 1. ИЗПИТВАНИЯ ЗА СТАБИЛНОСТ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ВЕЩЕСТВА: - изпитвани партиди (дата и място на производство, големина и употреба); - обща методология на изпитването (реални, ускорени условия на съхранение); - аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти); - валидиране на всички методики за изпитване (вкл. граници за откриване); - резултати от изпитванията; - заключение. 2. ИЗПИТВАНИЯ ЗА СТАБИЛНОСТ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ: - спецификация за качеството в предлагания срок на годност, вкл. граници за допустимото количество примеси, образувани при съхранение; - изпитвани партиди (дата и място на производство, големина, опаковка, в която са съхранявани, употреба); - методология на изпитването (при реални и други условия на съхранение); - изпитвани характеристики (физико-химични: рН, хроматографски, електрофоретични и др.; стерилност и/или антимикробна ефективност, биологични характеристики, взаимодействие на опаковката с продукта); - методики за изпитване - описание и валидиране; - резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разградни продукти, сравнено с първоначалното); трябва да се представят конкретно получените резултати, например числени стойности, хроматограми, снимки на гелове, пептидни карти и т.н.; - заключение: срок на годност и условия за съхранение, период за използване на продукта след добавяне на разтворител/разредител и/или след първото отваряне на опаковката; стабилност и съвместимост с помощни изделия (системи за вливане, спринцовки и др.) за прилагане на продукта; - продължаващи изследвания за стабилност с подробен план за провеждането им. ЧАСТ II G: БИОНАЛИЧНОСТ ИЛИ БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ Да се направи отпратка към съответните раздели от част IV на документацията. ЧАСТ II Н: ДАННИ ЗА ОЦЕНКА НА РИСКА ЗА ОКОЛНАТА СРЕДА ПРИ ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ИЛИ СЪСТАВЕНИ ОТ ГЕНЕТИЧНО ПРОМЕНЕНИ ОРГАНИЗМИ ЧАСТ II I: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при изследването на метаболизма, бионаличността и др. Списък на оцветителите, разрешени за фармацевтични цели 1Е № 2CI № Общоприето име Цвят 1 2 3 4 E 100 75 300 Куркумин Жълт Е 101 Lactoflavin Рибофлавин, Лактофлавин Рибофлавин-5’-фосфат Е 102* 19 140 Тартразин Е 104 47 005 Хинолиново жълто Е 110* 15 985 Оранжево жълто S, Сънсет жълто FCF Оранжев Е 120 75 470 Кохинил, Карминова киселина, Кармин Червен Е 122* 14 720 Азорубин, Кармоизин Е 123* 16 185 Амарант Е 124* 16 255 Кохинил червено А, Понсо 4R Е 127 45 430 Еритрозин Е 129 16 035 Алура червено АС Е 131 42 051 Патент синьо V Син Е 132 73 015 Индиготин, Индигокармин Е 133 42 090 Брилянтно синьо FCF E 140 75 810 Хлорофили и хлорофилини Зелен E 141 75 810 Медни комплекси на хлорофилите и хлоро- филините Е 142 44 090 Кисело брилянтно зелено BS, Зелено S E 150 а Caramel Карамел, обикновен Кафяв Е 150 b - Карамел, основен сулфит E 150 c - Карамел, амониев Е 150 d - Карамел, амониев сулфит Е 151* 28 440 Брилятно черно BN, Черно PN E 153 77 266 Растителен медицински въглен, Въглен Е 155 20 285 Кафяво НТ Е 160 а 75 130 Алфа-, бета- и гама- Различни каротини нюанси Е 160 b 75 120 Боксин, Норбиксин, Анато Е 160 с Capsanthin Капсантин, Капсорубин, екстракт от чушки Е 160 d 75 125 Ликопен, Натурално жълто 27 E 160 e 40 820 Бета-апо-8’-кароте- нал (С 30) E 160 f 40 825 Етилов естер на бета- апо-8’-каротеновата киселина (С 30) E 161 b - Лутеин Различни нюанси E 161 g 40 850 Кантаксантин E 162 Beetroot Оцветител от червено red цвекло, Бетанин E 163 Anthocyans Антоциани Е 170 77 220 Калциев карбонат Е 171 77 891 Титанов диоксид Е 172 77 489 Железен оксид, оранжев 77 491 Железен оксид, червен 77 492 Железен оксид, жълт 77 499 Железен оксид, червен Е 173 77 000 Алуминий Е 174 77 820 Сребро Е 175 77 480 Злато 1Е № - идентификационен номер в Европейския съюз, чрез който се доказва, че посоченият оцветител отговаря на критериите в спецификациите на Joint WHO/FAO Expert Committee on Food Additives (JECFA). 2CI № - идентификационен номер на оцветителя съгласно “Color Index”, Society of Dyers and Colorists, Bradford, Yorkshire (England); American Association of Textile Chemists and Colorists, Lowell (Mass.), USA. * Отбелязаните оцветители се обявяват винаги върху опаковката, тъй като могат да причинят алергичен тип реакции. ЧАСТ II К: ВИРУСОЛОГИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ Вирусната безопасност трябва да се документира за: - всички лекарствени вещества с човешки или животински произход (например кръвни продукти, екстракти от животински тъкани) или при чието производство се използват такива материали (например биотехнологични продукти от човешки или животински клетъчни култури, ваксини, имунологично пречистени продукти, използване на протеази в хода на пречистването); - всички помощни вещества от човешки или животински произход (например човешки серумен албумин). За всяко изпитване във връзка с вирусната безопасност в приложение към тази част на документацията се представя подробно описание на изпитването, даващо възможност за оценка на неговите ограничения (граница на откриване, специфичност и др.). За всяко изследване (изследване на клетъчни банки, изследване за валидиране и др.) се посочват датата и лабораторията, която го е извършила, подробните резултати се представят в приложение. 1. КРАТКО ПРЕДСТАВЯНЕ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ: Състав, лекарствена форма, показания, път на въвеждане, дозировка и схема на приложение 2. ИЗХОДНИ МАТЕРИАЛИ И БИОЛОГИЧНИ РЕАГЕНТИ, ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ ПРОИЗВОДСТВОТО: 2.1. Информация, необходима за оценка на микробиологичното качество на изходните материали (кръв, други биологични течности, тъкани, органи, клетъчни линии и т.н.), като се има предвид производствената система (екстракция от тъкан/течност, клетъчно култивиране, последвано от екстракция/пречистване, и т.н.): - материали от човешки произход: произход на донорските материали, въпросници преди даряването, начин на взимане на материала, обем (или маса) на сборовете, условия на транспорт и съхранение преди използването; - животински материали: вид на животните, географски произход, възраст, здравна история, разплод, ветеринарен контрол, начин на взимане на материала, големина на органните сборове, условия на транспорт и съхранение; - производствен клетъчен клон: вид на клетъчната култура (първична, диплоидна, клетъчна линия), име на клетките, произход, данни за клетките (съхранение в колекция, патент и т.н.); - вирусен щам. 2.2. Използвани биологични реагенти - посочване на всички продукти с биологичен произход (освен изходните материали), използвани при производството (например фетален телешки серум за клетъчно култивиране, моноклонални антитела, използвани за пречистване, ензими, трансферин): - място на всеки продукт в производствената схема; - ако продуктът се купува - име на продукта, име на доставчика, каталожен номер на продукта и други данни. 2.3. Микробиологично качество на изходните материали и реагентите 2.3.1. Изходни материали - кръв, други биологични течности, тъкани или органи: вирусни маркери, за които се изследват, и изпитвания, които се провеждат на всяка отделна единица и/или на сборния материал; - производствен клетъчен клон: изпитвания, които се използват за откриване на ендогенни и странични вируси с посочване на кои клетъчни банки са проведени изпитванията; - вируси: щам, изпитвания и окачествяване на вирусния материал. 2.3.2. Биологични реагенти: - подлага ли се материалът на инактивираща стъпка и/или микробиологичен контрол преди използването му; - пълно досие за вирусната безопасност на реагента, ако се произвежда специално за производителя на крайния продукт (например моноклонално антитяло за имунологично пречистване). 3. ПРОИЗВОДСТВЕН ПРОЦЕС: 3.1. Схема на хода на производството с означения във връзка със способността/капацитета му за отстраняване/инактивиране на вируси, като например: - обем на реагентите и крайна концентрация; - крайна белтъчна концентрация; - продължителност на контакта с реагентите; - температури; - рН и крайна моларност на сместа. 3.2. Посочване на специфичните етапи за отстраняване/инактивиране на вируси: посочване на етапите в схемата (вж. 3.1), като се разграничават етапи, валидирани чрез целенасочена инокулация и етапи, които не са валидирани, но биха могли да допринесат за отстраняване/инактивиране на вируси. 4. ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА ВАЛИДИРАНЕ НА ПРОЦЕСА: 4.1. Валидиране на отстраняване/инактивиране на вируси (със сравнителни данни за разликите в обемите, използвани при валидирането и действителния производствен процес и евентуално други разлики): - вируси, използвани за всеки валидиран етап: вид и щам на вируса; - начално и крайно вирусно натоварване, представено в числени стойности и точно описание на метода на определянето им, вкл. съхранение на пробите, серийни разреждания, брой повторения и т.н., начин на изчисляване; - фактор на редукция за всеки етап; - общ фактор на редукция; - статистическа обработка; - кинетика на инактивирането, ако е подходящо. 4.2. Валидиране на производствените съоръжения - процедури, допринасящи за почистване на оборудването, което се използва повторно и влиза в контакт с междинни продукти, потенциално замърсени с вируси (например обработка, регенериране и съхранение на хроматографски колони). Трябва да е доказана ефикасността на обработката за отстраняване или инактивиране на вируси. 5. ВИРУСОЛОГИЧНИ КОНТРОЛНИ ИЗПИТВАНИЯ В ПРОЦЕСА НА ПРОИЗВОДСТВОТО (И НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ) - същност и честота на изпитванията и утвърдените граници. 6. ЛЕКАРСТВЕНА БЕЗОПАСНОСТ (НАБЛЮДЕНИЕ НА ВИРУСНАТА БЕЗОПАСНОСТ) - организация на вирусологичното наблюдение от предложителя, предлагана продължителност и критерии, например сероконверсия; данни от клинични изпитвания. Ако данните са в друга част на досието, се посочва къде. 7. ЕКСПЕРТЕН ДОКЛАД: - вирусологични рискове, свързани с продукта, като се имат предвид изходните материали и способността на производствения процес за отстраняване или инактивиране на вируси; - посочване и характеризиране на факторите и етапите, намаляващи риска (изходни материали, процеси и т.н.); - оценка на вирусните модели, използвани при изследванията за валидиране; - оценка на методите, използвани при валидирането, и спазване на изискванията на добрата лабораторна практика; - оценка на избора на предложените вирусологични изпитвания за рутинен контрол (рискове от фалшиво положителни/отрицателни резултати) и техния принос за общата безопасност на лекарствения продукт. Аналитичните методики за изпитване в различните раздели на част II от документацията трябва да са описани достатъчно подробно, за да може да се възпроизведат при необходимост (например от официална лаборатория). Всички методики трябва да са валидирани и данните от валидирането да бъдат представени. За отделни раздели от част II на документацията, които са неприложими към конкретен лекарствен продукт, това трябва да се посочи, а когато е необходимо, и да се обоснове.

към чл. 16, ал. 2, т. 3 ФАРМАКОЛОГИЧНО-ТОКСИКОЛОГИЧНИ ДАННИ В зависимост от проведеното изпитване е необходимо да се посочат следните данни:

1. 1. Използвани животни - вид, линия, пол, възраст, тегло и др. 2. Използван продукт (партиден номер, качество и др.). 3. Експериментални условия, включващи диета и режим. 4. Резултати. ЧАСТ III А: ТОКСИЧНОСТ 1. Токсичност при еднократно приложение.
2. 2. Токсичност при многократно приложение. ЧАСТ III В: РЕПРОДУКТИВНА ФУНКЦИЯ (фертилност и общи данни за репродуктивността) ЧАСТ III С: ЕМБРИО-ФЕТАЛНА И ПЕРИНАТАЛНА ТОКСИЧНОСТ ЧАСТ III D: МУТАГЕНЕН ПОТЕНЦИАЛ 1. In vitro 2. In vitro ЧАСТ III Е: КАРЦИНОГЕНЕН ПОТЕНЦИАЛ ЧАСТ III F: ФАРМАКОДИНАМИКА 1. Фармакодинамични ефекти, свързани с предложените показания, за ваксини - имуногенност и защитен ефект и безопасност. 2. Обща фармакодинамика.
3. 3. Лекарствени взаимодействия. ЧАСТ III G: ФАРМАКОКИНЕТИКА 1. Фармакокинетика след еднократно приложение. 2. Фармакокинетика след многократно приложение. 3. Разпределение в здрави/нормални и бременни животни (вкл. авторадиография) 4. Биотрансформация. ЧАСТ III Н: ЛОКАЛНА ПОНОСИМОСТ (КЪДЕТО Е НЕОБХОДИМО) ЧАСТ III I: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Тази част е предназначена за информация, която не може да бъде отнесена към някоя от предходните. ЧАСТ III К: ОЦЕНКА НА РИСКА ЗА ЗАМЪРСЯВАНЕ НА ОКОЛНАТА СРЕДА/ЕКОТОКСИЧНОСТ За адюванти, помощни вещества, консерванти за ваксини - данни относно тяхната безопасност и имунотоксикологични ефекти.

към чл. 16, ал. 2, т. 4 КЛИНИЧНИ ДАННИ ЧАСТ IV А: КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ 1. ФАРМАКОДИНАМИКА За всяко изпитване се представя следното: 1.1. Резюме. 1.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол). 1.3. Резултати, които включват: - характеристика на популацията, включена в изпитването; - резултати с оглед на ефективността; - клинични и биологични резултати, отнесени към безопасността; - анализ на резултатите. 1.4. Заключение. 1.5. Литературна справка, ако е необходимо. 2. ФАРМАКОКИНЕТИКА. Резултатите от изследванията се дават в съответствие с изследваната популация: - здрави доброволци; - пациенти; - специални групи пациенти/специални патологични състояния (възрастни хора, нарушена функция на черен дроб или бъбреци). За всички цитирани изпитвания е необходимо да се представи следната информация: 2.1. Резюме. 2.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол). 2.3. Резултати. 2.4. Заключение. 2.5. Литературна справка, ако е необходимо. ЧАСТ IV В: КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ: Документацията трябва да включва всички проведени изпитвания, вкл. и тези, които не са завършени. 1. КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ: 1.1. Резюме. 1.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол) и аналитични методи (или самият протокол); при ваксини, вкл. и продължителност на проследяването. 1.3. Резултати, които включват: - характеристика на популацията, включена в изпитването; - резултати с оглед на ефективността: * клинично и биологично мониториране; * основни критерии за ефективност; * други критерии; - резултати от клинично и биологично мониториране, отнесени към безопасността; - статистическа обработка на резултатите; - таблично представени данни за пациентите, вкл. резултатите от клиничното и лабораторното мониториране, представени по начин, който дава възможност да бъдат отнесени към всеки пациент. За ваксини се представят и данни за едновременното им приложение с други ваксини, ако се допуска едновременно прилагане. 1.4. Дискусия. 1.5. Заключение. 1.6. Като приложения трябва да се представят следните данни: - дизайн на изпитването (ако не са включени в т. 1.2); - карта за наблюдение и забележки; - всички индивидуални данни (ако не са включени в т. 1.3); - литературна справка. 2. НАБЛЮДАВАНЕ НА ЛЕКАРСТВОТО СЛЕД НЕГОВОТО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА: 2.1. Нежелани реакции и наблюдавани събития и съобщения. 2.2. Брой пациенти, приемали продукта. 3. ПУБЛИКУВАНИ И НЕПУБЛИКУВАНИ ДАННИ: 3.1. Кратко описание на изпитванията, които се провеждат в момента или не са завършени, вкл. и причините, поради които не са завършени. Необходимо е да се посочат всички подробности за проблемите по безопасността, възникнали при тези изпитвания. 3.2. Друга информация. ЧАСТ IV C: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ:

1. 1. За лекарствените продукти, съдържащи постоянни комбинации, освен документацията по т. 1, 2 и 3 е необходимо да се представят доказателства, че не се наблюдава увеличаване на нежеланите лекарствени реакции или че предимствата на комбинацията са повече, вкл. увеличаване на ефективността, в сравнение с недостатъците й (съотношение риск/полза).
2. 2. Комбинирани опаковки. За опаковките, които съдържат различни лекарствени продукти в една комбинирана опаковка и са предназначени за едновременно или последователно прилагане, се представят документи съгласно част IV А и В.